Диспланор и Фтизамакс

Диспланор, обычно в составе схем комбинированной химиотерапии, широко применяется при лечении следующих солидных опухолей:

• герминогенные опухоли у мужчин и женщин;
• рак яичников и яичка;
• рак легкого;
• опухоли головы и шеи.

Кроме того, Диспланор обладает противоопухолевой активностью при следующих видах опухолей:

• рак шейки матки;
• рак мочевого пузыря;
• остеосаркома;
• меланома;
• нейробластома;
• рак пищевода.

Диспланор может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Диспланор вводится внутривенно в виде инфузии или при показаниях (интраперитонеальные опухоли) в брюшную полость.

Диспланор в монотерапии или в сочетании с другими химиопрепаратами обычно вводится в дозе 50-100 мг/м² в виде внутривенной инфузии каждые 3-4 недели или 15-20 мг/м² внутривенно капельно ежедневно в течение 5 дней каждые 3-4 недели.

С целью стимуляции диуреза (до 100 мл/ч) и для максимального уменьшения нефротоксичного действия препарата проводят гидратацию. Перед введением препарата Диспланор внутривенно капельно вводится до 2-х литров жидкости (0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы). После окончания инфузии препарата еще дополнительно вводится 400 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы. Обильное потребление жидкости и поддержание диуреза необходимо соблюдать в течение 24 часов. Если интенсивная гидратация для поддержания адекватного диуреза окажется недостаточной, можно ввести осмотический диуретик (например, маннит).

Диспланор вводится внутривенно капельно со скоростью не более 1 мг/мин. Длительные инфузии проводятся в течение 6-8-24 ч при условии достаточного диуреза до введения и во время введения препарата.

Диспланор растворяют в 2 литрах 0.9% раствора натрия хлорида.

Примечание: Так как алюминий реагирует с цисплатином и инактивирует его, а также вызывает образование осадка, очень важно при приготовлении и при введении препарата Диспланор не использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

• нарушение функции почек (концентрация креатинина в сыворотке более 115 мкмоль/л);
• угнетение костномозгового кроветворения;
• сердечная недостаточность;
• беременность и период кормления грудью;
• генерализованные инфекции;
• снижение слуха;
• повышенная чувствительность к цисплатину или другим соединениям, содержащим платину, а также к любому составному компоненту препарата.

С осторожностью: острые инфекционные заболевания вирусного (ветряная оспа, в т.ч. недавно перенесенная или недавний контакт с больным, опоясывающий герпес), грибкового или бактериального генеза; гиперурикемия (в т.ч. проявляющаяся подагрой и/или уратным нефроуролитиазом), нефроуролитиаз, полиневрит.

Повышенная чувствительность к активным веществам комбинации; беременность и период лактации; дети с массой тела меньше 7 кг; заболевания ЦНС (эпилепсия); желтуха; острые заболевания печени различного генеза; легочно-сердечная недостаточность II-III ст.; гиперурикемия; подагра; пурпура; хроническая почечная недостаточность; фенилкетонурия; тромбофлебит; порфирия; детский возраст (до 12 лет).

С осторожностью

Алкоголизм, периферическая нейропатия, ВИЧ-инфекция; декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы; гипотиреоз; пожилой возраст; электролитный дисбаланс; сахарный диабет при пероральном получении гиполипидемических средств.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (носит кумулятивный характер и является основным токсическим фактором, ограничивающим дозу препарата Диспланор). Поражения почек, которые сопровождаются повреждением почечных канальцев, могут впервые выявляться на второй неделе после введения дозы и проявляться повышением концентрации креатинина, мочевины, мочевой кислоты в сыворотке крови и/или снижением клиренса креатинина. Почечная недостаточность, как правило, бывает незначительной или умеренно выраженной и носит обратимый характер при обычных дозах препарата Диспланор.

Со стороны системы пищеварения: тошнота и рвота, которые обычно начинаются в течение первого часа терапии и продолжаются в течение 24 часов и более, встречаются у 65% больных. Эти побочные эффекты лишь частично устраняются при применении стандартных противорвотных препаратов. Тяжесть этих симптомов может быть уменьшена путем разделения общей дозы, рассчитанной на цикл терапии, на меньшие дозы, которые вводятся один раз в сутки в течение пяти дней.

Из других часто наблюдаемых нежелательных явлений со стороны ЖКТ отмечены боль в области живота, диарея и запор. Изредка могут отмечаться незначительные и транзиторные повышения концентрации АСТ и АЛТ в сыворотке крови.

Со стороны системы кроветворения: часто - миелосупрессия (в большинстве случаев она выражена незначительно или умеренно, и при применении обычных доз носит обратимый характер). Самое низкое содержание лейкоцитов и тромбоцитов, как правило, выявляется примерно через 2 недели; их исходное значение у большинства пациентов восстанавливается в течение 4 недель. Также может наблюдаться анемия.

Со стороны системы органа слуха и равновесия: односторонний или двусторонний шум в ушах, с потерей слуха или без потери, отмечается примерно у 10% пациентов, обычно этот побочный эффект носит обратимый характер. Установлено, что поражение органа слуха носит дозозависимый и кумулятивный характер, и этот побочный эффект более часто наблюдается у пациентов очень молодого или старческого возраста. Имеются сообщения о токсическом действии препарата на вестибулярный аппарат.

Со стороны нервной системы: периферические нейропатии возникают нечасто. Обычно они имеют сенсорную природу (например, парестезии верхних и нижних конечностей), но также могут возникать моторные нарушения (снижение рефлексов и слабость в нижних конечностях). Также могут отмечаться вегетативная нейропатия, судороги, невнятная речь. потеря вкуса и потеря памяти. В литературе сообщалось о развитии синдрома Лермитта (миелопатия позвоночного столба и нейропатия вегетативной нервной системы). Лечение следует прекратить при первом появлении этих симптомов.

Аллергические реакции: иногда отмечаются аллергические и анафилактоидные реакции, проявляющиеся в виде покраснения и отека лица, бронхоспазма, одышка, тахикардии, снижения артериального давления и анафилактического шока. Эти реакции могут возникать в течение нескольких минут после начала введения цисплатина. В редких случаях могут наблюдаться крапивница и макулезно-папулезная кожная сыпь.

Со стороны органа зрения: в редких случаях отмечаются неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, корковая слепота. Также могут наблюдаться изменение восприятия цветов, особенно в желто-голубой части спектра. Единственным изменением глазного дна может быть неравномерная пигментация сетчатки в области желтого пятна. Эти побочные эффекты обычно носят обратимый характер и исчезают после отмены препарата.

Со стороны электролитного баланса: гипомагниемия, гилокальциемия и гипокалиемия. Гипомагниемия и/или гипокальциемия могут проявляться клинически повышенной мышечной чувствительностью или судорогами, тремором, карпопедальным спазмом (судороги в кистях и стопах) и/или тетанией. Возможна гипонатриемия, обусловленная синдромом неадекватной продукции антидиуретического гормона.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда, инсульт, артериит сосудов головного мозга, аритмии, брадикардия, тахикардия, тромботическая микроангиопатия, ортостатическая гипотензия.

Прочие: гиперурикемия, незначительная алопеция, миалгия, лихорадка, и десневая линия платины.

Есть сообщения о возникновении синдрома Рейно при терапии комбинацией блеомицина и винбластина с или без цисплатина.

При попадании препарата под кожу возможно развитие флебита, воспаления подкожной клетчатки и некроза кожи.

Отмечены случаи нарушения сперматогенеза и азооспермии.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, редко - чрезмерная утомляемость или слабость, раздражительность, эйфория, бессонница, парестезии, онемение конечностей, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, полиневрит, психозы, изменение настроения, снижение остроты зрения, депрессия, атаксия, дезориентация. У больных эпилепсией могут учащаться припадки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, стенокардия, повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, гастралгия, токсический гепатит, диарея, снижение аппетита, эрозивный гастрит, псевдомембранозный колит; повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови, гипербилирубинемия, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нефронекроз, интерстициальный нефрит, дизурия.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: тромбоцитопения, сидеробластная анемия, вакуолизация эритроцитов, порфирия, гиперкоагуляция, спленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия, крапивница, эозинофилия, ангионевротический отек, бронхоспазм, лихорадка.

Прочие: очень редко - гинекомастия, меноррагия, склонность к кровотечениям и кровоизлияниям,лейкопения, дисменорея, индукция порфирии, миастения, гиперурикемия, обострение подагры, фотосенсибилизация.

Диспланор (цисплатин) представляет собой противоопухолевый препарат, содержащий тяжелый металл платину.

Цисплатин обладает свойствами, сходными со свойствами бифункциональных алкилирующих агентов, образующих межтяжевые и внутритяжевые сшивки в ДНК, тем самым нарушая ее функции и угнетая синтез, что приводит к гибели клеток; при этом препарат не обладает циклической и фазовой специфичностью. В меньшей степени подавляет синтез белка и РНК. Обладает иммуносупрессивными и радиосенсибилизирующими свойствами.

Комплексы платины с цис-расположением атомов галогенов могут образовывать устойчивые хелатные комплексы с пуриновыми и пиримидиновыми компонентами молекулы нуклеиновых кислот, формируя таким образом связи внутри одной нити или параллельных нитей двойной спирали ДНК. Противоопухолевому действию отчасти способствует иммунодепрессивное влияние. Терапевтический эффект сохраняется в течение нескольких дней после введения.

Комбинированное противотуберкулезное средство, активен в отношении популяции Mycobacterium tuberculosis на разных стадиях ее развития.

Изониазид оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis, угнетая синтез болевых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для Mycobacterium tuberculosis МИК изониазида составляет 0.05-0.025 мг/л.

Рифампицин - полусинтетический антибиотик, блокирует ДНК-зависимую РНК-полимеразу, изониазид угнетает синтез миколиевых кислот клеточной стенки микобактерий туберкулеза. Рифампицин и изониазид активны в отношении быстрорастущих внеклеточных микроорганизмов, оказывают бактерицидное действие на внутриклеточных возбудителей. Рифампицин активен в отношении прерывисто-растущих форм Micobacterium tuberculosis. В низких концентрациях действует бактерицидно на микобактерии туберкулеза, возбудители бруцеллеза, легионеллеза, сыпного тифа, лепры, трахомы; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. При монотерапии развивается резистентность.

Пиразинамид действует бактерицидно на внутриклеточные микобактерии, а также Micobacterium tuberculosis на разных стадиях ее развития, хорошо проникает в очаги туберкулезного поражения.

После введения быстрой внутривенной инфузий (15 мин - 1 ч) максимальная концентрация цисплатина достигается немедленно. При внутривенной инфузий в течение 6-24 ч концентрация препарата в плазме возрастает постепенно в течение инфузий, достигая максимума к концу введения.

Цисплатин характеризуется экстенсивным распределением в биологических жидкостях организма и в. тканях; при этом наиболее высокие концентрации достигаются в почках, печени и предстательной железе. Цисплатин проникает в грудное молоко. Цисплатин плохо проникает в спинномозговую жидкость.

Платина, высвободившаяся из цисплатина, быстро связывается с белками тканей и плазмы. Через два часа после окончания трехчасовой инфузии 90% платины в плазме оказывается в связанном с белками состоянии. Цисплатин обладает способностью накапливаться в организме и обнаруживается в некоторых тканях еще в течение шести месяцев после введения последней дозы лекарственного средства.

Биотрансформация цисплатина осуществляется путем быстрого неферментного превращения с образованием неактивных метаболитов. Цитотоксическим действием обладает лишь цисплатин не связанный с белками, или его платиносодержащие метаболиты.

После внутривенной инфузии период полувыведения цисплатина составляет около 30 минут.

Цисплатин выводится преимущественно почками. Цисплатин может выводиться из системного кровотока путем диализа, но только в течение первых 3 ч после введения препарата.

Изониазид. Быстро и полно абсорбируется при приеме внутрь, пища снижает абсорбцию и биодоступность, на значение которой большое влияние оказывает эффект "первого прохождения" через печень. Значение C_max в плазме крови после приема внутрь однократной дозы 300 мг - 3-7 мкг/мл. Связывание с белками незначительная - до 10 %. Объем распределения - 0.57-0.76 л/кг. Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Подвергается метаболизму в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образования системой цитохрома Р450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Проходит через гематоплацентарный барьер, определяется в плазме крови плода в концентрациях, сопоставимых или превышающих концентрации в плазме крови матери.

Пиразинамид. Быстро и полностью всасывается в ЖКТ с достижением максимальной концентрации в плазме через 1-2 ч. Связывание с белками плазмы - 10-20 %. Хорошо проникает в ткани и органы. Метаболизируется в печени, где вначале образуется активный метаболит - пиразиноевая кислота, который в дальнейшем превращается в неактивный метаболит - 5-гидроксипиразиноевую кислоту. T_1/2 - 8-9 ч. Выводится почками: в неизмененном виде - 3 %, в виде пиразиноевой кислоты - 33 %, в виде других метаболитов - 36 %. Удаляется при гемодиализе. В незначительных количествах выделяется с грудным молоком.

Рифампицин. Абсорбция - быстрая, прием пищи уменьшает абсорбцию препарата. При приеме внутрь натощак 600 мг C_max - 10 мкг/мл достигается через 2-3 ч. В случае приема вместе с пищей абсорбция рифампицина, снижается на 30 %. Примерно 60-80 % от принятой дозы связывается с белками плазмы. Быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация в печени и почках), проникает в костную ткань, концентрация в слюне - 20 % от концентрации в плазме. Кажущийся объем распределения - 1.6 л/кг у взрослых и 1.1 л/кг - у детей. Проникает через плацентарный барьер и выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита - 25-О-деацетилрифампицина. Через несколько дней приема биодоступность уменьшается и T_1/2 после многократного приема 600 мг укорачивается до 1-2 ч. Выводится преимущественно с желчью, 80 % - в виде метаболита; почками - 20 %. Количество рифампицина, выводящегося почками в неизмененном виде, зависит от величины принятой дозы и составляет 4-20 % от принятой дозы.

Применение противопоказано при беременности и в период лактации.

Введение препарата Диспланор следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Диспланор должны использовать надежные методы контрацепции.

Больные на фоне лечения препаратом Диспланор периодически должны осматриваться неврологом. При явных симптомах токсического действия на центральную нервную систему терапию препаратом Диспланор следует прекратить.

Перед началом терапии следует проводить аудиометрию, и в тех случаях, когда появляются симптомы поражения органа слуха или выявляются клинические нарушения слуха, показана повторная аудиометрия. При клинически значимых нарушениях слуха может потребоваться коррекция дозы или отмена терапии.

В процессе лечения препаратом Диспланор необходимо периодически проводить общий анализ крови с определением содержания лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина. Также необходимо контролировать функциональную работу почек и печени, а также концентрацию электролитов в сыворотке крови.

При применении препарата Диспланор должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов.

В случае возникновения анафилактических или анафилактоидных реакций следует немедленно прекратить введение и приступить к соответствующей терапии. В некоторых случаях при введении солей платины сообщалось о возникновении перекрестных аллергических реакциях.

В случае попадания препарата в глаза их необходимо немедленно промыть большим количеством воды или 0.9% раствором натрия хлорида. В случае попадания препарата на кожу необходимо немедленно промыть место соприкосновения с препаратом большим количеством воды. В случае вдыхания препарата или попадания его в рот необходимо немедленно обратиться к врачу.

Приготовленный раствор цисплатина следует защищать от воздействия света и хранить при температуре 15-25°С в течение 24 ч. Нельзя помещать раствор в холодильник, охлаждение может привести к выпадению осадка. Неиспользованный раствор следует уничтожить.

Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами.

Цисплатин не оказывает прямого влияния на способность управлять автомобилем и работу с механизмами. Однако побочные эффекты со стороны центральной нервной системы и со стороны органов чувств могут снизить быстроту психомоторных реакций, что может повлиять на способность управления автомобилем и работу с механизмами.

Перед началом лечения и каждые 2-4 нед определяют активность АЛТ и АСТ.

При повышении активности печеночных трансаминаз препарат отменяют. Возобновляют лечение после нормализации показателей.

Возможна комбинация с витамином B₆.

Пиразинамид ухудшает течение подагры и сахарного диабета, необходим контроль функции почек, мочевой кислоты. В случае стойкой гиперурикемии и обострения подагрического артрита лечение отменяют.

В период лечения не применяют микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и витамина B₁₂ в сыворотке крови.

В период лечения не следует применять бромсульфалеиновый тест (ложноположительные результаты).

При длительном приеме проводят контроль функции печени, почек, картины периферической крови и осмотр офтальмолога. Запрещается употребление этанола.

В процессе лечения рекомендуется дополнительный прием витамина D для профилактики нарушений обмена кальция и фосфора.

Рифампицин окрашивает кожу, мокроту, пот, кал, слезную жидкость, мочу, мягкие контактные линзы в оранжево-красный цвет.

Одновременное или последовательное применение цисплатина с антибиотиками-аминогликозидами (гентамицин, канамицин, стрептомицин) или с другими потенциально нефротоксичными (например, амфотерицин В) и ототоксичными препаратами (например, «петлевые» диуретики такие как фуросемид, клопамид, этакриновая кислота) может потенцировать его нефротоксическое и ототоксическое действие.

Известно, что цисплатин может нарушать выведение через почки блеомицина и метотрексата (возможно, вследствие вызванного цисплатином нефротоксического действия) и усиливать токсичность этих препаратов.

У пациентов, получающих цисплатин и противосудорожные препараты;, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться до субтерапевтических значений. Цисплатин может вызывать повышение концентрации мочевой кислоты в крови. Поэтому у пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства для лечения подагры, такие как аллопуринол, колхицин, пробенецид или сульфинпиразон, может возникнуть необходимость коррекции дозы этих препаратов, чтобы контролировать гиперурикемию и приступы подагры.

Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются нарушения функции почек, печени, нарушения зрения (включая отслойку сетчатки) и слуха (глухота), выраженная миелосупрессия, неукротимая рвота и/или тяжелый неврит. При передозировке возможен летальный исход.

Антидот к цисплатину неизвестен. Лечение симптоматическое. Частичный эффект может быть достигнут с помощью гемодиализа, проведенного в течение первых трех часов после передозировки .