Дитамал и Соматулин

Лечение сезонного и круглогодичного аллергического ринита у взрослых, подростков и детей с 2 лет; острый синусит или обострение хронического синусита у взрослых (в т.ч. пожилого возраста) и подростков с 12 лет (в качестве вспомогательного терапевтического средства при лечении антибиотиками); острый риносинусит с легкими и умеренно выраженными симптомами без признаков тяжелой бактериальной инфекции у пациентов в возрасте 12 лет и старше; профилактика сезонного аллергического ринита среднетяжелого и тяжелого течения у взрослых и подростков с 12 лет; полипоз носа, сопровождающийся нарушением носового дыхания и обоняния у взрослых.

Акромегалия (с целью снижения уровня ГР и инсулиноподобного фактора роста-1 /ИФР-1/ и, по возможности, их нормализации):

• длительная терапия пациентов, у которых уровень ГР и/или инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) остается повышенным после оперативного лечения и/или лучевой терапии;
• длительная терапия пациентов, которым показано проведение медикаментозной терапии (целью терапии акромегалии является снижение ГР и ИФР-1 и, по возможности, нормализация этих показателей).

Терапия симптомов карциноидных опухолей.

Применяют интраназально. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и возраста пациента. Суммарная суточная доза - от 100 до 800 мкг.

Акромегалия

Рекомендуемая начальная доза составляет 120 мг каждые 28 дней.

Пациентам, у которых на фоне терапии аналогами соматостатина достигнут эффективный контроль над заболеванием, может быть назначен Соматулин Аутожель в дозе 120 мг с увеличенным интервалом - каждые 42-56 дней. У этих пациентов необходимо регулярно и в долгосрочной перспективе мониторировать клинические симптомы и уровень ГР и ИФР-1.

Всем пациентам показан регулярный контроль клинических симптомов, уровня ГР и ИФР-1.

Карциноидные опухоли

Рекомендуемая начальная доза составляет 120 мг каждые 28 дней. В дальнейшем дозу следует подбирать в зависимости от достигнутого уменьшения симптоматики.

Пациентам, у которых на фоне терапии аналогами соматостатина достигнут эффективный контроль над заболеванием, может быть назначен Соматулин Аутожель в дозе 120 мг с увеличенным интервалом - каждые 42-56 дней.

Правила введения препарата

Гель для п/к введения пролонгированного действия поставляется в предварительно заполненном шприце, снабженном защитным устройством, которое автоматически закрывает иглу сразу после проведения инъекции, тем самым помогает предотвратить случайный укол иглой после использования.

Препарат следует ввести глубоко п/к немедленно после вскрытия упаковки.

1 шприц с препаратом предназначен только для однократного введения.

Препарат вводится медицинским персоналом в верхний латеральный квадрант ягодицы.

В случае если пациент получает стабильную дозу препарата Соматулин Аутожель , инъекции могут проводить в домашних условиях сами пациенты или его близкие после предварительного соответствующего тренинга у врача. При самостоятельном проведении инъекции пациентом препарат следует вводить в верхнюю часть бедра.

При введении препарата следует соблюдать следующие указания.

1. Достать Соматулин Аутожель из холодильника за 30 мин до применения.
2. Убедиться в наличии чистого места для подготовительных действий и вымыть руки.
3. Перед вскрытием проверить целостность пакета, в который помещен шприц с препаратом. Также, необходимо убедиться, что у препарата не истек срок годности. Дата окончания срока годности присутствует на этикетке пакета. Не использовать препарат в случае нарушения целостности пакета или по истечении срока годности.
4. Вскрыть пакет и извлечь из него шприц с защитным устройством.
5. Выбрать место для предполагаемой инъекции. Продезинфицировать место предполагаемой инъекции (верхнюю часть бедра или верхний латеральный квадрант ягодицы), избегая растирания кожи. Инъекция делается каждый раз попеременно, то в левую, то в правую ягодицу или бедро.
6. Повернуть и потянуть защитное устройство хода поршня, затем удалить его.
7. Снять колпачок с иглы.
8. Введите иглу в верхнюю часть бедра или верхний латеральный квадрант ягодицы без захвата кожной складки, но удерживая кожу большим и указательным пальцами.

Игла должна быть введена быстро, на всю длину, перпендикулярно поверхности кожи (глубокая подкожная инъекция).

1. Медленно ввести весь препарат, оказывая постоянное равномерное давление на поршень, оставляя при этом иглу в неподвижном состоянии (обычно для полного введения препарат требуется около 20 сек). В то момент, когда поршень полностью пройдет все тело шприца и упрется в противоположный конец, слышится щелчок.

Замечание: следует продолжать удерживать поршень в нажатом состоянии во избежание срабатывания защитного устройства.

1. Удерживая поршень, вынуть иглу из места инъекции.
2. После этого, отпустить поршень, игла автоматически втянется в трубку защитного устройства и заблокируется в ней.
3. Аккуратно приложить к месту инъекции сухой ватный диск или стерильную салфетку, чтобы избежать кровотечения. Не растирать и не массировать место введения препарата после инъекции.
4. Утилизировать использованный шприц в соответствии с инструкциями.

Повышенная чувствительность к мометазону; недавнее оперативное вмешательство или травма носа с повреждением слизистой оболочки носовой полости - до заживления раны (в связи с ингибирующим действием ГКС на процессы заживления); детский и подростковый возраст до 18 лет при полипозе носа; детский возраст до 12 лет при остром синусите или обострении хронического синусита; детский возраст до 2 лет при сезонном и круглогодичном аллергических ринитах.

• осложненный, нелеченный холедохолитиаз;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст (в связи с недостаточностью клинических данных);
• повышенная чувствительность к ланреотиду или к родственным пептидам.

Со стороны дыхательной системы: при интраназальном применении возможны носовые кровотечения, фарингит, ощущение жжения в носу, чиханье; раздражение слизистой оболочки полости носа; очень редко при интраназальном применении - случаи перфорации носовой перегородки.

Прочие: возможна головная боль.

Выявленные в процессе клинических исследований побочные реакции на фоне применения препарата Соматулин Аутожель аналогичны тем, которые наблюдаются при применении других лекарственных форм ланреотида пролонгированного действия, и, в основном, являются нарушениями со стороны пищеварительной системы.

В клинических исследованиях препарата Соматулин Аутожель при лечении больных с акромегалией, у 80% пациентов наблюдалось, по крайней мере, 1 нежелательное явление. Более чем 50% этих нежелательных явлений были отнесены к нарушениям со стороны пищеварительной системы. Эти побочные эффекты обычно слабо выражены и преходящи.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто (> 10%) - диарея, абдоминальная боль, тошнота, холелитиаз или сладж-синдром в желчном пузыре; часто (> 5%, но < 10%) - запор, метеоризм, анорексия; редко (>1%, но < 5%) - повышение концентрации билирубина; очень редко (< 1%) - тенезмы, рвота, острый панкреатит, стеаторея.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто (> 5%, но < 10%) - синусовая брадикардия.

Со стороны обмена веществ: часто (> 5%, но < 10%) - гипогликемия; очень редко (< 1%) - ухудшение течения сахарного диабета, нарушение толерантности к глюкозе, гипергликемия.

Дерматологические реакции: очень редко (< 1%) - выпадение волос, зуд, повышенное потоотделение, кожные реакции (неспецифические).

Местные реакции: очень редко (< 1%) - боль в месте введения, припухлость кожи. Через 30 мин после глубокой п/к инъекции препарата Соматулин Аутожель в области введения могут наблюдаться боль, покраснение, зуд и уплотнение соответственно у 8%, 5%, 5% и 19% пациентов. После 3-й инъекции частота этих симптомов снижается и наблюдается у 6%, 2%, 3% и 9% пациентов. Во всех случаях симптомы были слабо выраженными.

Прочие: часто (> 5%, но < 10%) - головокружение, аллергические кожные реакции; редко (>1%, но < 5%) - слабость, утомляемость; очень редко (< 1%) - чувство жара, боли в ногах, недомогание, головная боль, снижение либидо, сонливость.

ГКС интраназального применения. Оказывает противовоспалительное и противоаллергическое действие.

Механизм противоаллергического и противовоспалительного действия обусловлен способностью ингибировать высвобождение медиаторов воспаления. Повышает продукцию липомодулина, являющегося ингибитором фосфолипазы А, что обусловливает снижение высвобождения арахидоновой кислоты и, соответственно, угнетение синтеза продуктов метаболизма арахидоновой кислоты - циклических эндопероксидов, простагландинов. Предупреждает краевое скопление нейтрофилов, что уменьшает воспалительный экссудат и продукцию лимфокинов, тормозит миграцию макрофагов, приводит к уменьшению процессов инфильтрации и грануляции. Уменьшает воспаление за счет снижения образования субстанции хемотаксиса (влияние на поздние реакции аллергии), тормозит развитие аллергической реакции немедленного типа (обусловлено торможением продукции метаболитов арахидоновой кислоты и снижением высвобождения из тучных клеток медиаторов воспаления).

In vitro мометазона фуроат существенно ингибирует высвобождение лейкотриенов из лейкоцитов. В культурах клеток мометазона фуроат продемонстрировал высокую способность ингибировать синтез и высвобождение ИЛ-1,ИЛ-5, ИЛ-6, а также ФНОα; он также является ингибитором продукции лейкотриенов, а также чрезвычайно мощным ингибитором Тh₂-цитокинов, ИЛ-4 и ИЛ-5, CD4+ Т-клетками человека.

При исследовании на доклинических моделях мометазон уменьшал накопление клеток воспаления (в т.ч. эозинофилов), внедрялся в стенки верхних и нижних дыхательных путей, а также улучшал функцию легких после провокационного теста. Мометазон снижал количество лимфоцитов и концентрацию мРНК цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-5.

В исследованиях с провокационными тестами с нанесением антигенов на слизистую оболочку полости носа была продемонстрирована высокая противовоспалительная активность мометазона, как на ранней, так и на поздней стадиях аллергической реакции. Это было подтверждено снижением (по сравнению с плацебо) уровня гистамина и активности эозинофилов, а также уменьшением (по сравнению с исходным уровнем) количества эозинофилов, нейтрофилов и белков адгезии эпителиальных клеток

Синтетический аналог соматостатина. Угнетает секрецию СТГ, ТТГ передней доли гипофиза, подавляет секрецию многих пептидов и других биологически активных веществ гастро-энтеро-панкреатической системы (включая гастрин, инсулин, глюкагон, пищеварительные ферменты, соляная кислота, вазоинтестинальный пептид, серотонин).

Выявлена выраженная тропность ланреотида к соматостатиновым рецепторам человека (ССР) - 2, 3 и 5, и низкая тропность к ССР - 1 и 4. Как полагают, активация ССР - 2 и 5 является основным механизмом, лежащим в основе подавления секреции гормона роста (ГР).

Ланреотид, подобно соматостатину, оказывает общее экзокринное антисекреторное действие. Подавляет базальную секрецию ингибирующих пептидов желудка и полипептидов поджелудочной железы, но не оказывает действие на секрецию пищеварительных ферментов или желудочную секрецию. Ланреотид существенно подавляет индуцируемое пищей усиление кровотока в верхней мезентериальной артерии и портальной вене. Ланреотид существенно уменьшает стимулируемую простагландином Е1 секрецию воды, натрия, калия и хлоридов в тощей кишке. Уменьшает уровень пролактина у пациентов с акромегалией, получающих лечение в течение длительного времени.

После интраназальном применении системная биодоступность мометазона низкая, в частности, из-за малого всасывания и значительного пресистемного метаболизма при проглатывании мометазона. При применении в рекомендованных дозах концентрация мометазона в плазме находится около или ниже порога определения (50 пг/мл). Вследствие этого невозможно определить ни T_1/2, ни V_d мометазона после ингаляции. Выводится с мочой и желчью.

В отличие от показателей при в/в введении, профили фармакокинетики ланреотида в лекарственной форме пролонгированного действия, вводимого в/м или глубоко п/к, показали продолжительность действия препарата в течение 28 дней.

Способ введения препарата (п/к или в/м) не оказывает какого-либо влияния на фармакокинетические параметры ланреотида. Уровень концентрации препарата в плазме показал дозозависимую линейность с небольшими отклонениями, связанными с индивидуальными особенностями участников исследований.

Всасывание

После однократного глубокого п/к введения препарата Соматулин Аутожель 120 мг здоровым добровольцам C_max в сыворотке крови составляла 6.79 нг/мл и достигалась через 7 ч, с последующим медленным снижением (в среднем T_1/2 составил 30.1 сут). Через 4 недели средняя концентрация препарата в сыворотке составила 1.69 нг/мл. Абсолютная биодоступность составила 78.4%.

После однократного глубокого п/к введения препарата Соматулин Аутожель 120 мг пациентам с акромегалией значения C_max составляла 3.1 нг/мл и достигалась через 23.52 ч, с последующим медленным снижением. Через 4 недели средняя концентрация препарата в сыворотке составила 1.4 нг/мл.

В среднем после 4 инъекций, вводимых каждые 4 недели, достигалась C_ss ланреотида в плазме. При этом среднее значение C_ss^max составляло 7.7 нг/мл при дозе 120 мг. Среднее значение C_min составило 3.8 нг/мл.

Распределение

Фармакокинетические параметры ланреотида после в/в введения здоровым добровольцам выявили ограниченное внесосудистое распределение с V_d в равновесном состоянии 13 л.

Выведение

После в/в введения здоровым добровольцам общий клиренс - 20 л/ч, T_1/2 - 2.5 ч, среднее время определения препарата в плазме – 0.68 ч.

После инъекций препарата Соматулин Аутожель 120 мг здоровым добровольцам T_1/2 составил примерно 28 дней.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения мометазона при беременности не проводилось. Неизвестно, выделяется ли мометазон с грудным молоком.

Интраназальное применение мометазона при беременности и в период грудного вскармливания возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Новорожденных, матери которых получали ГКС при беременности, следует наблюдать для выявления возможных симптомов недостаточности функции коры надпочечников.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения препарата при беременности не проводилось.

В экспериментальных исследованиях по изучению влияния на репродуктивность у крыс и кроликов препарата в дозах, в 33 раза превышающих дозы, применяемые у человека, не выявлен риск для плода. Поскольку исследования по изучению репродуктивности у животных не всегда предсказывают влияние на репродуктивность у человека, данный препарат противопоказан при беременности.

Противопоказано применение препарата в период лактации (грудного вскармливания).

С осторожностью следует применять мометазон при туберкулезной инфекции (активной или латентной) респираторного тракта, нелеченной грибковой, бактериальной, системной вирусной инфекции или инфекции, вызванной Herpes simplex с поражением глаз (в виде исключения возможно назначение препарата при перечисленных инфекциях по указанию врача), наличии нелеченной местной инфекции с вовлечением в процесс слизистой оболочки носовой полости.

При длительном интраназальном применении мометазона необходим периодический осмотр слизистой оболочки носа ЛОР-врачом. При развитии локальной бактериальной или грибковой инфекции носа или глотки лечение рекомендуется прекратить и начать проведение специального лечения. Сохраняющееся в течение длительного времени раздражение слизистой оболочки полости носа и глотки является показанием к отмене препарата.

При переходе с ГКС для системного применения на интраназальное применение мометазона требуется особая осторожность из-за возможного риска развития надпочечниковой недостаточности. После отмены системных ГКС для восстановления функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы требуется несколько месяцев.

Во время стрессовых ситуаций, включая травмы, хирургические вмешательства, инфекционные заболевания или тяжелый приступ бронхиальной астмы, пациентам, ранее получавшим ГКС для системного применения, требуется дополнительное назначение короткого курса системных ГКС, которые затем, по мере стихания симптомов, постепенно отменяют.

При переходе с системных ГКС интраназальное применение мометазона возможно проявление сопутствующих аллергических заболеваний, симптомы которых ранее подавлялись применением системных кортикостероидов. В этот период у некоторых пациентов возможно появление признаков отмены системных ГКС, включая боль в мышцах и/или суставов, депрессию, чувство усталости, несмотря на то, что показатели функции легких при этом стабильны или даже улучшаются. Если возникают признаки недостаточности надпочечников, следует временно увеличить дозу ГКС для системного применения, и в дальнейшем их отмену проводить более плавно.

Пациентам, получающим ГКС или другие иммунодепрессанты, следует посоветовать избегать контактов с больными некоторыми инфекциями (ветряная оспа, корь) и обязательно проконсультироваться с врачом в случае, если такой контакт произошел (особенно важно при применении у подростков старше 12 лет).

Для поддержания низкого потенциала подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не следует превышать рекомендованные дозы, и у каждого пациента дозу мометазона следует титровать, добиваясь минимальной эффективной.

При применении мометазона следует учитывать, что влияние на продукцию кортизола может варьировать у разных пациентов.

Возникновение кандидоза может потребовать проведения соответствующей противогрибковой терапии или прекращения применения мометазона.

Использование в педиатрии

Рекомендуется регулярно контролировать рост подростков, получающих длительную терапию мометазоном. При замедлении роста следует пересмотреть проводимую терапию с целью снижения дозы мометазона до минимальной эффективной дозы, позволяющей контролировать симптомы заболевания.

При проведении плацебо-контролируемых клинических исследований у детей при интраназальном применении мометазона в дозе 100 мкг/сут в течение года, задержки роста не отмечалось.

Фармакологические исследования на животных и людях показали, что ланреотид, подобно соматостатину и его аналогам, может вызвать преходящее ингибирование секреции инсулина и глюкагона. Следовательно, у пациентов с сахарным диабетом, получающих лечение препаратом Соматулин Аутожель , могут наблюдаться незначительные кратковременные изменения уровня глюкозы в крови. Для определения необходимости коррекции противодиабетической терапии, необходимо контролировать уровень глюкозы в крови.

В процессе лечения пациентов с акромегалией возможно незначительное снижение функции щитовидной железы, однако клинический гипотиреоз наблюдается редко (<1%). В связи с этим показан контроль функции щитовидной железы.

Ланреотид может вызвать образование камней в желчном пузыре, поэтому проведение УЗИ желчного пузыря показано как в начале лечения, так и в его процессе. Холелитиаз протекает обычно бессимптомно. При появлении симптомов желчнокаменной болезни требуется лечение.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек наблюдается уменьшение примерно в 2 раза общего клиренса ланреотида в плазме с обусловленным этим увеличением T_1/2 и АUC. При нарушении функции печени наблюдается увеличение объема распределения и среднего времени определения ланреотида в плазме, но нет изменений общего клиренса или АUC. У пожилых пациентов выявлено увеличение периода полувыведения и среднего времени определения ланреотида в плазме по сравнению с молодыми здоровыми лицами. Благодаря большой терапевтической широте ланреотида, в этих случаях нет необходимости изменять его дозу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Маловероятно, что во время лечения препаратом Соматулин Аутожель ухудшается способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.

При одновременном применении ланреотида и циклоспорина возможно уменьшение концентрации циклоспорина в плазме крови, поэтому необходимо контролировать его концентрацию в крови.

Взаимодействие с лекарственными средствами, которые характеризуются высоким связыванием с белками плазмы, маловероятно, ввиду слабого связывания ланреотида с белками плазмы (в среднем 78%).

Симптомы: в клинических исследованиях ланреотид применяли в дозах, превышающих 15 мг/сут, при этом в процессе лечения серьезные побочные явления не выявлены. Описание передозировки ланреотида в лекарственной форме пролонгированного действия у людей ограничено одним случаем, когда, как сообщалось, пациенту вводили ланреотид в/м в дозе 30 мг в лекарственной форме пролонгированного высвобождения ежедневно в течение 2 месяцев (вместо 1 инъекции каждые 7 или 14 дней). Через 1 неделю после окончания терапии у 52-летнего мужчины с акромегалией, сахарным диабетом и артериальной гипертензией развился инфаркт миокарда с летальным исходом.

Лечение: в случае передозировки показано проведение симптоматической терапии.