Дисмаксин и Комвирон

В качестве монотерапии (препарат первого выбора) при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет с вновь диагностированной эпилепсией.

В составе комплексной терапии при лечении:

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 4 лет, страдающих эпилепсией;
• миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных (тонико-клонических) припадков у взрослых и подростков старше 12 лет, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией.

Принимают внутрь независимо от приема пищи или во время еды, в виде однократной суточной дозы утром. В случае возникновения нежелательных явлений при приеме препарата 1 раз/сут пациентам можно рекомендовать прием 2 раза/сут, разделяя дозу на утренний прием и прием поздно днем или рано вечером.

Для детей и подростков с массой тела до 70 кг рекомендуемая начальная суточная доза составляет примерно 0.5 мг/кг и увеличивается до терапевтической суточной дозы примерно 1.2 мг/кг не ранее чем через 3 дня. В случае отсутствия улучшения состояния пациента общая суточная доза может быть увеличена до максимальной дозы 1.8 мг/кг не ранее чем через 2-4 недели после начала лечения. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет приблизительно 1.2 мг/кг/сут. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 1.8 мг/кг или 120 мг.

Для детей и подростков с массой тела более 70 кг и взрослым рекомендуемая начальная суточная доза составляет 40 мг и увеличивается до терапевтической суточной дозы около 80 мг не ранее чем через 3 дня. В случае отсутствия улучшения состояния пациента общая суточная доза может быть увеличена до максимальной дозы 120 мг не ранее чем через 2-4 недели после начала лечения. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 80 мг. Рекомендуемая максимальная суточная доза составляет 120 мг.

У пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) начальную и поддерживающую терапевтическую дозу необходимо снизить до 50% от обычной рекомендованной дозы. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) начальную и поддерживающую терапевтическую дозу необходимо снизить до 25% от обычной дозы.

Внутрь, независимо от приема пищи. Суточную дозу препарата делят на два приема в одинаковой дозе. Таблетки принимают, запивая достаточным количеством жидкости.

Монотерапия

Взрослым и подросткам старше 16 лет лечение следует начинать с суточной дозы 500 мг, разделенной на 2 приема (по 250 мг 2 раза/сут). Через 2 недели доза может быть увеличена до начальной терапевтической -1000 мг (по 500 мг 2 раза/сут). Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг 2 раза/сут).

В составе комплексной терапии

Детям старше 4 лет и подросткам 12-17 лет с массой тела до 50 кглечение следует начинать с суточной дозы 20 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема (по 10 мг/кг массы тела 2 раза/сут). Изменение дозы на 20 мг/кг массы тела может осуществляться каждые 2 недели до достижения рекомендуемой суточной дозы - 60 мг/кг массы тела (по 30 мг/кг массы тела 2 раза/сут). При непереносимости рекомендуемой суточной дозы возможно ее снижение. Следует применять минимальную эффективную дозу. Врач должен назначать препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке в зависимости от массы тела пациента и необходимой терапевтической дозы.

Детям с массой тела более 50 кг дозирование осуществляют по схеме, приведенной для взрослых.

Взрослым и подросткам старше 16 лет с массой тела более 50 кглечение следует начинать с суточной дозы 1000 мг, разделенной на 2 приема (по 500 мг 2 раза/сут). В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до максимальной - 3000 мг (по 1500 мг 2 раза/сут). Изменение дозы на 500 мг 2 раза/сут может осуществляться каждые 2-4 недели. Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу следует корректировать в зависимости от величины клиренса креатинина (КК).

Клиренс креатинина для мужчинможно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина по следующей формуле:

Клиренс креатинина для женщинможно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0.85.

Затем КК корректируется с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей формуле:

В первый день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.

** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250 - 500 мг. Детям с почечной недостаточностью коррекцию дозы леветирацетама следует производить с учетом степени почечной недостаточности, используя рекомендации, данные для взрослых.

Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с декомпенсированным нарушением функции печени и почечной недостаточностьюуровень снижения клиренса креатинина может не в полной мере отражать степень тяжести почечной недостаточности. В таких случаях при клиренсе креатинина < 60 мл/мин/1.73 м² рекомендуется сокращение суточной дозы на 50%.

Продолжительность курса лечения определяется врачом.

Одновременное применение с ингибиторами МАО, закрытоугольная глаукома, повышенная чувствительность к атомоксетину.

• повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к любым компонентам препарата;
• детский возраст до 4 лет (безопасность и эффективность не установлены);
• дети с массой тела менее 20 кг (невозможность точного дозирования).

С осторожностью применять у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет), при заболеваниях печени в стадии декомпенсации, почечной недостаточности.

Побочные эффекты у пациентов с низким метаболизмом: снижение аппетита, бессонница, нарушение качества сна, энурез, плохое настроение, тремор, раннее утреннее пробуждение, конъюнктивит, обморок, мидриаз.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита, сухость во рту, тошнота; часто - боли в животе, запор, диспепсия, метеоризм.

Со стороны ЦНС: очень часто - бессонница; часто - раннее утреннее пробуждение, снижение либидо, нарушение сна, головокружение, нарушение качества сна, синусная головная боль, сонливость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы (крови), ощущение сердцебиения, тахикардия; иногда - ощущение холода в нижних конечностях; очень редко - периферические сосудистые реакции и/или синдром Рейно и риск рецидива синдрома Рейно. В плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых, получавших атомоксетин отмечалось среднее повышение ЧСС на 6 уд./мин, и среднее повышение систолического (около 3 мм рт.ст.) и диастолического (около 1 мм рт.ст.) АД по сравнению с плацебо.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - затрудненное мочеиспускание, задержка мочеиспускания.

Со стороны половой системы: часто - дисменорея, нарушение эякуляции, отсутствие эякуляции, нарушение эрекции, эректильная дисфункция, нарушение менструального цикла, нарушение оргазма, простатит; очень редко - по данным спонтанных сообщений - болезненная или продолжительная эрекция.

Дерматологические реакции: часто - дерматит, повышенная потливость.

Прочие: часто - слабость, озноб, снижение массы тела.

Со стороны нервной системы и психики: сонливость, астенический синдром, амнезия, атаксия, судороги, головокружение, головная боль, гиперкинезия, тремор, нарушение равновесия, снижение концентрации внимания, ухудшение памяти, возбуждение, депрессия, эмоциональная лабильность, переменчивость настроения, враждебность/агрессивность, бессонница, нервозность, раздражительность, расстройства личности, нарушение мышления, парестезии, поведенческие расстройства, тревожность, беспокойство, спутанность сознания, галлюцинации, раздражительность, психотические расстройства, суицид, попытки суицида и суицидальные намерения.

Со стороны органов зрения: диплопия, нарушение аккомодации.

Со стороны дыхательной системы: усиление кашля.

Со стороны пищеварительной системы: абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, анорексия, увеличение массы тела, панкреатит, печеночная недостаточность, гепатит, изменения функциональны печеночных проб, снижение массы тела.

Со стороны кожных покровов: кожная сыпь, экзема, зуд, алопеция.

Изменения лабораторных показателей: лейкопения, нейтропения, панцитопения (в некоторых случаях с угнетением функции костного мозга), тромбоцитопения.

Прочие: инфекции, назофарингит, миалгия.

Симпатомиметик центрального действия. Атомоксетин является высокоселективным мощным ингибитором пресинаптических переносчиков норадреналина. Атомоксетин обладает минимальным сродством к другим норадренергическим рецепторам или к другим переносчикам или рецепторам нейротрансмиттеров.

Атомоксетин не относится к психостимуляторам и не является производным амфетамина. В клинических исследованиях не отмечалось усиления симптомов заболевания или каких-либо нежелательных явлений, связанных с синдромом отмены.

Леветирацетам является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов. Один из предполагаемых механизмов действия основан на доказанном связывании с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащемся в сером веществе головного и спинного мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект, который выражен в противодействии гиперсинхронизации нейронной активности. Также леветирацетам воздействует на рецепторы ГАМК и глициновые рецепторы, модулируя их через различные эндогенные агенты. Леветирацетам не изменяет нормальную нейротрансмиссию, однако подавляет эпилептиформные нейрональные вспышки, индуцированные ГАМК - агонистом бикукулином, и возбуждение глутаматных рецепторов. Активность препарата подтверждена в отношении как фокальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления, фотопароксизмальная реакция).

После приема внутрь атомоксетин быстро и почти полностью всасывается, достигая C_max в плазме примерно через 1-2 ч. Атомоксетин хорошо распределяется в организме. Обладает высоким сродством к белкам плазмы, в первую очередь - к альбумину. Атомоксетин подвергается первичному метаболизму при участии изофермента CYP2D6. Основной образующийся окисленный метаболит 4-гидроксиатомоксетин быстро глюкуронизируется. По фармакологической активности 4-гидроксиатомоксетин эквивалентен атомоксетину, но циркулирует в плазме в гораздо более низких концентрациях. Хотя 4-гидроксиатомоксетин первично образуется при участии CYP2D6, у людей с недостаточной активностью CYP2D6 4-гидроксиатомоксетин может образовываться некоторыми другими изоферментами цитохрома Р450, но более медленно. Атомоксетин не ингибирует и не индуцирует цикл CYP2D6.

Средний T_1/2 атомоксетина после приема внутрь составляет 3.6 ч у больных с выраженным метаболизмом и 21 ч у больных с пониженным метаболизмом. Атомоксетин в основном выделяется с мочой в виде 4-гидроксиатомоксетин-О-глюкуронида.

Всасывание

После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови может быть предсказана, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100 %. С_maxв плазме кровидостигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза/сут) - 43 мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 суток при двукратном приеме препарата. Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер в интервале доз от 20 до 60 мг/кг/сут, С_max достигается через 0,5-1 ч.

Распределение

Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы крови составляет менее 10%. Vd составляет примерно 0,5-0,7 л/кг.

Метаболизм

Образование первичного фармакологически неактивного метаболита (ucb L057) происходит без участия цитохрома Р450 печени. Леветирацетам не влияет на ферментативную активность гепатоцитов. Выведение Т_1/2 из плазмы крови взрослого человека составляет 7 ± 1 ч и не зависит от способа введения и режима дозирования. Средняя величина общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг. 95 % препарата выводится почками. Почечный клиренс леветирацетама и его метаболита составляет 0,6 мл/мин/кг и 4,2 мл/мин/кг, соответственно. У пациентов пожилого возраста Т_1/2 увеличивается на 40 % и составляет 10-11 ч, что связано с нарушением функции почек у этой категории людей. У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы взависимости от клиренса креатинина. В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т_1/2 составляет 25 ч в период между сеансами диализа и 3,1 ч во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51 % леветирацетама.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более, чем на 50 %. Т_1/2 у детей после однократного перорального введения препарата в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 5-6 ч. Общий клиренс леветирацетама у детей примерно на 40 % выше, чем у взрослых и находится в прямой зависимости от массы тела.

Применение при беременности и в период лактации возможно только в случае, когда ожидаемая польза терапии для матери значительно превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Неизвестно, выделяется ли атомоксетин с грудным молоком у человека.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных не проводилось, поэтому препарат не следует назначать во время беременности, за исключением случаев крайней необходимости. Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию в плазме крови леветирацетама, так же, как и других противоэпилептических препаратов. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме крови. Это снижение более выражено в I триместре (до 60 % от базовой концентрации в период, предшествующий беременности). Лечение леветирацетамом беременных следует проводить под особым контролем. Перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что может нанести вред здоровью матери и плода. Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание при лечении препаратом не рекомендуется.

Противопоказан в детском возрасте до 4 лет (безопасность и эффективность не установлены), а также у детей с массой тела менее 20 кг (невозможность точного дозирования).

С осторожностью следует применять у пациентов с артериальной гипертензией, тахикардией, с сердечно-сосудистыми заболеваниями, нарушением мозгового кровообращения, а также при любом состоянии, которое может привести к развитию артериальной гипотензии, т.к. отмечены случаи ортостатической гипотензии.

Атомоксетин может вызывать артериальную гипертензию у больных с терминальной стадией хронической почечной недостаточности.

Симптомы СДВГ в виде нарушенного внимания и гиперактивности (выявленные более чем в одной социальной среде, например, и дома, и в школе) могут проявляться как недостаточность концентрации, отвлекаемость, чрезмерная нетерпеливость, импульсивность, неорганизованность, неусидчивость и другие схожие расстройства поведения. Диагноз СДВГ должен соответствовать критериям МКБ-10.

В клинических исследованиях у детей и подростков на фоне применения атомоксетина повышалась вероятность развития суицидальных мыслей.

В редких случаях у пациентов на фоне приема атомоксетина отмечались аллергические реакции - сыпь, ангионевротический отек, уртикария.

Атомоксетин не следует применять в течение минимум 2 недель после отмены ингибиторов МАО. Лечение ингибиторами МАО не следует начинать в течение 2 недель после отмены атомоксетина.

У многих пациентов, принимающих атомоксетин, отмечалось некоторое увеличение ЧСС (в среднем на <10 уд./мин) и/или повышение АД (в среднем на <5 мм рт.ст.). В большинстве случаев эти изменения не имели клинически значимого эффекта. Также отмечены случаи ортостатической гипотензии.

Сообщалось о редких случаях серьезных нарушений функции печени на фоне приема атомоксетина (описаны два случая выраженного повышения уровня ферментов печени и билирубина на 2 млн. пациентов). У пациентов с проявлениями желтухи или выявленными лабораторными показателями, свидетельствующими о нарушении функции печени атомоксетин следует отменить.

Эффективность лечения атомоксетином более 18 месяцев и безопасность лечения более 2 лет не были оценены систематически.

Пациентам (особенно детям и подросткам), получающим лечение по поводу СДВГ, требуется наблюдение в отношении появления у них агрессивного поведения или враждебности.

Пациентам, принимающим атомоксетин, требуется наблюдение в связи с риском появления следующих симптомов: тревога, ажитация, панические атаки, бессонница, раздражительность, импульсивность, акатизия, гипомания и мания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам следует проявлять осторожность при управлении опасными механическими средствами, в т.ч. автомобилем, до тех пор, пока они не будут уверены, что атомоксетин не вызывает никаких нарушений.

Если требуется прекратить прием препарата, то отмену лечения рекомендуется осуществлять постепенно (уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2-4 недели). У детей снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг массы тела 2 раза/сут каждые 2 недели.

Сопутствующие противоэпилептические лекарственные препараты (в период перевода пациентов на прием леветирацетама) желательно отменять постепенно.

Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половую зрелость. Однако отдаленные последствия на способность детей к обучению, их интеллектуальное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неизвестными.

Пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы.

В связи с имеющимися сообщениями о случаях суицида, суицидальных намерений и попыток суицида при лечении леветирацетамом следует предупреждать пациентов о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о появлении любых симптомов депрессии или суицидальных намерений.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами специально не изучалось. Тем не менее, в силу различной индивидуальной чувствительности к препарату со стороны центральной нервной системы, в период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении атомоксетина с агонистами β₂-адренергических рецепторов возможно усиление их действия на сердечно-сосудистую систему (данную комбинацию применять с осторожностью).

У пациентов с выраженным метаболизмом CYP2D6 ингибиторы CYP2D6 увеличивают концентрацию атомоксетина в плазме крови в равновесном состоянии до уровня, сходного с таковым у пациентов с пониженным метаболизмом CYP2D6.

На основании исследований in vitro предполагается, что назначение ингибиторов изоферментов системы цитохрома Р450 пациентам со сниженным метаболизмом CYP2D6 не увеличивает концентрацию атомоксетина в плазме крови. Пациентам, получающим препараты ингибиторов CYP2D6, рекомендуется очень медленное повышение дозы атомоксетина.

При одновременном применении с препаратами, влияющими на АД возможно изменение АД.

Леветирацетам не взаимодействует с противоэпилептическими препаратами (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, ламотриджин, габапентин и примидон). Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не изменяет фармакокинетику пероральных противозачаточных средств (этинилэстрадиола и левоноргестрела). Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина.

Дигоксин, пероральные противозачаточные средства и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

При совместном приеме с топираматом выше вероятность развития анорексии.

Эффективность препарата не снижается действием пробенецида (препарата, который блокирует почечную трубчатую секрецию).

Полнота всасывания леветирацетама не изменяется под воздействием пищи, при этом скорость всасывания несколько снижается. Данных по взаимодействию леветирацетама с алкоголем нет.

Симптомы: сонливость, тревожность, агрессивность, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома.

Лечение: в остром периоде - искусственный вызов рвоты и промывание желудка с последующим назначением активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита - 74 %).