Диспланор и Инстенон

Диспланор, обычно в составе схем комбинированной химиотерапии, широко применяется при лечении следующих солидных опухолей:

• герминогенные опухоли у мужчин и женщин;
• рак яичников и яичка;
• рак легкого;
• опухоли головы и шеи.

Кроме того, Диспланор обладает противоопухолевой активностью при следующих видах опухолей:

• рак шейки матки;
• рак мочевого пузыря;
• остеосаркома;
• меланома;
• нейробластома;
• рак пищевода.

• заболевания мозга сосудистого генеза и связанные с возрастными изменениями;
• последствия недостаточности кровоснабжения мозга;
• постинсультные состояния;
• головокружения, вызванные функциональными расстройствами мозга.

Диспланор может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Диспланор вводится внутривенно в виде инфузии или при показаниях (интраперитонеальные опухоли) в брюшную полость.

Диспланор в монотерапии или в сочетании с другими химиопрепаратами обычно вводится в дозе 50-100 мг/м² в виде внутривенной инфузии каждые 3-4 недели или 15-20 мг/м² внутривенно капельно ежедневно в течение 5 дней каждые 3-4 недели.

С целью стимуляции диуреза (до 100 мл/ч) и для максимального уменьшения нефротоксичного действия препарата проводят гидратацию. Перед введением препарата Диспланор внутривенно капельно вводится до 2-х литров жидкости (0.9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы). После окончания инфузии препарата еще дополнительно вводится 400 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы. Обильное потребление жидкости и поддержание диуреза необходимо соблюдать в течение 24 часов. Если интенсивная гидратация для поддержания адекватного диуреза окажется недостаточной, можно ввести осмотический диуретик (например, маннит).

Диспланор вводится внутривенно капельно со скоростью не более 1 мг/мин. Длительные инфузии проводятся в течение 6-8-24 ч при условии достаточного диуреза до введения и во время введения препарата.

Диспланор растворяют в 2 литрах 0.9% раствора натрия хлорида.

Примечание: Так как алюминий реагирует с цисплатином и инактивирует его, а также вызывает образование осадка, очень важно при приготовлении и при введении препарата Диспланор не использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

В зависимости от тяжести течения заболевания препарат вводят в/м или в/в (медленно) по 1 ампуле 1-2 раза/сут или в виде в/в капельной инфузии по 1 ампуле 1-2 раза/сут вместе с 250 мл 5% раствора левулезы.

В ряде случаев при быстром введении возможно снижение АД, поэтому продолжительность введения одной ампулы должна составлять не менее 3 мин.

По мере улучшения состояния лечение может быть продолжено препаратом в форме таблеток, покрытых оболочкой.

Внутрь назначают по 1-2 таб. 3 раза/сут или по 1 таб. форте 3 раза/сут (максимально 5 таб.) в течение 6 недель.

• нарушение функции почек (концентрация креатинина в сыворотке более 115 мкмоль/л);
• угнетение костномозгового кроветворения;
• сердечная недостаточность;
• беременность и период кормления грудью;
• генерализованные инфекции;
• снижение слуха;
• повышенная чувствительность к цисплатину или другим соединениям, содержащим платину, а также к любому составному компоненту препарата.

С осторожностью: острые инфекционные заболевания вирусного (ветряная оспа, в т.ч. недавно перенесенная или недавний контакт с больным, опоясывающий герпес), грибкового или бактериального генеза; гиперурикемия (в т.ч. проявляющаяся подагрой и/или уратным нефроуролитиазом), нефроуролитиаз, полиневрит.

• состояние сильного возбуждения;
• судорожный синдром;
• эпилепсия;
• симптомы повышенного внутричерепного давления (длительная головная боль, рвота, нарушение зрения);
• кровоизлияние в мозг;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью применять после недавно перенесенного инсульта и стенозе сонной артерии вследствие артериосклероза.

Со стороны мочевыделительной системы: нефротоксичность (носит кумулятивный характер и является основным токсическим фактором, ограничивающим дозу препарата Диспланор). Поражения почек, которые сопровождаются повреждением почечных канальцев, могут впервые выявляться на второй неделе после введения дозы и проявляться повышением концентрации креатинина, мочевины, мочевой кислоты в сыворотке крови и/или снижением клиренса креатинина. Почечная недостаточность, как правило, бывает незначительной или умеренно выраженной и носит обратимый характер при обычных дозах препарата Диспланор.

Со стороны системы пищеварения: тошнота и рвота, которые обычно начинаются в течение первого часа терапии и продолжаются в течение 24 часов и более, встречаются у 65% больных. Эти побочные эффекты лишь частично устраняются при применении стандартных противорвотных препаратов. Тяжесть этих симптомов может быть уменьшена путем разделения общей дозы, рассчитанной на цикл терапии, на меньшие дозы, которые вводятся один раз в сутки в течение пяти дней.

Из других часто наблюдаемых нежелательных явлений со стороны ЖКТ отмечены боль в области живота, диарея и запор. Изредка могут отмечаться незначительные и транзиторные повышения концентрации АСТ и АЛТ в сыворотке крови.

Со стороны системы кроветворения: часто - миелосупрессия (в большинстве случаев она выражена незначительно или умеренно, и при применении обычных доз носит обратимый характер). Самое низкое содержание лейкоцитов и тромбоцитов, как правило, выявляется примерно через 2 недели; их исходное значение у большинства пациентов восстанавливается в течение 4 недель. Также может наблюдаться анемия.

Со стороны системы органа слуха и равновесия: односторонний или двусторонний шум в ушах, с потерей слуха или без потери, отмечается примерно у 10% пациентов, обычно этот побочный эффект носит обратимый характер. Установлено, что поражение органа слуха носит дозозависимый и кумулятивный характер, и этот побочный эффект более часто наблюдается у пациентов очень молодого или старческого возраста. Имеются сообщения о токсическом действии препарата на вестибулярный аппарат.

Со стороны нервной системы: периферические нейропатии возникают нечасто. Обычно они имеют сенсорную природу (например, парестезии верхних и нижних конечностей), но также могут возникать моторные нарушения (снижение рефлексов и слабость в нижних конечностях). Также могут отмечаться вегетативная нейропатия, судороги, невнятная речь. потеря вкуса и потеря памяти. В литературе сообщалось о развитии синдрома Лермитта (миелопатия позвоночного столба и нейропатия вегетативной нервной системы). Лечение следует прекратить при первом появлении этих симптомов.

Аллергические реакции: иногда отмечаются аллергические и анафилактоидные реакции, проявляющиеся в виде покраснения и отека лица, бронхоспазма, одышка, тахикардии, снижения артериального давления и анафилактического шока. Эти реакции могут возникать в течение нескольких минут после начала введения цисплатина. В редких случаях могут наблюдаться крапивница и макулезно-папулезная кожная сыпь.

Со стороны органа зрения: в редких случаях отмечаются неврит зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, корковая слепота. Также могут наблюдаться изменение восприятия цветов, особенно в желто-голубой части спектра. Единственным изменением глазного дна может быть неравномерная пигментация сетчатки в области желтого пятна. Эти побочные эффекты обычно носят обратимый характер и исчезают после отмены препарата.

Со стороны электролитного баланса: гипомагниемия, гилокальциемия и гипокалиемия. Гипомагниемия и/или гипокальциемия могут проявляться клинически повышенной мышечной чувствительностью или судорогами, тремором, карпопедальным спазмом (судороги в кистях и стопах) и/или тетанией. Возможна гипонатриемия, обусловленная синдромом неадекватной продукции антидиуретического гормона.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: инфаркт миокарда, инсульт, артериит сосудов головного мозга, аритмии, брадикардия, тахикардия, тромботическая микроангиопатия, ортостатическая гипотензия.

Прочие: гиперурикемия, незначительная алопеция, миалгия, лихорадка, и десневая линия платины.

Есть сообщения о возникновении синдрома Рейно при терапии комбинацией блеомицина и винбластина с или без цисплатина.

При попадании препарата под кожу возможно развитие флебита, воспаления подкожной клетчатки и некроза кожи.

Отмечены случаи нарушения сперматогенеза и азооспермии.

Диспланор (цисплатин) представляет собой противоопухолевый препарат, содержащий тяжелый металл платину.

Цисплатин обладает свойствами, сходными со свойствами бифункциональных алкилирующих агентов, образующих межтяжевые и внутритяжевые сшивки в ДНК, тем самым нарушая ее функции и угнетая синтез, что приводит к гибели клеток; при этом препарат не обладает циклической и фазовой специфичностью. В меньшей степени подавляет синтез белка и РНК. Обладает иммуносупрессивными и радиосенсибилизирующими свойствами.

Комплексы платины с цис-расположением атомов галогенов могут образовывать устойчивые хелатные комплексы с пуриновыми и пиримидиновыми компонентами молекулы нуклеиновых кислот, формируя таким образом связи внутри одной нити или параллельных нитей двойной спирали ДНК. Противоопухолевому действию отчасти способствует иммунодепрессивное влияние. Терапевтический эффект сохраняется в течение нескольких дней после введения.

Комбинированный препарат, улучшающий мозговое кровообращение и обмен веществ. Этамиван за счет активации ретикулярной формации нормализует функциональное состояние нейронных комплексов коры и подкорково-стволовых структур.

Гексобендин повышает утилизацию глюкозы и кислорода за счет активации анаэробного гликолиза и пентозных циклов. Возможности такой активации реализуются только в условиях ишемии и гипоксии, когда нарушается цикл аэробного окислительного фосфорилирования. Стимуляция анаэробного окисления дает энергетический субстрат для синтеза и обмена медиаторов и восстановления синаптической передачи, депрессия которой, наряду с деструкцией мембран нейронов, является ведущим патогенетическим механизмом расстройств сознания и неврологических нарушений при гипоксии и ишемии мозга. Гексобендин также стабилизирует физиологические механизмы ауторегуляции церебрального и кардиального кровотока, что связано с воздействием лактата и пирувата (продуктов анаэробного гликолиза) на рецепторный аппарат интракраниальных артериол и капилляров.

Этофиллин активирует метаболизм миокарда с увеличением минутного объема сердца, что способствует повышению перфузионного давления в сосудах краевой зоны ишемии. При этом не меняется системное АД. Возбуждающее действие на нервную систему проявляется также в стимуляции подкорковых образований, среднего мозга и стволовых центров и ядер (дыхательного, сосудодвигательного, центров вегетативной регуляции, а также ядер ЧМН, прежде всего блуждающего нерва).

При применении Инстенона в случаях ишемического инсульта, закрытой черепно-мозговой травмы отмечается восстановление нарушенного сознания пациента, регрессия неврологических нарушений, активация вегетативной сферы.

После введения быстрой внутривенной инфузий (15 мин - 1 ч) максимальная концентрация цисплатина достигается немедленно. При внутривенной инфузий в течение 6-24 ч концентрация препарата в плазме возрастает постепенно в течение инфузий, достигая максимума к концу введения.

Цисплатин характеризуется экстенсивным распределением в биологических жидкостях организма и в. тканях; при этом наиболее высокие концентрации достигаются в почках, печени и предстательной железе. Цисплатин проникает в грудное молоко. Цисплатин плохо проникает в спинномозговую жидкость.

Платина, высвободившаяся из цисплатина, быстро связывается с белками тканей и плазмы. Через два часа после окончания трехчасовой инфузии 90% платины в плазме оказывается в связанном с белками состоянии. Цисплатин обладает способностью накапливаться в организме и обнаруживается в некоторых тканях еще в течение шести месяцев после введения последней дозы лекарственного средства.

Биотрансформация цисплатина осуществляется путем быстрого неферментного превращения с образованием неактивных метаболитов. Цитотоксическим действием обладает лишь цисплатин не связанный с белками, или его платиносодержащие метаболиты.

После внутривенной инфузии период полувыведения цисплатина составляет около 30 минут.

Цисплатин выводится преимущественно почками. Цисплатин может выводиться из системного кровотока путем диализа, но только в течение первых 3 ч после введения препарата.

Введение препарата Диспланор следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Мужчины и женщины детородного возраста во время лечения препаратом Диспланор должны использовать надежные методы контрацепции.

Больные на фоне лечения препаратом Диспланор периодически должны осматриваться неврологом. При явных симптомах токсического действия на центральную нервную систему терапию препаратом Диспланор следует прекратить.

Перед началом терапии следует проводить аудиометрию, и в тех случаях, когда появляются симптомы поражения органа слуха или выявляются клинические нарушения слуха, показана повторная аудиометрия. При клинически значимых нарушениях слуха может потребоваться коррекция дозы или отмена терапии.

В процессе лечения препаратом Диспланор необходимо периодически проводить общий анализ крови с определением содержания лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина. Также необходимо контролировать функциональную работу почек и печени, а также концентрацию электролитов в сыворотке крови.

При применении препарата Диспланор должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов.

В случае возникновения анафилактических или анафилактоидных реакций следует немедленно прекратить введение и приступить к соответствующей терапии. В некоторых случаях при введении солей платины сообщалось о возникновении перекрестных аллергических реакциях.

В случае попадания препарата в глаза их необходимо немедленно промыть большим количеством воды или 0.9% раствором натрия хлорида. В случае попадания препарата на кожу необходимо немедленно промыть место соприкосновения с препаратом большим количеством воды. В случае вдыхания препарата или попадания его в рот необходимо немедленно обратиться к врачу.

Приготовленный раствор цисплатина следует защищать от воздействия света и хранить при температуре 15-25°С в течение 24 ч. Нельзя помещать раствор в холодильник, охлаждение может привести к выпадению осадка. Неиспользованный раствор следует уничтожить.

Влияние на способность управлять автомобилем и работу с механизмами.

Цисплатин не оказывает прямого влияния на способность управлять автомобилем и работу с механизмами. Однако побочные эффекты со стороны центральной нервной системы и со стороны органов чувств могут снизить быстроту психомоторных реакций, что может повлиять на способность управления автомобилем и работу с механизмами.

В ряде случаев при быстром в/в введении может понизиться АД, поэтому продолжительность введения одной ампулы должна составлять не менее 3 мин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Одновременное или последовательное применение цисплатина с антибиотиками-аминогликозидами (гентамицин, канамицин, стрептомицин) или с другими потенциально нефротоксичными (например, амфотерицин В) и ототоксичными препаратами (например, «петлевые» диуретики такие как фуросемид, клопамид, этакриновая кислота) может потенцировать его нефротоксическое и ототоксическое действие.

Известно, что цисплатин может нарушать выведение через почки блеомицина и метотрексата (возможно, вследствие вызванного цисплатином нефротоксического действия) и усиливать токсичность этих препаратов.

У пациентов, получающих цисплатин и противосудорожные препараты;, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться до субтерапевтических значений. Цисплатин может вызывать повышение концентрации мочевой кислоты в крови. Поэтому у пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства для лечения подагры, такие как аллопуринол, колхицин, пробенецид или сульфинпиразон, может возникнуть необходимость коррекции дозы этих препаратов, чтобы контролировать гиперурикемию и приступы подагры.

При совместном применении Инстенона и препаратов, уменьшающих активность тромбоцитов (в т.ч. ацетилсалициловой кислоты), возможно усиление антиагрегантного действия, обусловленное влиянием гексобендина.

При применении кофеина в высоких дозах возможно уменьшение эффективности Инстенона (следует избегать употребления кофе и чая в больших количествах).

Основными ожидаемыми осложнениями передозировки являются нарушения функции почек, печени, нарушения зрения (включая отслойку сетчатки) и слуха (глухота), выраженная миелосупрессия, неукротимая рвота и/или тяжелый неврит. При передозировке возможен летальный исход.

Антидот к цисплатину неизвестен. Лечение симптоматическое. Частичный эффект может быть достигнут с помощью гемодиализа, проведенного в течение первых трех часов после передозировки .

Симптомы: возможны головные боли, тахикардия, гиперемия лица.

Лечение: рекомендуется отмена препарата с последующим возобновлением приема в меньшей дозе.