Диспланор и Эриведж

Диспланор, обычно в составе схем комбинированной химиотерапии, широко применяется при лечении следующих солидных опухолей:

• герминогенные опухоли у мужчин и женщин;
• рак яичников и яичка;
• рак легкого;
• опухоли головы и шеи.

Кроме того, Диспланор обладает противоопухолевой активностью при следующих видах опухолей:

• рак шейки матки;
• рак мочевого пузыря;
• остеосаркома;
• меланома;
• нейробластома;
• рак пищевода.

Метастатическая или местно-распространенная базальноклеточная карцинома у взрослых:

• при рецидиве после хирургического лечения;
• при нецелесообразности хирургического лечения или лучевой терапии.

Диспланор может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Диспланор вводится внутривенно в виде инфузии или при показаниях (интраперитонеальные опухоли) в брюшную полость.

Диспланор в монотерапии или в сочетании с другими химиопрепаратами обычно вводится в дозе 50-100 мг/м² в виде внутривенной инфузии каждые 3-4 недели или 15-20 мг/м² внутривенно капельно ежедневно в течение 5 дней каждые 3-4 недели.

С целью стимуляции диуреза (до 100 мл/ч) и для максимального уменьшения нефротоксичного действия препарата проводят гидратацию. Перед введением препарата Диспланор внутривенно капельно вводится до 2-х литров жидкости (0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы). После окончания инфузии препарата еще дополнительно вводится 400 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы. Обильное потребление жидкости и поддержание диуреза необходимо соблюдать в течение 24 часов. Если интенсивная гидратация для поддержания адекватного диуреза окажется недостаточной, можно ввести осмотический диуретик (например, маннит).

Диспланор вводится внутривенно капельно со скоростью не более 1 мг/мин. Длительные инфузии проводятся в течение 6-8-24 ч при условии достаточного диуреза до введения и во время введения препарата.

Диспланор растворяют в 2 литрах 0.9% раствора натрия хлорида.

Примечание: Так как алюминий реагирует с цисплатином и инактивирует его, а также вызывает образование осадка, очень важно при приготовлении и при введении препарата Диспланор не использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

Эриведж назначается и применяется только под наблюдением специалиста, обладающего достаточным опытом и знаниями в области лечения данной нозологии.

Принимают внутрь по 150 мг 1 раз/сут, вне зависимости от приема пищи. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая водой. Вскрывать капсулу нельзя.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности терапию препаратом Эриведж следует прекратить.

Если прием препарата Эриведж был пропущен, то следует возобновить его прием в обычное время; не следует принимать пропущенную дозу или ее увеличивать.

Дозирование в особых случаях

У пациентов пожилого возраста ≥65 лет коррекция дозы не требуется.

Безопасность и эффективность препарата Эриведж у детей и подростков не установлена. Пациентам детского возраста и подросткам не следует принимать препарат.

Препарат выводится почками в незначительных количествах. Безопасность и эффективность препарата Эриведж у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. По данным популяционного фармакокинетического анализа нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести не влияют на экспозицию висмодегиба. Данных о пациентах с тяжелым нарушением функции почек недостаточно.

Безопасность и эффективность препарата Эриведж для пациентов с нарушением функции печени не изучалась. Согласно ограниченным данным у пациентов с нарушением функции печени экспозиция висмодегиба не повышается, однако в отношении пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени требуется тщательное наблюдение на предмет возникновения побочных реакций.

• нарушение функции почек (концентрация креатинина в сыворотке более 115 мкмоль/л);
• угнетение костномозгового кроветворения;
• сердечная недостаточность;
• беременность и период кормления грудью;
• генерализованные инфекции;
• снижение слуха;
• повышенная чувствительность к цисплатину или другим соединениям, содержащим платину, а также к любому составному компоненту препарата.

С осторожностью: острые инфекционные заболевания вирусного (ветряная оспа, в т.ч. недавно перенесенная или недавний контакт с больным, опоясывающий герпес), грибкового или бактериального генеза; гиперурикемия (в т.ч. проявляющаяся подагрой и/или уратным нефроуролитиазом), нефроуролитиаз, полиневрит.

• повышенная чувствительность к висмодегибу и другим компонентам препарата;
• тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин);
• одновременное применение с препаратами, содержащими зверобой продырявленный;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: нарушения функции печени от средней степени тяжести до тяжелых форм (сумма баллов ≥7 по шкале Чайлд-Пью); пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (носит кумулятивный характер и является основным токсическим фактором, ограничивающим дозу препарата Диспланор). Поражения почек, которые сопровождаются повреждением почечных канальцев, могут впервые выявляться на второй неделе после введения дозы и проявляться повышением концентрации креатинина, мочевины, мочевой кислоты в сыворотке крови и/или снижением клиренса креатинина. Почечная недостаточность, как правило, бывает незначительной или умеренно выраженной и носит обратимый характер при обычных дозах препарата Диспланор.

Со стороны системы пищеварения: тошнота и рвота, которые обычно начинаются в течение первого часа терапии и продолжаются в течение 24 часов и более, встречаются у 65% больных. Эти побочные эффекты лишь частично устраняются при применении стандартных противорвотных препаратов. Тяжесть этих симптомов может быть уменьшена путем разделения общей дозы, рассчитанной на цикл терапии, на меньшие дозы, которые вводятся один раз в сутки в течение пяти дней.

Из других часто наблюдаемых нежелательных явлений со стороны ЖКТ отмечены боль в области живота, диарея и запор. Изредка могут отмечаться незначительные и транзиторные повышения концентрации АСТ и АЛТ в сыворотке крови.

Со стороны системы кроветворения: часто - миелосупрессия (в большинстве случаев она выражена незначительно или умеренно, и при применении обычных доз носит обратимый характер). Самое низкое содержание лейкоцитов и тромбоцитов, как правило, выявляется примерно через 2 недели; их исходное значение у большинства пациентов восстанавливается в течение 4 недель. Также может наблюдаться анемия.

Со стороны системы органа слуха и равновесия: односторонний или двусторонний шум в ушах, с потерей слуха или без потери, отмечается примерно у 10% пациентов, обычно этот побочный эффект носит обратимый характер. Установлено, что поражение органа слуха носит дозозависимый и кумулятивный характер, и этот побочный эффект более часто наблюдается у пациентов очень молодого или старческого возраста. Имеются сообщения о токсическом действии препарата на вестибулярный аппарат.

Со стороны нервной системы: периферические нейропатии возникают нечасто. Обычно они имеют сенсорную природу (например, парестезии верхних и нижних конечностей), но также могут возникать моторные нарушения (снижение рефлексов и слабость в нижних конечностях). Также могут отмечаться вегетативная нейропатия, судороги, невнятная речь. потеря вкуса и потеря памяти. В литературе сообщалось о развитии синдрома Лермитта (миелопатия позвоночного столба и нейропатия вегетативной нервной системы). Лечение следует прекратить при первом появлении этих симптомов.

Аллергические реакции: иногда отмечаются аллергические и анафилактоидные реакции, проявляющиеся в виде покраснения и отека лица, бронхоспазма, одышка, тахикардии, снижения артериального давления и анафилактического шока. Эти реакции могут возникать в течение нескольких минут после начала введения цисплатина. В редких случаях могут наблюдаться крапивница и макулезно-папулезная кожная сыпь.

Со стороны органа зрения: в редких случаях отмечаются неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, корковая слепота. Также могут наблюдаться изменение восприятия цветов, особенно в желто-голубой части спектра. Единственным изменением глазного дна может быть неравномерная пигментация сетчатки в области желтого пятна. Эти побочные эффекты обычно носят обратимый характер и исчезают после отмены препарата.

Со стороны электролитного баланса: гипомагниемия, гилокальциемия и гипокалиемия. Гипомагниемия и/или гипокальциемия могут проявляться клинически повышенной мышечной чувствительностью или судорогами, тремором, карпопедальным спазмом (судороги в кистях и стопах) и/или тетанией. Возможна гипонатриемия, обусловленная синдромом неадекватной продукции антидиуретического гормона.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда, инсульт, артериит сосудов головного мозга, аритмии, брадикардия, тахикардия, тромботическая микроангиопатия, ортостатическая гипотензия.

Прочие: гиперурикемия, незначительная алопеция, миалгия, лихорадка, и десневая линия платины.

Есть сообщения о возникновении синдрома Рейно при терапии комбинацией блеомицина и винбластина с или без цисплатина.

При попадании препарата под кожу возможно развитие флебита, воспаления подкожной клетчатки и некроза кожи.

Отмечены случаи нарушения сперматогенеза и азооспермии.

Наиболее часто (≥30%): мышечные спазмы, алопеция, дисгевзия, снижение массы тела, повышенная утомляемость и тошнота.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

В целом у пациентов с метастатической и местно-распространенной базальноклеточной карциномой профиль безопасности не отличался.

Со стороны обмена веществ: очень часто - снижение аппетита; часто - дегидратация.

Со стороны нервной системы: очень часто - дисгевзия (искажение вкусовых восприятий), агевзия; часто - гипогевзия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, диарея, запор, рвота; часто - боль в животе, боль в верхней части живота, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто - выпадение бровей и ресниц, нарушение роста волос, сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - мышечные спазмы; часто - артралгия, костно-мышечная боль, боль в конечностях, боль в спине, боль в груди, миалгия, боль в боку.

Со стороны репродуктивной системы: очень часто - аменорея (наблюдалась у 3 из 10 пациенток, находящихся в пременопаузном периоде).

Лабораторные и инструментальные данные: часто - гипокалиемия, гипонатриемия и азотемия (3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI-CTCAE) версия 3.0), повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, снижение массы тела; часто - слабость, боли.

Диспланор (цисплатин) представляет собой противоопухолевый препарат, содержащий тяжелый металл платину.

Цисплатин обладает свойствами, сходными со свойствами бифункциональных алкилирующих агентов, образующих межтяжевые и внутритяжевые сшивки в ДНК, тем самым нарушая ее функции и угнетая синтез, что приводит к гибели клеток; при этом препарат не обладает циклической и фазовой специфичностью. В меньшей степени подавляет синтез белка и РНК. Обладает иммуносупрессивными и радиосенсибилизирующими свойствами.

Комплексы платины с цис-расположением атомов галогенов могут образовывать устойчивые хелатные комплексы с пуриновыми и пиримидиновыми компонентами молекулы нуклеиновых кислот, формируя таким образом связи внутри одной нити или параллельных нитей двойной спирали ДНК. Противоопухолевому действию отчасти способствует иммунодепрессивное влияние. Терапевтический эффект сохраняется в течение нескольких дней после введения.

Противоопухолевое средство. Висмодегиб - это низкомолекулярный пероральный ингибитор сигнального пути Hedgehog через белок SMO (Smoothened transmembrane protein, трансмембранный белок Smoothened) приводит к активации и внутриядерной локализации факторов транскрипции GLI (glioma-associated oncogene, онкоген, ассоциированный с глиомой) и индукции генов-мишеней сигнального пути Hedgehog. Многие из этих генов вовлечены в пролиферацию, выживание и дифференцировку клеток. Висмодегиб связывается с трансмембранным белком SMO и препятствует передаче сигнала по пути Hedgehog.

После введения быстрой внутривенной инфузий (15 мин - 1 ч) максимальная концентрация цисплатина достигается немедленно. При внутривенной инфузий в течение 6-24 ч концентрация препарата в плазме возрастает постепенно в течение инфузий, достигая максимума к концу введения.

Цисплатин характеризуется экстенсивным распределением в биологических жидкостях организма и в. тканях; при этом наиболее высокие концентрации достигаются в почках, печени и предстательной железе. Цисплатин проникает в грудное молоко. Цисплатин плохо проникает в спинномозговую жидкость.

Платина, высвободившаяся из цисплатина, быстро связывается с белками тканей и плазмы. Через два часа после окончания трехчасовой инфузии 90% платины в плазме оказывается в связанном с белками состоянии. Цисплатин обладает способностью накапливаться в организме и обнаруживается в некоторых тканях еще в течение шести месяцев после введения последней дозы лекарственного средства.

Биотрансформация цисплатина осуществляется путем быстрого неферментного превращения с образованием неактивных метаболитов. Цитотоксическим действием обладает лишь цисплатин не связанный с белками, или его платиносодержащие метаболиты.

После внутривенной инфузии период полувыведения цисплатина составляет около 30 минут.

Цисплатин выводится преимущественно почками. Цисплатин может выводиться из системного кровотока путем диализа, но только в течение первых 3 ч после введения препарата.

Всасывание

Висмодегиб - это вещество с высокой проницаемостью и низкой растворимостью в воде (класс 2 по системе биофармацевтической классификации (BCS)). Абсолютная биодоступность висмодегиба после приема одной дозы составляет 31.8% (коэффициент вариации 14.5%). Процесс абсорбции насыщаем, о чем свидетельствует отсутствие пропорционального дозе увеличения экспозиции препарата после однократного приема висмодегиба в дозе 270 мг и в дозе 540 мг. В клинически значимых условиях (равновесное состояние) фармакокинетические параметры висмодегиба не изменяются под воздействием пищи. Таким образом, висмодегиб можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

V_d висмодегиба - от 16.4 до 26.6 л. В клинически значимых концентрациях связывание висмодегиба с белками плазмы крови человека in vitro высокое - 97%. Висмодегиб связывается как с альбумином плазмы, так и с альфа1-кислым гликопротеином. Процесс связывания с альфа1-кислым гликопротеином in vitro насыщаем в клинически значимых концентрациях. Связывание с белками плазмы у пациентов ex vivo составляет >99%. Концентрация висмодегиба в значительной степени коррелирует с концентрацией альфа1-кислого гликопротеина в плазме: изменения концентрации альфа1-кислого гликопротеина и общего количества висмодегиба в плазме происходят параллельно, а концентрация несвязанного висмодегиба в плазме неизменно низка.

Метаболизм

Висмодегиб медленно выводится путем биотрансформации, а также экскреции неизмененного препарата.

В плазме висмодегиб преобладает в неизмененном виде, его концентрация составляет более 98% от всех циркулирующих компонентов (висмодегиб в неизмененном виде и его метаболиты).

Пути метаболизма висмодегиба в организме человека включают окисление, глюкуронизацию и в незначительной степени расщепление пиридинового кольца. Два наиболее распространенных метаболита окислительного процесса, обнаруживаемых в каловых массах, образуются in vitro с участием рекомбинантных изоферментов CYP2С9 и CYP3A4/5.

Выведение

После перорального приема в однократной дозе висмодегиба наблюдается следующий фармакокинетический профиль: концентрация висмодегиба в плазме крови поддерживается на постоянном уровне, а рассчитанный конечный T_1/2 составляет 12 сут.

При продолжительном приеме висмодегиба 1 раз/сут его фармакокинетика, по-видимому, нелинейна. При приеме в однократной дозе C_ss достигаются у пациентов быстрее (обычно в течение примерно 7 дней непрерывного ежедневного приема препарата), чем теоретически ожидается, учитывая T_1/2. При этом кумуляция препарата оказывается ниже ожидаемой. Подсчитано, что при непрерывном ежедневном приеме T_1/2 висмодегиба в равновесном состоянии составляет 4 дня.

После перорального приема препарата с радиоактивной меткой висмодегиб абсорбируется и медленно выводится как путем биотрансформации, так и в неизмененном виде, при этом 82% введенной дозы определяется в кале и 4.4% - в моче. Висмодегиб и связанные продукты метаболизма выводятся главным образом с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Данные по фармакокинетике у детей и подростков отсутствуют.

Имеются ограниченные данные о фармакокинетике у пациентов пожилого возраста. Данные популяционного анализа фармакокинетических параметров позволяют предположить, что возраст не оказывает клинически значимого влияния на C_ss висмодегиба.

Препарат выводится почками в незначительных количествах. На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров установлено, что функция почек (КК) не влияет на фармакокинетику висмодегиба. В связи с этим не ожидается влияния на экспозицию висмодегиба нарушения функции почек легкой и средней степени тяжести. Данных о пациентах с тяжелым нарушением функции почек недостаточно.

На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров установлено, что функция печени (активность АЛТ, ACT, концентрация общего белка или общего билирубина) не влияет на фармакокинетику висмодегиба. Согласно ограниченным данным у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести экспозиция висмодегиба не повышается.

На основании популяционного анализа фармакокинетических параметров установлено, что пол не влияет на фармакокинетику висмодегиба.

Данные по фармакокинетике у пациентов, не принадлежащих к европеоидной расе, ограничены.

Препарат Эриведж противопоказан при беременности, т.к. обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. Препарат Эриведж при приеме беременными женщинами может вызывать гибель эмбриона или плода, а также тяжелые врожденные пороки развития.

Доклинические исследования показали, что ингибиторы сигнального пути Hedgehog, такие как висмодегиб, являются эмбриотоксичными и/или тератогенными у различных видов животных и могут вызывать тяжелые пороки развития, в т.ч. кранио-фасциальные аномалии, дефекты срединных структур, дефекты конечностей; доклинические данные свидетельствуют о наличии потенциального риска задержки роста и деформации зубов у новорожденных и детей.

Женщины репродуктивного возраста в период лечения и в течение 24 месяцев после завершения лечения препаратом Эриведж, а также в случае отсутствия менструаций или их нерегулярности, должны использовать 2 рекомендуемых метода контрацепции (один высокоэффективный метод контрацепции + барьерный метод).

Пациенты мужского пола. Висмодегиб проникает в семенную жидкость. Для предотвращения потенциального воздействия висмодегиба на плод, пациенты мужского пола (даже после вазэктомии) должны всегда использовать презерватив (по возможности со спермицидным средством) при половом акте в период терапии препаратом Эриведж и в течение 2 месяцев после последнего приема препарата.

Рекомендуемые высокоэффективные методы контрацепции (с учетом медицинской целесообразности): комбинированные гормональные контрацептивы; подкожные гормональные импланты; гормональные пластыри; гормональные контрацептивы (левоноргестрел-высвобождаюшая внутриматочная система, депо-медроксипрогестерона ацетат); трубная стерилизация, вазэктомия; внутриматочная спираль (ВМС).

Рекомендуемые методы барьерной контрацепции: презерватив (по возможности со спермицидным средством); диафрагма (по возможности со спермицидным средством).

Эриведж противопоказан в период грудного вскармливания, т.к. способен вызывать серьезные пороки развития у детей. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание следует прекратить. Грудное вскармливание противопоказано и в течение 24 месяцев после последнего приема препарата Эриведж.

Специальные исследования по изучению возможного негативного влияния препарата Эриведж на фертильность не проводились. Однако данные, полученные в исследованиях на животных, свидетельствуют о том, что фертильность у самок и самцов может быть необратимо нарушена в результате терапии препаратом Эриведж. Кроме того, у женщин репродуктивного возраста в клинических исследованиях наблюдалась аменорея.

Вследствие возможности развития необратимой потери фертильности в результате лечения висмодегибом, пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы и яйцеклеток до начала лечения препаратом Эриведж.

Согласно разработанной компанией Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд. Программе по предотвращению беременности при терапии препаратом Эриведж женщина, обладающая репродуктивным потенциалом, определяется как половозрелая женщина при следующих условиях:

• возраст до 50 лет;
• наличие менструаций в предыдущие 12 последовательных месяцев;
• отсутствие гистерэктомии или двусторонней овариэктомии или отсутствие медицински подтвержденного стойкого синдрома преждевременного истощения яичников;
• отсутствие XY генотипа, синдрома Тернера или агенезии матки;
• отсутствие менструаций вследствие проведения противоопухолевой терапии.

Рекомендации для женщин, обладающих репродуктивным потенциалом

Препарат Эриведж противопоказан пациенткам, которые не способны выполнять рекомендации Программы по предотвращению беременности при терапии препаратом Эриведж. Женщина, обладающая репродуктивным потенциалом:

• должна понимать, что существует риск тератогенного воздействия препарата Эриведж на еще не родившегося ребенка;
• не должна принимать препарат Эриведж при существующей или планируемой беременности;
• должна иметь отрицательный результат достоверного теста на беременность, проведенного под руководством медицинского специалиста в пределах 7 дней до начала терапии препаратом Эриведж и ежемесячно в течение терапии;
• должна избегать беременности во время терапии препаратом Эриведж и в течение 24 месяцев после приема последней дозы;
• должна быть способна следовать рекомендациям по использованию эффективных методов контрацепции;
• должна использовать 2 рекомендуемых метода контрацепции во время терапии препаратом Эриведж при сохранении половой жизни;
• должна сообщить врачу, если нижеперечисленное произойдет в период терапии или в течение 24 месяцев после приема последней дозы препарата Эриведж:
• если наступила беременность или если есть подозрение на наступление беременности;
• если отсутствует ожидаемая менструация;
• если имел место половой контакт без применения контрацепции, что может привести к беременности;
• если пациентка нуждается в изменении контрацепции;
• должна отказаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом Эриведж и в течение 24 месяцев после приема последней дозы.

Рекомендации для мужчин

Висмодегиб проникает в семенную жидкость. Для предотвращения потенциального воздействия висмодегиба па плод пациент мужского пола:

• должен понимать, что существует риск тератогенного воздействия препарата Эриведж на еще не родившегося ребенка при незащищенном половом контакте с беременной женщиной;
• должен всегда использовать рекомендуемые методы контрацепции;
• должен сообщить врачу в случае наступления беременности у его партнерши во время его терапии препаратом Эриведж или в течение 2 месяцев после приема последней дозы.

Рекомендации для медицинских специалистов

Специалист должен обучить пациентов, чтобы они понимали все вышеперечисленные положения Программы по предотвращению беременности при терапии препаратом Эриведж.

Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста в период лечения и в течение 24 месяцев после завершения лечения препаратом Эриведж, а также в случае отсутствия менструаций или их нерегулярности, должны использовать 2 рекомендуемых метода контрацепции (один высокоэффективный метод контрацепции + барьерный метод).

Мужчины должны всегда использовать презерватив (по возможности со спермицидным средством), даже после вазэктомии, при половом контакте во время терапии препаратом Эриведж и в течение 2 месяцев после приема последней дозы.

Тест на беременность

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, в пределах 7 дней до начала терапии и ежемесячно во время проведения терапии должны проводить тест на беременность. Тест на беременность должен обладать чувствительностью как минимум 50 мМЕ/мл и проводиться под руководством медицинского специалиста. При возникновении аменореи во время приема препарата Эриведж пациентки должны продолжать проводить тест на беременность.

Ограничения в назначении и отпуске препарата женщинам, обладающим репродуктивным потенциалом

Первичное назначение и отпуск препарата Эриведж должны проходить в течение 7 дней после отрицательного результата на беременность. Рецепт на препарат Эриведж может быть выписан только на 28 дней лечения, продолжение терапии требует нового назначения препарата врачом.

Безопасность и эффективность препарата Эриведж у детей и подростков не установлена. Пациентам детского возраста и подросткам не следует принимать препарат Эриведж .

Коррекции дозы у пациентов в возрасте >65 лет не требуется.

Введение препарата Диспланор следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Диспланор должны использовать надежные методы контрацепции.

Больные на фоне лечения препаратом Диспланор периодически должны осматриваться неврологом. При явных симптомах токсического действия на центральную нервную систему терапию препаратом Диспланор следует прекратить.

Перед началом терапии следует проводить аудиометрию, и в тех случаях, когда появляются симптомы поражения органа слуха или выявляются клинические нарушения слуха, показана повторная аудиометрия. При клинически значимых нарушениях слуха может потребоваться коррекция дозы или отмена терапии.

В процессе лечения препаратом Диспланор необходимо периодически проводить общий анализ крови с определением содержания лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина. Также необходимо контролировать функциональную работу почек и печени, а также концентрацию электролитов в сыворотке крови.

При применении препарата Диспланор должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов.

В случае возникновения анафилактических или анафилактоидных реакций следует немедленно прекратить введение и приступить к соответствующей терапии. В некоторых случаях при введении солей платины сообщалось о возникновении перекрестных аллергических реакциях.

В случае попадания препарата в глаза их необходимо немедленно промыть большим количеством воды или 0.9% раствором натрия хлорида. В случае попадания препарата на кожу необходимо немедленно промыть место соприкосновения с препаратом большим количеством воды. В случае вдыхания препарата или попадания его в рот необходимо немедленно обратиться к врачу.

Приготовленный раствор цисплатина следует защищать от воздействия света и хранить при температуре 15-25°С в течение 24 ч. Нельзя помещать раствор в холодильник, охлаждение может привести к выпадению осадка. Неиспользованный раствор следует уничтожить.

Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами.

Цисплатин не оказывает прямого влияния на способность управлять автомобилем и работу с механизмами. Однако побочные эффекты со стороны центральной нервной системы и со стороны органов чувств могут снизить быстроту психомоторных реакций, что может повлиять на способность управления автомобилем и работу с механизмами.

Пациентам не следует сдавать кровь или ее компоненты в период лечения и в течение 24 месяцев после последнего приема препарата Эриведж.

Донорство спермы запрещено в период лечения и в течение 2 месяцев после последнего приема препарата Эриведж.

Эриведж в терапевтической дозе не влияет на QT_c.

Поскольку в капсулах препарата Эриведж содержится вспомогательное вещество лактоза, пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция, следует принимать препарат с осторожностью.

Препарат содержит менее чем 1 ммоль (23 мг) натрия в расчете на одну дозу, т.е. может быть отнесен к препаратам, не содержащим натрий.

Утилизация неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должна проводиться в соответствии с местными требованиями.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием препарата не влияет на способность к управлению транспортными средствами и другим потенциально опасными видам деятельности, требующим повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов.

Одновременное или последовательное применение цисплатина с антибиотиками-аминогликозидами (гентамицин, канамицин, стрептомицин) или с другими потенциально нефротоксичными (например, амфотерицин В) и ототоксичными препаратами (например, «петлевые» диуретики такие как фуросемид, клопамид, этакриновая кислота) может потенцировать его нефротоксическое и ототоксическое действие.

Известно, что цисплатин может нарушать выведение через почки блеомицина и метотрексата (возможно, вследствие вызванного цисплатином нефротоксического действия) и усиливать токсичность этих препаратов.

У пациентов, получающих цисплатин и противосудорожные препараты;, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться до субтерапевтических значений. Цисплатин может вызывать повышение концентрации мочевой кислоты в крови. Поэтому у пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства для лечения подагры, такие как аллопуринол, колхицин, пробенецид или сульфинпиразон, может возникнуть необходимость коррекции дозы этих препаратов, чтобы контролировать гиперурикемию и приступы подагры.

Влияние лекарственных препаратов на висмодегиб

Препараты, которые изменяют кислотность (рН) в верхних отделах ЖКТ (например, ингибиторы протонового насоса, блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов или антациды), могут изменять растворимость висмодегиба и снижать его биодоступность. Однако специальные клинические исследования для изучения эффекта препаратов, изменяющих рН в желудке, на системную экспозицию висмодегиба не проводились. Маловероятно, что увеличение дозы висмодегиба при одновременном приеме с такими препаратами компенсирует снижение его экспозиции. При одновременном применении висмодегиба с ингибиторами протонового насоса, блокаторами гистаминовых Н₂-рецепторов или антацидами системная экспозиция висмодегиба может снижаться; влияние на эффективность висмодегиба неизвестно. Подобный эффект может также наблюдаться у пациентов с ахлоргидрией.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что висмодегиб является субстратом эффлюксного переносчика Р-гликопротеина (P-gp) и изоферментов CYP2C9 и CYP3A4. Системная экспозиция и частота побочных реакций висмодегиба могут увеличиваться при его одновременном применении с препаратами, способными ингибировать P-gp (например, кларитромицин, эритромицин, азитромицин, верапамил, циклоспорин), изоферменты CYP2C9 (амиодарон, флуконазол) и CYP3A4 (боцепревир, кониваптан, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол). Экспозиция висмодегиба может уменьшаться при его одновременном применении с индукторами CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, препараты, содержащие зверобой продырявленный); влияние на эффективность висмодегиба неизвестно.

Влияние висмодегиба на другие лекарственные препараты

Системная экспозиция росиглитазона (субстрат изофермента CYP2C8) или пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и норэтистерон) не изменяется при применении совместно с висмодегибом у онкологических пациентов.

Согласно исследованиям in vitro висмодегиб потенциально способен ингибировать BCRP (breast cancer resistance protein, белок устойчивости рака молочной железы).

Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются нарушения функции почек, печени, нарушения зрения (включая отслойку сетчатки) и слуха (глухота), выраженная миелосупрессия, неукротимая рвота и/или тяжелый неврит. При передозировке возможен летальный исход.

Антидот к цисплатину неизвестен. Лечение симптоматическое. Частичный эффект может быть достигнут с помощью гемодиализа, проведенного в течение первых трех часов после передозировки .

При применении препарата Эриведж в дозе, в 3.6 раза превышающей рекомендованную суточную дозу (150 мг), не наблюдалось повышения концентрации препарата в плазме или усиления токсичности.