Алмонт и Визкью

Профилактика и длительное лечение бронхиальной астмы, включая:

• предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания у детей в возрасте от 2 лет и старше (для таблеток жевательных 4 мг и 5 мг) и у взрослых и подростков с 15 лет (для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг);
• лечение бронхиальной астмы у детей в возрасте от 6 лет и старше (для таблеток жевательных 4 мг и 5 мг) и у взрослых и подростков с 15 лет (для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг) с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте;
• предупреждение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, у детей в возрасте от 2 лет и старше (для таблеток жевательных 4 мг и 5 мг) и у взрослых и подростков с 15 лет (для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг).

Облегчение симптомов сезонного и круглогодичного аллергического ринита у детей в возрасте от 2 лет (для таблеток жевательных 4 мг и 5 мг) и у взрослых и подростков с 15 лет (для таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 10 мг).

Лечение неоваскулярной (влажной) формы возрастной макулярной дегенерации (нВМД).

Препарат принимают внутрь.

Жевательные таблетки принимают за 1 ч до или через 2 ч после еды; таблетку следует разжевать.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, принимают внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости.

Взрослым и подросткам с 15 лет назначают 10 мг (1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой) 1 раз/сут.

При бронхиальной астме или бронхиальной астме и аллергическом рините детям в возрасте от 2 до 6 лет назначают по 1 жевательной таблетке 4 мг 1 раз/сут вечером; детям в возрасте от 6 до 14 лет - по 1 жевательной таблетке 5 мг 1 раз/сут вечером.

При аллергическом рините детям в возрасте от 2 до 6 лет назначают по 1 жевательной таблетке 4 мг 1 раз/сут, детям в возрасте от 6 до 14 лет - по 1 жевательной таблетке 5 мг 1 раз/сут в индивидуальном режиме в зависимости от времени наибольшего обострения симптомов.

Не требуется коррекции дозы внутри данных возрастных групп.

Прием препарата детьми осуществляется под наблюдением взрослых.

Терапевтический эффект препарата Алмонт, позволяющий контролировать симптомы астмы, достигается в течение суток после приема. Пациенту рекомендуется продолжать прием препарата, как в периоды контролируемого течения бронхиальной астмы, так и в период обострения бронхиальной астмы.

Пациентам с почечной недостаточностью и пациентам с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести специального подбора дозы не требуется. Нет данных о применении монтелукаста у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Не требуется коррекции дозы в зависимости от пола пациента.

Рекомендуемая доза составляет 6 мг; первые 3 дозы вводят в виде интравитреальной инъекции с интервалом 4 недели (ежемесячно). Затем врач может подбирать интервалы между инъекциями в индивидуальном порядке, основываясь на активности заболевания, которая оценивается по остроте зрения и (или) анатомическим параметрам.

• гиперчувствительность к активному веществу или какому-либо вспомогательному компоненту препарата;
• детский возраст до 2 лет (для таблеток жевательных 4 мг);
• детский возраст до 6 лет (для таблеток жевательных 5 мг);
• детский возраст до 15 лет (для таблеток 10 мг);
• редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• фенилкетонурия (для таблеток жевательных), т.к. таблетки содержат аспартам.

Повышенная чувствительность к бролуцизумабу; активные или предполагаемые инфекционные заболевания глаза или окологлазничной области, активное внутриглазное воспаление.

Инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: повышение склонности к кровотечениям, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия, эозинофильная инфильтрация печени.

Со стороны психики: патологические сновидения (включая ночные кошмары), галлюцинации, бессонница, сомнамбулизм, раздражительность, тревога, беспокойство, ажитация (включая агрессивное поведение или враждебность), тремор, депрессия, дезориентация, суицидальные мысли и поведение (суицидальность).

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость, парестезия/гипестезии, судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.

Со стороны ЖКТ: диарея, сухость во рту, диспепсия, тошнота, рвота, боль в животе, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: увеличение активности АЛТ и АСТ, гепатит (включая холестатические, гепатоцеллюлярные и смешанные поражения печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек, склонность к появлению гематом, крапивница, кожный зуд, сыпь, узловатая эритема, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, включая мышечные судороги.

Прочие: астения/усталость, недомогание, отеки, пирексия, жажда; в очень редких случаях во время лечения монтелукастом сообщалось о развитии синдрома Черджа-Стросса.

Со стороны органа зрения: часто - снижение остроты зрения, кровоизлияние в сетчатку, увеит, ирит, отслойка стекловидного тела, разрыв сетчатки, катаракта, конъюнктивальное кровоизлияние, плавающие помутнения стекловидного тела, боль в глазу, повышение внутриглазного давления, конъюнктивит, разрыв пигментного эпителия сетчатки, затуманивание зрения, эрозия роговицы, точечный кератит; нечасто - эндофтальмит, слепота, окклюзия артерии сетчатки, конъюнктивальная инъекция, слезотечение, атипичные ощущения в глазу, отслойка пигментного эпителия сетчатки, витрит, воспалительная реакция во влаге передней камеры, иридоциклит, палесценция влаги передней камеры, отек роговицы, кровоизлияние в стекловидное тело; неизвестно - окклюзия сосудов сетчатки, васкулит сетчатки. У пациентов, у которых на фоне лечения образовались антитела, наблюдалась повышенная частота внутриглазного воспаления.

Со стороны иммунной системы: часто - кожная сыпь, кожный зуд, эритема.

Антагонист лейкотриеновых рецепторов. Цистеинил-лейкотриены (LTC₄, LTD₄, LTE₄) - сильные провоспалительные эйкозаноиды, которые высвобождаются из разных клеток, включая тучные клетки и эозинофилы. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеинил-лейкотриеновыми рецепторами (CysLT), присутствующими в дыхательных путях человека и отвечающими за реакцию бронхоспазма, выделение мокроты, проницаемость сосудов и увеличение количества эозинофилов.

Монтелукаст - активное при пероральном приеме соединение, которое обладает большим сродством и селективностью к CysLT₁-рецепторам. Монтелукаст в дозе менее 5 мг купирует бронхоспазм, индуцированный ингаляцией LTD₄. Бронходилатирующий эффект наблюдается в течение 2 ч после перорального применения. Бронходилатирующий эффект бета₂-адреномиметиков усиливается при приеме монтелукаста. Монтелукаст подавляет как раннюю, так и позднюю стадии бронхоспазма, вызванного воздействием антигенов. Монтелукаст снижает число эозинофилов в периферической крови у взрослых и детей, а также значительно снижает число эозинофилов в дыхательных путях. У пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте, получающих ингаляционные и/или пероральные ГКС, добавление к терапии монтелукаста обеспечивает лучший контроль заболевания.

Средство для внутриглазного введения. Патологический ангиогенез в глазу и отек сетчатки связан с повышенной активизацией сигнального пути фактора роста эндотелия сосудов A (VEGF-A). Бролуцизумаб с высокой аффинностью связывается с различными изоформами VEGF-A (в частности с VEGF₁₁₀, VEGF₁₂₁ и VEGF₁₆₅), тем самым препятствуя связыванию VEGF-А с его рецепторами VEGF-1 и VEGF-2. Подавляя связывание VEGF-А, бролуцизумаб угнетает пролиферацию эндотелиальных клеток, тем самым уменьшая патологическую неоваскуляризацию и снижая проницаемость сосудов.

Неоваскулярная (влажная) форма возрастной макулодистрофии (нВМД) характеризуется наличием патологической хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ). Экссудация крови и жидкости из хориоидальных неоваскулярных мембран (ХНМ) может вызывать утолщение или отек сетчатки и (или) суб/интраретинальное кровоизлияние, приводящие к снижению остроты зрения.

В клинических исследованиях у пациентов, получавших бролуцизумаб, уже через 4 недели после начала лечения и вплоть до 48 и 96 недель наблюдалось снижение толщины центральной зоны сетчатки и количества интраретинальной/субретинальной жидкости или жидкости, находящейся под пигментным эпителием сетчатки.

Всасывание

После приема внутрь монтелукаст быстро и почти полностью всасывается. У взрослых пациентов после приема таблеток жевательных в дозе 5 мг натощак С_max в плазме крови достигается через 2 ч. Среднее значение биодоступности - 73%, эта величина снижается до 63% при приеме монтелукаста с пищей. После приема таблеток жевательных в дозе 4 мг натощак у пациентов в возрасте от 2 до 5 лет С_max достигается через 2 ч. Среднее значение С_max у данной группы пациентов на 66% выше, а среднее значение C_min ниже, чем у взрослых при приеме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 10 мг. У взрослых пациентов после приема натощак таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 10 мг среднее значение C_max в плазме крови достигается через 3 ч. Среднее значение биодоступности - 64%; при приеме внутрь одновременно с пищей значения биодоступности и C_max не нарушаются.

Распределение

Связывание монтелукаста с белками плазмы крови составляет более 99%. V_d в равновесном состоянии в среднем составляет 8-11 л. Доклинические исследования выявили минимальное проникновение монтелукаста через ГЭБ. Через 24 ч после приема концентрация монтелукаста минимальна и в других тканях.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется в печени. При применении в терапевтических дозах C_ss метаболитов монтелукаста в плазме крови у взрослых и детей не определяется.

Исследования in vitro показали, что в процессе метаболизма монтелукаста участвуют изоферменты цитохрома Р450 (3А4, 2А6 и 2С9), при этом в терапевтических концентрациях монтелукаст не ингибирует изоферменты цитохрома Р450: 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Метаболиты обладают незначительным терапевтическим эффектом монтелукаста.

Выведение

T_1/2 монтелукаста у молодых здоровых взрослых добровольцев составляет от 2.7 до 5.5 ч. Плазменный клиренс монтелукаста у здоровых взрослых добровольцев составляет в среднем 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста 86% общего количества выводится через кишечник в течение 5 дней и менее 0.2% - почками, что наряду с данными о его биодоступности подтверждает выведение монтелукаста и его метаболитов преимущественно с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика монтелукаста у женщин и мужчин одинакова.

У пациентов пожилого возраста или пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется коррекции режима дозирования монтелукаста.

Фармакокинетика монтелукаста у пациентов с почечной недостаточностью не оценивалась. Поскольку монтелукаст и его метаболиты не выводятся почками, коррекции дозы у этой категории пациентов не требуется. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нет.

При приеме монтелукаста в высоких дозах (в 20 и 60 раз превышающих рекомендуемые дозы для взрослых) наблюдается снижение концентрации теофиллина в плазме крови. При приеме монтелукаста в рекомендуемых дозах (10 мг 1 раз/сут) данного эффекта не наблюдается.

Бролуцизумаб вводят непосредственно в стекловидное тело с тем, чтобы он оказывал местное воздействие в тканях глаза. После интравитреального введения бролуцизумаба в дозе 6 мг в глаз пациентам с нВМД среднее значение C_max свободного бролуцизумаба в плазме крови составляло 49.0 нг/мл (диапазон: 8.97-548 нг/мл); при этом C_max достигалась через 1 сут. Бролуцизумаб - фрагмент моноклонального антитела, поэтому исследований метаболизма бролуцизумаба не проводили. Свободный бролуцизумаб представляет собой одноцепочечный фрагмент антитела и ожидается, что его выведение будет происходить за счет мишень-опосредованного распределения через связывание со свободным эндогенным VEGF, пассивного выведения почками и метаболизма, опосредованного протеолизом. После интравитреальных инъекций бролуцизумаб выводился из крови с кажущимся T_1/2, составлявшим 4.3 сут. Приблизительно через 4 недели после введения системные концентрации у большинства пациентов находились на нижней границе предела количественного определения или ниже (<0.5 нг/мл).

Применение препарата Алмонт при беременности возможно в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Решение об отмене грудного вскармливания на период применения препарата Алмонт принимается на основании оценки о предполагаемой пользе для матери и потенциального риска для ребенка.

Женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует предупреждать о необходимости применять эффективные методы контрацепции (методы, обеспечивающие частоту беременности менее 1%) во время лечения бролуцизумабом и в течение по крайней мере одного месяца после последней инъекции при прекращении лечения бролуцизумабом.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований с применением бролуцизумаба у беременных женщин не проводили. Исследования репродуктивной токсичности на животных являются недостаточными. Хотя системное воздействие после введения препарата в глаз очень незначительное, бролуцизумаб не следует применять во время беременности, если потенциальная польза не превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно проникает ли бролуцизумаб в грудное молоко человека. Риск для ребенка на грудном вскармливании исключить нельзя. Не рекомендуется применять бролуцизумаб во время кормления грудью. Не следует начинать кормление грудью в течение, по крайней мере, одного месяца после последней дозы при прекращении лечения бролуцизумабом. Решение о прекращении грудного вскармливания или воздержании от терапии бролуцизумабом следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии.

Исследования влияния на репродуктивную функцию и фертильность не проводились. Было показано, что подавление активности VEGF влияет на развитие фолликулов, функцию желтого тела и фертильность. Исходя из механизма действия ингибиторов VEGF, данное средство может неблагоприятно влиять на репродуктивную функцию у женщин, а также на ранний и поздний эмбриогенез.

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Препарат разрешен для применения у пожилых пациентов.

Алмонт не рекомендуется назначать для лечения острых приступов бронхиальной астмы. Пациентам с бронхиальной астмой рекомендуется всегда иметь при себе препараты экстренной помощи. При наступлении острого приступа следует применять ингаляционные бета₂-адреномиметики короткого действия. Пациенты должны как можно быстрее проконсультироваться со своим врачом, если им необходимо большее количество ингаляций бета₂-адреномиметиков короткого действия, чем обычно.

Не следует резко заменять препарат Алмонт терапией ингаляционными или пероральными ГКС. Отсутствуют данные, доказывающие возможность снижения дозы пероральных ГКС на фоне одновременного приема монтелукаста.

В редких случаях у пациентов, которые получают противоастматические препараты, включая монтелукаст, может развиться системная эозинофилия, что иногда сопровождается клиническими признаками васкулита, так называемый синдром Черджа-Стросса, состояние, которое устраняют с помощью приема системных ГКС. Эти случаи, как правило, ассоциируются с уменьшением дозы или отменой терапии пероральными ГКС. Нельзя исключить или установить вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут ассоциироваться с развитием синдрома Черджа-Стросса. Поэтому врачей необходимо предупредить о возможности возникновения эозинофилии, васкулярной сыпи, увеличения выраженности легочных симптомов, сердечных осложнений и/или невропатии у пациентов. Пациентам, у которых развивались вышеупомянутые симптомы, необходимо пройти повторное обследование, а схему их лечения пересмотреть. Лечение препаратом Алмонт не приводит к профилактике развития бронхоспазма у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалициловой кислоте при применении ацетилсалициловой кислоты и других НПВС.

Препарат Алмонт в форме жевательных таблеток 4 мг и 5 мг содержит аспартам - источник фенилаланина. Данный препарат может причинить вред здоровью пациентам с фенилкетонурией.

Алмонт содержит лактозы моногидрат, поэтому не следует принимать препарат пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как правило, монтелукаст не влияет на способность к управлению транспортными средствами или работу с другими механизмами, но очень редко у некоторых пациентов отмечали сонливость и головокружение. При появлении этих признаков пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При возникновении васкулита сетчатки и/или окклюзии сосудов сетчатки, сопровождающиеся, как правило, внутриглазным воспалением лечение бролуцизумабом следует прекратить и незамедлительно обеспечить пациенту соответствующее лечение и наблюдение.

Особую осторожность следует соблюдать у пациентов с неконтролируемой глаукомой (не следует вводить бролуцизумаб, если внутриглазное давление >30 мм рт. ст.). Следует контролировать внутриглазное давление и перфузию диска зрительного нерва и при необходимости проводить надлежащее лечение.

Эффективность и безопасность инъекций бролуцизумаба одновременно в оба глаза не изучали

Очередную инъекцию ингибитора VEGF следует отменить и не производить до следующей запланированной инъекции в следующих случаях:

• снижение МКОЗ на ≥30 букв по сравнению с последним определением;
• разрыв сетчатки;
• субретинальные кровоизлияния, затрагивающие центральную часть фовеа или если площадь кровоизлияния составляет >50% площади поражения;
• в течение 28 дней до или после внутриглазного хирургического вмешательства.

Пациенты с выявленной обширной и/или высокой отслойкой пигментного эпителия сетчатки входят в группу риска развития разрыва пигментного эпителия сетчатки при применении анти-VEGF препаратов у пациентов с нВМД.

У пациентов с регматогенной отслойкой сетчатки или макулярным отверстием 3, 4 стадии лечение препаратом следует прекратить.

При интравитреальном введении ингибиторов VEGF возможно развитие системных побочных эффектов, включая кровотечения внеглазной локализации и артериальные тромбоэмболии. Существует вероятная теоретическая связь этих явлений с ингибированием VEGF.

Данные по безопасности применения бролуцизумаба у пациентов с ВМД с инсультом, транзиторной ишемической атакой или инфарктом миокарда в анамнезе за последние 3 месяца ограничены. У таких пациентов бролуцизумаб следует применять с осторожностью

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

После интравитреальной инъекции бролуцизумаба и связанного с ней исследования глаза у пациентов могут возникать временные нарушения зрения, в связи с чем им рекомендуется воздерживаться от управления транспортным средством и работы с механизмами до тех пор, пока зрительная функция не восстановится в достаточной степени.

У пациентов, одновременно получавших фенобарбитал, AUC монтелукаста уменьшалась примерно на 40%, однако коррекция режима дозирования у таких пациентов не требуется.

Поскольку монтелукаст метаболизируется изоферментом CYP3A4, следует соблюдать осторожность, особенно у детей, если монтелукаст одновременно применяется с индукторами изофермента CYP3A4, такими как фенитоин, фенобарбитал и рифампицин.

Монтелукаст можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, традиционно применяемыми для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы и/или аллергического ринита.

Монтелукаст в рекомендуемой терапевтической дозе не оказывал клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилэстрадиол/норэтинодрел 35/1), терфенадин, дигоксин и варфарин.

В исследованиях in vitro установлено, что монтелукаст является сильным ингибитором изофермента CYP2C8. Однако при исследовании лекарственного взаимодействия in vivo монтелукаста и росиглитазона (маркерный субстрат, представитель препаратов, первично метаболизирующихся изоферментом CYP2C8) не получено подтверждения ингибирования монтелукастом изофермента CYP2C8. Таким образом, в клинической практике не предполагается влияние монтелукаста на CYP2С8-опосредованный метаболизм ряда лекарственных препаратов, в т.ч. паклитаксела, росиглитазона, репаглинида.

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является субстратом изофермента CYP2C8, и в меньшей степени изоферментов CYP2C9 и CYP3А4. Данные клинического исследования лекарственного взаимодействия в отношении монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора как CYP2C8, так и CYP2С9) демонстрируют, что гемфиброзил повышает эффект системного воздействия монтелукаста в 4.4 раза. Совместный прием итраконазола, сильного ингибитора изофермента CYP3A4, вместе с гемфиброзилом и монтелукастом не приводил к дополнительному повышению эффекта системного воздействия монтелукаста. Влияние гемфиброзила на системное воздействие монтелукаста не может считаться клинически значимым на основании данных по безопасности при применении в дозах, превышающих одобренную дозу 10 мг для взрослых пациентов (например, 200 мг/сут для взрослых пациентов в течение 22 недель и до 900 мг/сут для пациентов, принимающих препарат в течение примерно 1 недели, не наблюдалось клинически значимых отрицательных эффектов). Таким образом, при совместном приеме вместе с гемфиброзилом коррекции дозы монтелукаста не требуется. По результатам исследований in vitro не предполагается клинически значимого лекарственного взаимодействия с другими известными ингибиторами изофермента CYP2C8 (например, с триметопримом). Кроме того, совместный прием монтелукаста с одним только итраконазолом не приводил к существенному повышению эффекта системного воздействия монтелукаста.

Комбинированное лечение с бронходилататорами

Препарат Алмонт является обоснованным дополнением к монотерапии бронходилататорами, если последние не обеспечивают адекватного контроля бронхиальной астмы. По достижении терапевтического эффекта от лечения препаратом Алмонт можно начать постепенное снижение дозы бронходилататоров.

Комбинированное лечение с ингаляционными ГКС

Лечение препаратом Алмонт обеспечивает дополнительный терапевтический эффект пациентам, применяющим ингаляционные ГКС. По достижении стабилизации состояния можно начать постепенное снижение дозы ГКС под наблюдением врача. В некоторых случаях допустима полная отмена ингаляционных ГКС, однако резкая замена ингаляционных ГКС на препарат Алмонт не рекомендуется.

Симптомы передозировки препарата у пациентов с хронической бронхиальной астмой при применении в дозе, превышающей 200 мг/сут, в течение 22 недель и в дозе 900 мг/сут в течение 1 недели, не выявлены.

Имеются сообщения об острой передозировке монтелукаста (при приеме не менее 1 г/сут) в постмаркетинговом периоде и в клинических исследованиях у взрослых и детей. Клинические и лабораторные данные при этом свидетельствуют о соответствии профиля безопасности препарата у детей, взрослых и пациентов пожилого возраста. Наиболее частыми симптомами были чувство жажды, сонливость, рвота, психомоторное возбуждение, головная боль и боль в животе.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Данные о возможности выведения монтелукаста путем перитонеального диализа или гемодиализа отсутствуют.