Диспорт и Топамакс

• блефароспазм, гемифациальный спазм, спастическая кривошея, спастичность мышц руки после инсульта, гиперкинетические складки (мимические морщины) лица у взрослых;
• динамическая деформация стопы, вызванная спастичностью, при ДЦП у детей в возрасте 2 лет и старше;
• гипергидроз подмышечной области.

Эпилепсия:

• в качестве монотерапии у взрослых и детей старше 2 лет с эпилепсией (в т.ч. у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией);
• в составе комплексной терапии у взрослых и детей старше 2 лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Мигрень:

• профилактика приступов мигрени у взрослых (применение препарата Топамакс для лечения острых приступов мигрени не изучено).

Двусторонний и односторонний блефароспазм, гемифациальный спазм

Содержимое флакона 300 ЕД разводят в 1.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций, содержимое флакона 500 ЕД разводят в 2.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций. 1 мл и того и другого раствора содержит 200 ЕД препарата Диспорт .

Для взрослых и пациентов пожилого возраста для лечения двустороннего блефароспазма рекомендуемая начальная доза составляет 120 ЕД на каждый глаз. Препарат вводят п/к в объеме 0.1 мл (20 ЕД) медиально, в объеме 0.2 мл (40 ЕД) - латерально в соединение между пресептальной и глазничной частями верхней и нижней частей круговой мышцы (m.orbicularis oculi) пораженного глаза. Для проведения инъекций в верхнее веко иглу следует направлять в сторону от центра, чтобы не задеть мышцу, поднимающую верхнее веко (m.levator palpebrae superioris). Ниже приведена схема, показывающая места проведения инъекций.

Проявление клинического эффекта можно ожидать в течение 2-4 дней, максимальный лечебный эффект развивается в течение 2 недель.

Инъекции следует повторять каждые 12 недель или по показаниям для предупреждения рецидива симптомов. При каждом последующем введении дозу препарата следует уменьшать до 80 ЕД на глаз. Например, 0.1 мл (20 ЕД) медиально и 0.1 мл (20 ЕД) латерально над глазом и ниже глаза. В дальнейшем доза препарата может быть снижена до 60 ЕД на глаз, за счет исключения введения препарата медиально в нижнее веко. Последующие дозы врач определяет в соответствии с полученным эффектом.

При одностороннем блефароспазме инъекции следует ограничить областью пораженного глаза. Аналогичное лечение проводят при гемифациальном спазме.

Спастическая кривошея

Содержимое флакона 300 ЕД разводят в 0.6 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций, а флакона 500 ЕД в 1 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций. 1 мл и того и другого раствора содержит 500 ЕД препарата Диспорт .

Дозы, рекомендуемые для лечения кривошеи, применяют у взрослых всех возрастов, имеющих нормальную массу тела и удовлетворительное развитие мышц шеи. Снижение дозы препарата возможно при значимом дефиците массы тела или у лиц пожилого возраста, со сниженной мышечной массой тела.

Для лечения спастической кривошеи начальная суммарная разовая доза составляет 500 ЕД. Данная доза распределяется между 2 или 3 наиболее активными мышцами шеи.

При ротационной кривошее препарат в дозе 500 ЕД вводят следующим образом: 350 ЕД в ременную мышцу головы (m. splenius capitis), ипсилатерально направлению ротации головы и 150 ЕД в грудино-ключично-сосцевидную мышцу (m. sternocleidomastoideus), контрлатеральную ротации.

При латероколлисе (наклоне головы к плечу) дозу препарата 500 ЕД распределяют следующим образом: 350 ЕД вводят ипсилатерально в ременную мышцу головы (m.splenius capitis) и 150 ЕД - ипсилатерально в грудино-ключично-сосцевидную мышцу (m. sternocleidomastoideus). В случаях, сопровождающихся поднятием плеча за счет трапециевидной мышцы (m.trapezius) или мышцы, поднимающей лопатку (m.levator scapulae), может потребоваться лечение в соответствии с видимой гипертрофией мышц или по данным электромиографии.

Когда требуется введение препарата в 3 мышцы, доза 500 ЕД распределяется следующим образом: 300 ЕД вводят в ременную мышцу головы (m.splenius capitis), 100 ЕД - в грудино-ключично-сосцевидную мышцу (m.sternocleidomastoideus), 100 ЕД - в третью мышцу (трапециевидную мышцу или мышцу, поднимающую лопатку).

При антероколлисе (наклоне головы вперед) вводят по 150 ЕД в обе грудино-ключично-сосцевидные мышцы (m. sternocleidomastoideus).

При ретроколлисе (наклоне головы назад) дозу 500 ЕД распределяют следующим образом: вводят по 250 ЕД в каждую ременную мышцу головы (m.splenius capitis). В случае недостаточного клинического эффекта после инъекции можно через 6 недель ввести препарат в трапециевидные мышцы (m.trapezius) билатерально (в дозе до 250 ЕД на каждую мышцу). Двусторонние инъекции в ременные мышцы (m.splenius capitis) могут повысить риск развития слабости мышц шеи.

При последующем назначении препарата дозы могут быть адаптированы в соответствии с клиническим эффектом и возникшими побочными эффектами. Рекомендуемые суммарные дозы составляют 250-1000 ЕД. Применение препарата в более высоких дозах может сопровождаться увеличением частоты побочных эффектов, в частности дисфагии.

Клиническое улучшение при спастической кривошее отмечается в течение 1 недели после инъекции. Инъекции следует повторять каждые 8-12 недель или по мере необходимости.

Для лечения других форм кривошеи большое значение имеет применение электромиографии (ЭМГ) для выявления и введения препарата в наиболее активные мышцы. ЭМГ следует использовать для диагностики всех сложных форм кривошеи или при повторном обследовании пациентов с отсутствием положительной динамики после введения препарата, для проведения инъекций в глубокие мышцы и у пациентов с избыточной массой тела и трудно пальпируемыми мышцами шеи.

Спастичность руки после инсульта у взрослых

Определение показаний для введения препарата Диспорт при лечении спастичности руки после инсульта производится неврологом через 3 месяца после перенесенного инсульта.

Во флакон с препаратом, содержащий 300 ЕД, вводят 0.6 мл 0.9% раствора натрия хлорида, а во флакон с препаратом, содержащий 500 ЕД, вводят 1 мл 0.9% раствора натрия хлорида. В обоих случаях получая раствор, содержащий 500 ЕД препарата Диспорт в 1 мл.

Максимальная суммарная разовая доза составляет 1000 ЕД, которую распределяют между следующими 5 мышцами: глубоким сгибателем пальцев (m.flexor digitorum profundus), поверхностным сгибателем пальцев (m.flexor digitorum superficialis), локтевым сгибателем запястья (m.flexor carpi ulnaris), лучевым сгибателем запястья (m.flexor carpi radialis) и двуглавой мышцей плеча (m.biceps brachii).

При выборе места инъекции следует руководствоваться стандартным точками ЭМГ, а непосредственное место инъекции определяется пальпацией. Во все мышцы, кроме двуглавой мышцы плеча (m.biceps brachii), инъекции проводят в одну точку. В двуглавую мышцу плеча (m.biceps brachii) инъекцию проводят в 2 точках. Рекомендуемое распределение дозы между мышцами приведено в таблице.

Начальная суммарная доза препарата может быть снижена до 500 ЕД для предотвращения излишней слабости инъецируемых мышц в тех случаях, когда мышцы-мишени малы по объему, когда инъекция в двуглавую мышцу плеча (m.biceps brachii) не проводится, или когда пациентам инъекция делается в несколько точек одной мышцы.

Клиническое улучшение наступает в течение 2 недель после инъекции. Инъекции можно повторять примерно каждые 16 недель или по необходимости для поддержания эффекта, но не чаще, чем каждые 12 недель.

Гиперкинетические складки (мимические морщины) лица

Основной областью применения препарата Диспорт с целью косметической коррекции является верхняя половина лица. Нижняя половина лица и шея подвергаются коррекции путем введения ботулинического токсина гораздо реже.

Содержимое флакона 300 ЕД разводят 1.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций, а содержимое флакона 500 ЕД разводят 2.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций. При данном разведении 1 мл и того и другого раствора содержит 200 ЕД препарата Диспорт .

Суммарная рекомендуемая доза при однократном введении во все четыре области (межбровная область, область лба, наружного угла глаза и спинки носа) не должна превышать 200 ЕД препарата Диспорт .

Для коррекции вертикальных складок в межбровной области инъекции препарата производятся в мышцу, сморщивающую бровь (m.corrugator supercilii), по 8-10 ЕД на 2-4 точки и мышцу гордецов (m.procerus) по 5-10 ЕД в 2 точки. Общая доза составляет от 42 до 100 ЕД.

Устранение гиперкинетических складок в области лба производится путем введения препарата в область максимального напряжения лобной мышца (m.frontalis). Количество точек введения может быть произвольным. Все они должны располагаться на 2 см выше линии бровей на одной линии или V-образно. Оптимальная суммарная доза препарата Диспорт в этой области составляет 30-40 ЕД (максимальная - 90 ЕД) из расчета по 5-15 ЕД на одну точку, общее количество точек 4-6.

Коррекция складок в области наружного угла глаза ("гусиные лапки") осуществляется п/к введением в точки, расположенные на 1 см латеральнее от наружного угла глаза, из расчета 5-15 ЕД препарата Диспорт на одну точку введения. Количество точек - от 2 до 4 на каждый глаз. Максимальная рекомендуемая суммарная доза на обе стороны составляет 120 ЕД.

Частота повторных инъекций зависит от сроков восстановления мимической активности мышц. Длительность эффекта составляет 3-4 мес.

Если во время первой инъекции была введена адекватная доза препарата, то при проведении второй и последующих инъекций суммарная доза препарата Диспорт может быть уменьшена на 15-20 ЕД для соответствующих областей. При этом возможно увеличение интервала между инъекциями препарата до 6-9 мес. Если первоначальная доза препарата была недостаточной, то при повторных инъекциях ее следует увеличить.

Для коррекции морщин в области спинки носа инъекции осуществляются в середину брюшка носовых мышц. Доза распределяется по 5-10 ЕД на 1-2 точки в каждую мышцу.

Миорелаксирующее действие препарата Диспорт на мимические мышцы лица клинически проявляется на 2-3 день после введения и достигает максимума на 14-15 день.

Рекомендуемые дозы препарата Диспорт , используемые в эстетической медицине, не вызывают системных побочных эффектов.

Динамическая деформация стопы, вызванная спастичностью при ДЦП у детей в возрасте 2 лет и старше

Содержимое флакона 300 ЕД растворяют в 0.6 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций, а содержимое флакона 500 ЕД в 1 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций, получая и в том и в другом случае раствор, содержащий 500 ЕД в 1 мл.

Препарат вводят в/м в икроножные мышцы (m. gastrocnemius). Начальная рекомендуемая доза составляет 20 ЕД/кг массы тела и делится поровну между икроножными мышцами (m. gastrocnemius). При поражении одной икроножной мышцы (m.gastrocnemius) препарат вводят в дозе 10 ЕД/кг. Оптимальная доза определяется индивидуально, последующее лечение следует планировать после оценки результатов применения начальной дозы. Во избежание развития побочных эффектов не следует превышать максимальную дозу 1000 ЕД. Препарат преимущественно вводят в икроножную мышцу (m.gastrocnemius), однако возможно введение в камбаловидную мышцу (m.soleus) и заднюю большеберцовую мышцу (m.tibialis posterior). Для определения наиболее активных мышц можно использовать метод электромиографии.

В случаях, когда мышцы-мишени пациента малы по объему, начальную дозу препарата следует снизить для предотвращения развития их излишней слабости. Клиническое улучшение наступает в течение 2 недель после введения препарата. Инъекции повторяют по мере необходимости с интервалами не менее 12 недель, при этом вводимая доза может варьировать от 10 до 30 ЕД на 1 кг массы тела в зависимости от эффекта предыдущей инъекции.

Лечение гипергидроза подмышечной области

Содержимое флакона 300 ЕД разводят 1.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций, а содержимое флакона 500 ЕД разводят 2.5 мл 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций, получая и в том и в другом случае раствор, содержащий 200 ЕД в 1 мл.

Рекомендуемая начальная доза - 100 ЕД на одну подмышечную область. Если желаемый эффект не достигается, то возможно последующее увеличение дозы до 200 ЕД.

Область введения препарата определяют пробой Минора. Проба проводится до лечения и, при необходимости, в динамике, при комнатной температуре (22-24°С) после 15-минутного отдыха пациента. Для проведения пробы необходимо: 5% спиртовой раствор йода; картофельный крахмал; маркер; антисептик; кисточка; марлевые салфетки.

Пациент находится в положении лежа, руки под головой. Область потоотделения обрабатывают 5% спиртовым раствором йода и через 1 мин на эту зону салфеткой или кисточкой наносят тонким слоем картофельный крахмал. Результаты теста оценивают через 5 мин. При наличии потоотделения визуально наблюдается окрашивание обработанной поверхности в синий цвет. Интенсивность окраски (от бледно-синего до сине-черного) коррелирует с активностью потоотделения. После проведенной пробы площадь гипергидроза отмечают маркером, затем крахмал смывают спиртом или другим антисептиком.

Внутрикожные инъекции проводят в десять точек в каждой аксилярной области, в каждую точку вводят по 10 ЕД препарата в объеме 0.05 мл, 100 ЕД на одну область. Максимальный терапевтический эффект развивается в течение 2 недель. В большинстве случаев рекомендуемая начальная доза подавляет потоотделение на срок до 48 недель. Периодичность повторных инъекций определяют индивидуально при восстановлении исходного уровня потоотделения, но не чаще, чем раз в 12 недель. Если есть какие-либо доказательства кумулятивного эффекта при повторных инъекциях, сроки проведения повторных инъекций для каждого пациента определяют индивидуально.

Правила приготовления раствора для инъекций

С флакона удаляют защитную пластмассовую крышку контроля первого вскрытия.

При разведении препарата запрещается открывать флакон, удаляя пробку. Непосредственно перед разведением содержимого флакона центральная часть пробки должна быть обработана спиртом. Лиофилизат разводят, вводя во флакон регламентированный объем 0.9% раствора натрия хлорида для инъекций, путем прокола пробки стерильной иглой размера 23 или 25. Полученный раствор представляет собой бесцветную прозрачную жидкость. Поскольку препарат не содержит консерванта, рекомендуется его использовать сразу же после растворения. Разведенный препарат может храниться не более 8 ч при температуре от 2° до 8°С.

Правила обработки инструментов и уничтожения отходов

Сразу же после проведения инъекции оставшийся раствор во флаконе или в шприце следует инактивировать разбавленным раствором натрия гипохлорита, содержащим 1% активного хлора. Все вспомогательные материалы, находившиеся в контакте с препаратом, следует утилизировать в соответствии со стандартной больничной практикой.

Пролитый препарат следует удалить абсорбирующей салфеткой, смоченной в 1% растворе натрия гипохлорита.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Капсулы следует осторожно открыть, смешать их содержимое с небольшим количеством (около 1 чайной ложки) какой-либо мягкой пищи. Эту смесь следует немедленно проглотить, не разжевывая. Не следует хранить препарат, смешанный с пищей, до следующего приема. Капсулы Топамакс можно проглатывать целиком.

Для достижения оптимального контроля эпилептических приступов у взрослых и детей рекомендуется начинать лечение с приема препарата в низких дозах с последующим титрованием до эффективной дозы.

Капсулы предназначены для пациентов, испытывающих трудности с проглатыванием таблеток (например, у детей и пациентов пожилого возраста).

Парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки, а также припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто

Комбинированная противосудорожная терапия у взрослых. Минимальная эффективная доза составляет 200 мг/сут. Обычно суммарная суточная доза составляет от 200 мг до 400 мг и принимается в 2 приема. Некоторым пациентам может понадобиться увеличение суточной дозы до максимальной - 1600 мг. Рекомендуется начать лечение с низкой дозы с последующим постепенным подбором эффективной дозы. Подбор дозы начинают с 25-50 мг, принимая их на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем с интервалами 1-2 недели дозу можно увеличивать на 25-50 мг и принимать ее в 2 приема. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. У некоторых больных эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз/сут. Для достижения оптимального эффекта лечения препаратом Топамакс не обязательно контролировать его концентрацию в плазме.

Данные рекомендации по дозе применимы ко всем взрослым пациентам, включая пациентов пожилого возраста, при отсутствии у них заболевания почек.

Комбинированная противосудорожная терапия у детей старше 2 лет. Рекомендуемая суммарная суточная доза препарата Топамакс в качестве средства дополнительной терапии составляет от 5 до 9 мг/кг и принимается в 2 приема. Подбор дозы необходимо начать с 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе от 1 до 3 мг/кг в день) на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать с интервалом 1-2 недели на 1-3 мг/кг и принимать ее в 2 приема. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. Суточная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

Эпилепсия (в т.ч. впервые диагностированная)

При отмене сопутствующих противосудорожных препаратов с целью монотерапии топираматом необходимо учитывать возможное влияние этого шага на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять сопутствующие противосудорожные препараты по соображениям безопасности, рекомендуется снижать их дозы постепенно, уменьшая дозу сопутствующих противоэпилептических препаратов на 1/3 каждые 2 недели.

При отмене препаратов, являющихся индукторами микросомальных ферментов печени, концентрация топирамата в крови будет увеличиваться. В таких ситуациях, при наличии клинических показаний дозу препарата Топамакс можно уменьшить.

При монотерапии взрослым в начале лечения Топамакс назначают в дозе 25 мг перед сном в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25 мг или 50 мг в 2 приема. Если пациент не переносит такой режим повышения дозы, то можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом. Начальная доза при монотерапии топираматом у взрослых составляет 100 мг/сут, а максимальная суточная доза не должна превышать 500 мг. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1000 мг/сут. Данные рекомендации по дозированию относятся ко всем взрослым, включая пожилых пациентов без заболеваний почек.

При монотерапии детям в возрасте старше 2 лет в первую неделю лечения Топамакс назначают в дозе 0.5-1 мг/кг массы тела перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0.5-1 мг/кг/сут в 2 приема. Если ребенок не переносит такой режим повышения дозы, то можно повышать дозу более плавно или увеличивать интервалы между повышениями дозы. Величина дозы и скорость ее повышения зависят от клинического эффекта. Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей в возрасте старше 2 лет составляет 100-400 мг/сут. Детям с недавно диагностированными парциальными припадками можно назначать до 500 мг/сут.

Мигрень

Для профилактики приступов мигрени рекомендуемая суточная доза топирамата составляет 100 мг в 2 приема. В начале лечения назначают по 25 мг перед сном в течение 1 недели. Затем дозу увеличивают на 25 мг/сут с интервалом в 1 неделю. При непереносимости такого режима терапии дозу повышают на меньшую величину или с большими интервалами. Дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. В некоторых случаях положительный результат достигается при суточной дозе топирамата 50 мг. В клинических исследованиях пациенты получали различные дозы топирамата, но не более 200 мг/сут.

Особые группы пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени может понадобиться снижение дозы. Рекомендуется применение половины рекомендуемой начальной и поддерживающей дозы.

Гемодиализ: поскольку топирамат удаляется из плазмы при гемодиализе, в дни проведения гемодиализа следует вводить дополнительную дозу препарата Топамакс , равную примерно половине суточной дозы. Дополнительную дозу следует разделить на две дозы, принимаемые в начале и после завершения процедуры гемодиализа. Дополнительная доза может варьировать в зависимости от характеристик оборудования, используемого при проведении гемодиализа.

У пациентов с печеночной недостаточностью топирамат следует применять с осторожностью.

• острые заболевания (введение препарата осуществляют после выздоровления);
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

• детский возраст до 2 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять при почечной или печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в прошлом или в семейном анамнезе), при гиперкальциурии.

Во время проведения различных клинических исследований препарата Диспорт с участием около 7800 пациентов побочные реакции развивались со следующей частотой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, до <1/10), нечасто (≥1/1000, до <1/100), редко (<1/1000), очень редко (≤1/10 000).

Общие побочные эффекты

Со стороны нервной системы: редко - невралгическая амиотрофия.

Дерматологические реакции: редко - кожная сыпь.

Местные реакции: часто - боль и гематома в месте введения; нечасто - раздражение, чувство жжения в месте инъекции, которое длится 1-2 мин.

Общие реакции: часто - общая слабость, утомляемость, гриппопободный синдром.

Спастичность руки у взрослых после инсульта

Побочные реакции зарегистрированы в 14 клинических исследованиях с участием 141 пациента.

Со стороны пищеварительной системы: часто - дисфагия (была зарегистрирована когда были использованы дозы превышающие 2700 ЕД, введенные в одну точку или распределенные между несколькими точками введения).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - слабость мышц руки.

Прочие: часто - случайная травма/падение.

Динамическая деформация стопы, вызванная спастичностью у детей с церебральным параличом

Побочные реакции зарегистрированы в 14 клинических исследованиях с участием около 900 пациентов.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - слабость мышц ноги.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - недержание мочи.

Прочие: часто - случайная травма вследствие падения и аномальная походка, которые являются следствием чрезмерной слабости мышц и/или распространением действия токсина на другие, близлежащие к месту инъекции, мышцы, вовлеченные или участвующие в определенном двигательном акте и в поддержании равновесия тела пациента в положении стоя и при ходьбе.

Спастическая кривошея

Побочные реакции зарегистрированы в 21 клиническом исследовании с участием около 4100 пациентов.

Со стороны нервной системы: часто - дисфония; нечасто - головная боль.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия, нарушение аккомодации.

Со стороны дыхательной системы: редко - респираторные расстройства.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - дисфагия; нечасто - сухость во рту.

Дисфагия носит дозозависимый эффект и происходит наиболее часто при введении препарата в грудино-ключично-сосцевидную мышцу. Может потребоваться диета с исключением грубой пищи до исчезновения симптомов

Блефароспазм и гемифациальный спазм

Побочные реакции зарегистрированы в 13 клинических исследованиях с участием около 1400 пациентов.

Со стороны нервной системы: часто - слабость мышц лица; нечасто - парез мышц лица.

Со стороны органов зрения: очень часто - птоз; часто - диплопия, сухость глаз, слезоотделение; редко - офтальмоплегия.

Дерматологические реакции: часто - отек век; редко - заворот века.

Побочное действие может иметь место при несоблюдении врачом правил выполнения инъекции (разведения, точного расчета вводимой дозы, правильного выбора точек введения, направления иглы и глубины введения) и связанной с этим излишней диффузией препарата и временным параличом близлежащих к месту инъекции группы мышц.

Подмышечный гипергидроз

Побочные реакции зарегистрированы в 4 клинических исследованиях с участием около 217 пациентов.

Дерматологические реакции: часто - компенсаторное потоотделение.

Гиперкинетические складки (мимические морщины) лица

Зарегистрированы следующие побочные реакции (обычно от легкой до умеренной интенсивности).

Со стороны органа зрения: часто - отек век и слизистой оболочки глаза; нечасто - сухость слизистой оболочки глаза (сухой кератоконъюнктивит).

Со стороны костно-мышечной системы: часто - слабость соседних к месту введения мышц, что также часто приводит к птозу век, астенопии (слабость зрения) или, нечасто, к парезу мышц лица и расстройствам зрения.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль (также часто наблюдаемая в группе плацебо).

Дерматологические реакции: нечасто - сыпь, кожный зуд; редко - крапивница.

Местные реакции: очень часто - боль, гематома, кожный зуд, парестезии, эритема, сыпь в месте введения препарата (которые также часто отмечались и в группе плацебо).

Пострегистрационный опыт применения

Большинство побочных эффектов являются умеренными и преходящими.

Редко: расстройства пищеварения, кожные аллергические реакции, головокружение, головные боли.

Очень редко (1/10 000): выраженная мышечная слабость, дисфагия, аспирационная пневмония, которая может вызвать летальный исход.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000) и очень редко (<1/10 000).

Со стороны центральной нервной системы: очень часто - сонливость, головокружение, парестезии, у детей - апатия, нарушение внимания; часто - нарушение координации движений, нистагм, вялость, нарушение памяти, тремор, амнезия, неправильная походка, гипестезия, извращение вкусовых ощущений, нарушение мышления, когнитивные расстройства, апатия, снижение умственной деятельности, психомоторные нарушения, седативное действие; нечасто - утрата вкусовой чувствительности, акинезия, потеря обоняния, афазия, апраксия, аура, ощущение жжения в конечностях или на лице, мозжечковый синдром, нарушение циркадного ритма сна, сложные парциальные припадки, судороги, постуральное головокружение, дизестезия, расстройство чувствительности, дисграфия, дискинезия, дисфазия, дистония, ощущение "мурашек" по телу, тонико-клонические припадки по типу grand mal, гиперестезия, гипогевзия, гипокинезия, гипосмия, периферическая невропатия, паросмия, предобморочные состояния, повторяющаяся речь, нарушение осязания, ступор, обмороки, отсутствие реакций на стимулы, у детей - психомоторная гиперактивность.

Психические нарушения: часто - замедленное мышление, выраженные нарушения речи, спутанность сознания, депрессия, бессонница, агрессивные реакции, возбуждение, дезориентация, эмоциональная лабильность, эректильная дисфункция, у детей - изменение поведения, необучаемость (трудности с чтением, письмом, счетом); нечасто - аноргазмия, сексуальная дисфункция, плаксивость, нарушение полового возбуждения, дисфемия, ранние пробуждения по утрам, эйфорическое настроение, слуховые и зрительные галлюцинации, гипоманиакальные состояния, уменьшение либидо, мании, состояние паники, параноидальные состояния, персеверация мышления, нарушение навыков чтения, нарушения сна, суицидальные идеи или попытки, плаксивость; очень редко - чувство отчаяния.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - уменьшение аппетита, анорексия; часто - тошнота, диарея; нечасто - боль в животе, запоры, дискомфорт в желудке, диспептические явления, сухость во рту, нарушение чувствительности в ротовой полости, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, кровоточивость десен, тяжесть в желудке, у детей - рвота, неприятный запах изо рта, дискомфорт в эпигастральной области, метеоризм, глоссодиния, боли в ротовой полости, панкреатит, гиперсекреция слюнных желез, жажда.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - миалгия (в т.ч. и в грудной клетке), мышечные спазмы, мышечные судороги, артралгия; нечасто - боли в боку, мышечное утомление, мышечная слабость, скованность мышц; очень редко - припухлость суставов, дискомфорт в конечностях.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - брадикардия, учащенное сердцебиение, приливы крови, ортостатическая гипотензия, феномен Рейно.

Со стороны органа зрения: часто - диплопия, нарушение зрения, сухость глаз; нечасто - нарушение аккомодации, амблиопия, блефароспазм, преходящая слепота, односторонняя слепота, повышенное слезотечение, мидриаз, ночная слепота, фотопсия, пресбиопия, скотома (в т.ч. мерцательная), уменьшение остроты зрения; очень редко - неприятные ощущения в глазах, закрытоугольная глаукома, непроизвольные движения глазных яблок, отек век, миопия, макулопатия, конъюнктивальный отек.

Со стороны органа слуха: часто - боль в ушах, звон в ушах, у детей - вертиго; нечасто - глухота (в т.ч. нейросенсорная и односторонняя), дискомфорт в ушах, нарушение слуха.

Со стороны дыхательной системы: часто - затрудненное дыхание, носовое кровотечение; нечасто - хрипота, одышка при физической нагрузке, заложенность носа, гиперсекреция в околоносовых пазухах, у детей - ринорея; очень редко - назофарингит.

Со стороны системы кроветворения: часто - анемия; нечасто - лейкопения, лимфаденопатия, тромбоцитопения, у детей - эозинофилия; очень редко - нейтропения.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, алопеция, зуд, уменьшение чувствительности кожи лица; нечасто - отсутствие потоотделения, аллергический дерматит, покраснение кожи, нарушение пигментации кожи, отек лица, неприятный запах кожи, крапивница; очень редко - многоформная эритема, параорбитальный отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нефролитиаз, дизурия, поллакиурия; нечасто - обострение мочекаменной болезни, гематурия, недержание мочи, частые позывы к мочеиспусканию, почечная колика, боли в области почек; очень редко - почечноканальцевый ацидоз.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - уменьшение содержания бикарбонатов в крови (в среднем на 4 ммоль/л), кристаллурия, лейкопения, гипокалиемия (снижение уровня калия в сыворотке крови ниже 3.5 ммоль/л).

Общие нарушения: очень часто - усталость, раздражительность, уменьшение массы тела; часто - астения, беспокойство, у детей - повышенная температура; нечасто - отек лица, аллергические реакции, гиперхлоремический ацидоз, гипокалиемия, повышение аппетита, метаболический ацидоз, полидипсия, похолодание конечностей, утомляемость, слабость, кальциноз; очень редко - генерализованный отек, гриппоподобный заболевания, ангионевротический отек, увеличение массы тела.

Миорелаксант периферического действия. Действующим началом является токсин Clostridium botulinum типа А, который блокирует высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечном соединении, что приводит к снятию мышечного спазма в области введения препарата. Восстановление передачи нервного импульса происходит постепенно, по мере образования новых нервных окончаний и восстановления контактов с постсинаптической моторной концевой пластинкой.

Противоэпилептический препарат, относится к классу сульфамат-замещенных моносахаридов.

Топирамат блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение повторных потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Топирамат повышает активность GABA (ГАМК) в отношении некоторых подтипов GABA-рецепторов (в т.ч. GABA_A-рецепторов), а также модулирует активность самих GABA_A-рецепторов, препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (альфа-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота) рецепторов к глутамату, не влияет на активность NMDA в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты препарата являются дозозависимыми при концентрации топирамата в плазме от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Кроме того, топирамат угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы. По выраженности этого фармакологического эффекта топирамат значительно уступает ацетазоламиду - известному ингибитору угольной ангидразы, поэтому данная активность топирамата не является основным компонентом его противоэпилептической активности.

Данных о фармакокинетике препарата Диспорт не имеется.

Всасывание

После приема препарата внутрь топирамат быстро и эффективно абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность составляет 81%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность препарата.

Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC в диапазоне доз от 100 мг до 400 мг возрастает пропорционально дозе.

После многократного приема внутрь в дозе 100 мг 2 раза/сут C_max в среднем составляет 6.76 мкг/мл.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 13-17%.

После однократного приема внутрь в дозе до 1200 мг средний V_d составляет 0.55-0.8 л/кг. Величина V_d зависит от пола. У женщин значения составляют примерно 50% от величин, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани в организме женщин.

У пациентов с нормальной функцией почек для достижения равновесного состояния может понадобиться от 4 до 8 дней.

Метаболизм

После приема внутрь метаболизируется около 20% дозы.

Из плазмы, мочи и кала человека были выделены и идентифицированы 6 практически неактивных метаболитов.

Выведение

Топирамат (70%) и его метаболиты выводятся преимущественно почками.

После приема внутрь плазменный клиренс препарата составляет 20-30 мл/мин.

После многократного приема препарата по 50 мг и 100 мг 2 раза/сут средний T_1/2 в среднем составил 21 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Скорость выведения топирамата почками зависит от функции почек и не зависит от возраста.

У пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени (КК ≤ 70 мл/мин) почечный и плазменный клиренс топирамата снижается, как следствие возможно повышение C_ss топирамата в плазме крови по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Время достижения C_ss топирамата в плазме крови у пациентов c умеренными или выраженными нарушениями функции почек составляет от 10 до 15 дней. Пациентам с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени рекомендуется применение половины рекомендованной начальной и поддерживающей дозы.

У лиц пожилого возраста, не страдающих заболеваниями почек, плазменный клиренс топирамата не изменяется.

У пациентов, получающих сопутствующую терапию противоэпилептическими препаратами, которые индуцируют ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств, метаболизм топирамата повышался на 50%.

Топирамат эффективно выводится путем гемодиализа. Длительный гемодиализ может привести к снижению концентрации топирамата в крови ниже количества, требующегося для поддержания противосудорожной активности. Во избежание быстрого падения концентрации топирамата в плазме во время гемодиализа, может потребоваться назначение дополнительной дозы препарата Топамакс . При коррекции дозы следует принимать во внимание:

1) продолжительность гемодиализа;

2) величина клиренса используемой системы гемодиализа;

3) эффективный почечный клиренс топирамата у пациента, находящегося на диализе.

Плазменный клиренс топирамата снижается в среднем на 26% у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени. Поэтому пациентам с печеночной недостаточностью следует применять топирамат с осторожностью.

У детей в возрасте до 12 лет фармакокинетические параметры топирамата так же как и у взрослых, получающих препарат в качестве вспомогательной терапии, носят линейный характер, при этом его клиренс не зависит от дозы, а C_ss в плазме возрастает пропорционально повышению дозы. Следует учитывать, что у детей клиренс топирамата повышен, а его T_1/2 более короткий. Поэтому при одной и той же дозе из расчета на 1 кг массы тела концентрации топирамата в плазме у детей могут быть ниже, чем у взрослых. У детей, как и у взрослых, противоэпилептические препараты, индуцирующие печеночные ферменты, вызывают снижение концентрации топирамата в плазме крови.

Диспорт противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Исследований влияния препарата Диспорт на репродуктивность и тератогенность не проводилось. Безопасность применения препарата Диспорт при беременности и в период грудного вскармливания не подтверждена.

Специальных контролируемых исследований, в которых Топамакс применялся для лечения беременных женщин, не проводилось. Топирамат может оказывать повреждающее действие на плод при применении у беременных женщин.

Данные учета беременностей свидетельствуют о том, что у младенцев, подвергавшихся воздействию топирамата внутриутробно, имеется повышенный риск развития врожденных пороков развития (например, черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы или неба, гипоспадия и аномалии развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках политерапии.

По сравнению с группой пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, данные учета беременностей при монотерапии препаратом Топамакс свидетельствуют о повышении вероятности рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). Связь наблюдаемых явлений с приемом препарата не установлена. Кроме того, данные учета беременностей и результаты других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении противоэпилептическими препаратами выше, чем при монотерапии.

Применение препарата Топамакс при беременности оправдано лишь в том случае, когда потенциальная польза терапии для матери превышает возможный риск для плода.

При лечении и консультации женщин детородного возраста лечащий врач должен взвесить соотношение пользы и риска лечения и рассмотреть альтернативные возможности лечения.

Если Топамакс применяется при беременности, или если пациентка забеременела в период приема препарата, ее следует предупредить о потенциальном риске для плода.

Ограниченное число наблюдений позволяет предположить, что топирамат выделяется с грудным молоком у женщин. При необходимости применения препарата Топамакс в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания или о прекращении приема препарата.

Возможно снижение дозы препаратау лиц пожилого возраста со сниженной мышечной массой тела.

Лечение препаратом Диспорт должны проводить специалисты, имеющие опыт диагностики и лечения данных заболеваний и прошедшие подготовку по проведению лечения этим препаратом.

С особой осторожностью следует повторно вводить препарат больным, у которых отмечены аллергические реакции на предыдущую инъекцию.

Были зарегистрированы побочные эффекты, возникающие в результате действия токсина на мышцы, отдаленные от места введения препарата. Пациенты, получающие Диспорт в терапевтических дозах, могут испытывать общую мышечную слабость. Риск возникновения подобных побочных эффектов может быть уменьшен при соблюдении рекомендаций по дозированию препарата и применении препарата в минимальных эффективных дозах.

С осторожностью и под строгим медицинским контролем назначают препарат пациентам с субклиническими или клиническими проявлениями поражений нервно-мышечной передачи (например, бульбоспинальный паралич). Такие пациенты могут иметь повышенную чувствительность к препаратам ботулинического токсина, которые могут вызвать у них резко выраженную мышечную слабость.

С осторожностью следует вводить Диспорт пациентам с нарушениями функций глотания и дыхания, т.к. данные нарушения могут быть усугублены вследствие распространенного действия токсина на соответствующие мышцы.

У пациентов, страдающих хроническими респираторными заболеваниями, в редких случаях возможно развитие аспирации.

При терапии ботулиническими токсинами типа А и В были зарегистрированы единичные случаи летального исхода, вызванные дисфагией (нарушение глотания), пневмопатией или у пациентов со значительной астенией.

Больные и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть предупреждены о необходимости срочного обращения к врачу в случаях возникновений нарушений глотания, речи и нарушениях дыхания.

Образование противоботулинических антител отмечено у небольшого числа больных, которым проводили терапию препаратом Диспорт . Клинически это проявлялось снижением терапевтического эффекта, что требовало постоянного повышения доз препарата.

У пациентов с замедленным временем свертываемости крови и при воспалении в предполагаемом месте введения Диспорт следует применять в случаях крайней необходимости.

Единицы действия препарата Диспорт являются специфическими и не могут сравниваться с таковыми других препаратов, содержащих ботулотоксин.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данные о влиянии препарата на способность к вождению автотранспорта и управление механизмами отсутствуют.

Отменять Топамакс (как и другие противоэпилептические препараты) следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. Для уменьшения дозы на 25-50 мг применяют Топамакс в форме капсул в дозировке 15 мг или 25 мг. В клинических исследованиях дозу препарата уменьшали на 50-100 мг 1 раз в неделю - для взрослых при терапии эпилепсии и на 25-50 мг - у взрослых, получающих Топамакс в дозе 100 мг/сут для профилактики мигрени. У детей в клинических исследованиях Топамакс постепенно отменяли в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена препарата Топамакс , то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента.

Как и при любом заболевании, схему подбора дозы следует устанавливать в соответствии с клиническим эффектом (т.е. степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

При терапии топираматом возможно возникновение олигогидроза (уменьшенное потоотделение) и ангидроза. Уменьшение потоотделения и гипертермия (повышение температуры тела) могут возникнуть у детей, подверженных воздействию высокой температуры окружающей среды. При терапии топираматом очень важно адекватное повышение объема потребляемой жидкости, что способствует снижению риска развития нефролитиаза, а также побочных эффектов, которые могут возникнуть под воздействием физических нагрузок или повышенных температур.

При лечении топираматом наблюдается повышенная частота возникновения расстройств настроения и депрессии.

При применении противоэпилептических препаратов, включая Топамакс , увеличивается риск появления суицидальных мыслей и суицидального поведения у пациентов, принимающих эти препараты по любым из показаний.

В двойных слепых клинических исследованиях, частота развития явлений, связанных с суицидом (суицидальные мысли, попытки суицида, суицид), составляла 0.5% у пациентов, получавших топирамат (у 46 человек из 8652), что примерно в 3 раза выше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (0.2%; 8 человек из 4045). Один случай суицида был зафиксирован в двойном слепом исследовании биполярного расстройства у пациента, получавшего топирамат.

Таким образом, необходимо контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков суицидальных мыслей и назначать соответствующее лечение. Необходимо рекомендовать пациентам (и при необходимости лицам, ухаживающим за пациентами) сразу же обращаться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидальных мыслей или суицидального поведения.

У некоторых пациентов, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, возможно повышение риска образования камней в почках и появления связанных с этим симптомов, таких как почечная колика. Чтобы уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объема потребляемой жидкости. Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия другими препаратами, способствующими развитию нефролитиаза.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Топамакс пациентам с почечной недостаточностью (КК <70 мл/мин). Это связано с тем, что у таких пациентов клиренс препарата понижен.

У пациентов с нарушениями функции печени Топамакс следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса топирамата.

При применении препарата Топамакс описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Этот синдром может сопровождаться секрецией жидкости, приводящей к смещению хрусталика и радужной оболочки вперед с развитием вторичной закрытоугольной глаукомы. Симптомы обычно появляются через 1 месяц после начала применения препарата Топамакс . В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у больных до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. При возникновении синдрома, включающего миопию, связанную с закрытоугольной глаукомой, лечение включает прекращение приема препарата Топамакс , как только лечащий врач сочтет это возможным, и соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Обычно эти меры приводят к нормализации внутриглазного давления.

Повышенное внутриглазное давление любой этиологии при отсутствии адекватного лечения может привести к серьезным осложнениям, вплоть до потери зрения.

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации бикарбонатов в крови в среднем на 4 ммоль/л при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации бикарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В большинстве случаев, снижение концентрации бикарбонатов происходит в начале приема препарата, хотя данный эффект может проявиться в любом периоде лечения топираматом. Уровень снижения концентрации обычно слабый или умеренный (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе более 100 мг/сут и около 6 мг/кг/сут при применении в педиатрической практике). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации ниже 10 ммоль/л. Некоторые заболевания или способы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например, заболевания почек, тяжелые респираторные заболевания, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кетогенная диета, прием некоторых лекарственных препаратов) могут быть дополнительными факторами, усиливающими бикарбонат-снижающий эффект топирамата.

У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. Влияние топирамата на рост и возможные осложнения, связанные с костной системой, не изучались систематически у детей и у взрослых.

В связи с вышеизложенным, при лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации бикарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием препарата Топамакс .

Если на фоне приема препарата Топамакс у пациента уменьшается масса тела, то следует рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

Лабораторные показатели

Гипокалиемия, определяемая как снижение концентрации калия в сыворотке крови ниже 3.5 ммоль/л, наблюдалась у 0.4% больных, получавших топирамат.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Топамакс действует на ЦНС и может вызывать сонливость, головокружение, нарушение зрения и другие симптомы. Эти неблагоприятные эффекты могут представлять опасность для больных, управляющих автомобилем и движущимися механизмами, особенно в период, пока не будет установлена реакция больного на препарат.

При одновременном применении с препаратами, влияющими на нервно-мышечную передачу, такими как антибиотики группы аминогликозидов, требуется осторожность.

Влияние препарата Топамакс на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)

Одновременный прием препарата Топамакс с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их C_ss в плазме, за исключением отдельных больных, у которых добавление препарата Топамакс к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома Р450 (CYP2Cmeph). Поэтому при развитии симптомов токсичности у пациентов, получающих фенитоин, необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на C_ss последнего в плазме крови при дозах топирамата 100-400 мг/сут. В процессе и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) C_ss топирамата не изменялась.

Влияние других ПЭП на концентрацию топирамата в плазме крови

Фенитоин и карбамазепин при одновременном применении с препаратом Топамакс снижают концентрацию топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения препаратом Топамакс может потребовать изменения дозы последнего. Дозу подбирают в зависимости от развития необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации топирамата в плазме крови и, следовательно, не требует изменения дозы препарата Топамакс .

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

В проведенных исследованиях при одновременном применении препарата Топамакс в однократной дозе AUC дигоксина уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого эффекта не установлена. При назначении или отмене препарата Топамакс у пациентов, получающих дигоксин, необходимо мониторирование концентрации дигоксина в сыворотке.

В рамках клинических исследований последствия совместного применения препарата Топамакс с препаратами, угнетающими функции ЦНС, а также с этанолом, не изучались. Совместное применение препарата Топамакс с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, и с этанолом не рекомендуется.

При совместном приеме Топамакса и препаратов на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) концентрация топирамата в плазме может снижаться и, как следствие, эффективность препарата также может понизиться. Клинических исследований взаимодействия препарата Топамакс и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводилось.

При одновременном применении перорального контрацептива, содержащего норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), Топамакс в дозах 50-800 мг/сут не оказывал существенного влияния на эффективность норэтистерона и в дозах 50-200 мг/сут - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах препарата Топамакс 200-800 мг/сут. Клиническая значимость описанных изменений не ясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений следует учитывать у пациентов, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с препаратом Топамакс . Больные, принимающие эстрогенсодержащие контрацептивы, должны сообщать врачу о любых изменениях сроков и характера менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.

У здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг/сут. У пациентов с маниакально-депрессивным психозом применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.

Исследования лекарственного взаимодействия, проведенные с однократным и многократным введением топирамата здоровым добровольцам и пациентам с маниакально-депрессивным психозом, дали одинаковые результаты. При одновременном применении топиратама в суточных дозах 250 мг или 400 мг AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг/сут, снижается соответственно на 16% и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение уровня системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимым, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.

Лекарственное взаимодействие было изучено у здоровых добровольцев при раздельном и совместном назначении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение C_max топирамата на 27% и его AUC на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. При назначении гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребоваться коррекция дозы топирамата. Не наблюдалось существенных изменений фармакокинетических параметров гидрохлоротиазида при сопутствующей терапии топираматом.

Лекарственное взаимодействие было изучено у здоровых добровольцев, получавших метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение C_max и AUC метформина на 18% и на 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном назначении с топираматом снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на Т_max метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при совместном назначении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены препарата Топамакс у пациентов, получающих метформин, следует контролировать состояние больных сахарным диабетом.

Лекарственное взаимодействие было изучено у здоровых добровольцах при раздельном и совместном назначении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения C_max препарата. Эти изменения не были статистически значимыми. Также для активного гидроксиметаболита пиоглитазона было выявлено уменьшение C_max и AUC на 13% и на 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и C_max и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. При совместном назначении пациентам препарата Топамакс и пиоглитазона, следует тщательно контролировать состояние пациента для оценки течения сахарного диабета.

Было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг/сут) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг/сут) у больных сахарным диабетом 2 типа. При применении топирамата AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также был снижен уровень системного воздействия активных метаболитов - 4-транс-гидрокси-глибенкламида и 3-цис-гидрокси-глибенкламида (соответственно на 13% и 15%). Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. Обнаружено статистически недостоверное уменьшение AUC пиоглитазона на 15% при отсутствии изменения его C_max. При назначении топирамата больным, получающим глибенкламид (или назначении глибенкламида больным, получающим топирамат), следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.

При одновременном применении препарата Топамакс с другими препаратами, предрасполагающими к развитию нефролитиаза, возможно повышение риска образования камней в почках. В период лечения препаратом Топамакс следует избегать применения таких препаратов, поскольку они могут вызывать физиологические изменения, способствующие развитию нефролитиаза.

Комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена.

При совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35°С) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дневной дозы топирамата.

Для оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и другими лекарственными препаратами были проведены клинические исследования. Результаты данного взаимодействия суммированы в таблице.

*выражена в % от значений C_max и AUC при монотерапии
**отсутствие изменений C_max и AUC (≤ 15% от исходных данных)
¹ при многократном приеме флунаризина (монотерапия) наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния

Симптомы: генерализованная мышечная слабость.

Лечение: показана поддерживающая терапия, ИВЛ при параличе дыхательных мышц. При передозировке введение антитоксина (противоботулинической сыворотки) целесообразно в течение первых 3 ч. Как правило, лечение передозировки направленно на общую поддерживающую терапию при постоянном наблюдении за больным.

Симптомы: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких лекарственных средств, включая топирамат. Возможно развитие тяжелого метаболического ацидоза.

Известен случай передозировки, когда пациент принял дозу топирамата от 96 до 110 г, что повлекло за собой кому, продолжавшуюся 20-24 ч. Спустя 3-4 дня симптомы передозировки разрешились.

Лечение: если незадолго до приема чрезмерной дозы препарата пациент принимал пищу, необходимо сразу же промыть желудок или вызвать рвоту. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости следует провести симптоматическую терапию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.