Диувер и Латиссе

• отечный синдром различного генеза, в т.ч. при хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени, легких и почек;
• артериальная гипертензия.

• лечение гипотрихоза ресниц (недостаточный рост ресниц).

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут после завтрака, запивая небольшим количеством воды.

Отечный синдром различного генеза, в т.ч. при хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени, легких и почек

Терапевтическая доза составляет 5 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу следует постепенно увеличить до 20-40 мг 1 раз/сут, в отдельных случаях - до 200 мг/сут. Препарат назначают на длительный период или до момента исчезновения отеков.

Артериальная гипертензия

Начальная доза составляет 2.5 мг (1/2 таб. 5 мг) 1 раз/сут. При необходимости доза может быть увеличена до 5 мг 1 раз/сут.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Препарат применяют 1 раз на ночь. Лицо следует предварительно очистить от декоративной косметики и снять контактные линзы. Одну каплю препарата Латиссе наносят на прикладываемый в комплекте стерильный аппликатор, и равномерно наносят препарат на кожу верхнего века вдоль линии роста ресниц, проводя кисточкой вдоль края верхнего века.

Верхнее веко в области роста ресниц должно быть немного увлажнено, но без вытекания препарата за пределы линии роста ресниц. Чтобы избежать повышенного увлажнения века, следует удалить излишки препарата. Аппликатор необходимо выбросить после однократного использования. Процедуру нанесения препарата на верхнее веко повторяют с другим глазом, используя другой стерильный аппликатор.

Запрещается использовать аппликаторы повторно.

Для нанесения препарата Латиссе нельзя использовать любой другой аппликатор (кроме стерильных аппликаторов, прилагаемых в комплекте) или щеточку. Нельзя наносить препарат на нижнее веко. Следует избегать контакта капельницы флакона с какими-либо поверхностями во избежание ее инфицирования.

• повышенная чувствительность к торасемиду и другим компонентам препарата;
• аллергия на сульфонамиды (сульфаниламидные противомикробные средства или препараты сульфонилмочевины);
• почечная недостаточность с анурией;
• печеночная кома и прекома;
• выраженная гипокалиемия;
• выраженная гипонатриемия;
• гиповолемия (с артериальной гипотензией или без нее) или дегидратация;
• резко выраженные нарушения оттока мочи любой этиологии (включая одностороннее поражение мочевыводящих путей);
• гликозидная интоксикация;
• острый гломерулонефрит;
• декомпенсированный аортальный и митральный стеноз;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• повышение центрального венозного давления (более 10 мм рт.ст.);
• гиперурикемия;
• возраст до 18 лет;
• период лактации;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью следует назначать при артериальной гипотензии, стенозирующем атеросклерозе церебральных артерий, гипопротеинемии, предрасположенности к гиперурикемии, нарушении оттока мочи (доброкачественная гиперплазия предстательной железы, сужении мочеиспускательного канала или гидронефроз), желудочковой аритмии в анамнезе, остром инфаркте миокарда (увеличение риска развития кардиогенного шока), при диарее, панкреатите, сахарном диабете (снижение толерантности к глюкозе), гепаторенальном синдроме, подагре, анемии, беременности.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• возраст до 18 лет;
• беременность;
• период кормления грудью.

С осторожностью: афакия, псевдофакия, повреждение задней капсулы хрусталика, а также при наличии факторов риска развития отека макулы, длительное течение сахарного диабета, высокое содержание холестерина, нефропатия, артериальная гипертензия, особенно с высокими цифрами диастолического давления, у больных с увеитом в связи с возможным прогрессированием этого заболевания.

Со стороны водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса: гипонатриемия, гипохлоремия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, метаболический алкалоз. Симптомами, указывающими на развитие нарушений электролитного и кислотно-щелочного состояния, могут быть головная боль, спутанность сознания, судороги, тетания, мышечная слабость, нарушения ритма сердца и диспепсические расстройства; гиповолемия и дегидратация (чаще у пациентов пожилого возраста), которые могут привести к гемоконцентрации с тенденцией к развитию тромбоза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмии, снижение ОЦК.

Со стороны обмена веществ: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия; преходящее повышение концентрации креатинина и мочевины в крови; повышение концентрации мочевой кислоты в крови, что может вызвать или усилить проявления подагры; снижение толерантности к глюкозе (возможна манифестация латентно протекающего сахарного диабета).

Со стороны мочевыделительной системы: олигурия, острая задержка мочи (например, при гиперплазии предстательной железы, сужении мочеиспускательного канала, гидронефрозе); интерстициальный нефрит, гематурия, снижение потенции.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, внутрипеченочный холестаз, повышение активности печеночных ферментов, острый панкреатит.

Со стороны ЦНС и органа слуха: нарушение слуха, обычно обратимое, и/или шум в ушах, особенно у пациентов с почечной недостаточностью или гипопротеинемией (нефротический синдром), парестезии.

Со стороны кожных покровов: кожный зуд, крапивница, другие виды сыпи или буллезное поражение кожи, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, пурпура, лихорадка, васкулит, эозинофилия, фотосенсибилизация; тяжелые анафилактические или анафилактоидные реакции вплоть до шока, которые до настоящего времени были описаны лишь после в/в введения.

Со стороны периферической крови: тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая или гемолитическая анемия.

Зуд глаз, гиперемия конъюнктивы, гиперпигментация кожи век, раздражение глаз, синдром «сухого глаза», покраснение век. Перечисленные побочные эффекты наблюдались менее чем в 4% случаев. Возможно снижение внутриглазного давления.

"Петлевой" диуретик. Основной механизм действия препарата обусловлен обратимым связыванием торасемида с контранспортером Na⁺/Cl^-/K⁺, расположенным в апикальной мембране толстого сегмента восходящей петли Генле. В результате этого снижается или полностью ингибируется реабсорбция ионов натрия и уменьшается осмотическое давление внутриклеточной жидкости и реабсорбция воды. Блокирует альдостероновые рецепторы в миокарде, уменьшает фиброз и улучшает диастолическую функцию миокарда.

Торасемид в меньшей степени, чем фуросемид, вызывает гипокалиемию, при этом проявляет большую активность и его действие более продолжительно.

Максимальный диуретический эффект развивается через 2-3 ч после приема препарата внутрь.

Применение торасемида является наиболее обоснованным выбором для проведения длительной терапии.

Биматопрост - структурный аналог простагландина. Точный механизм действия неизвестен, однако предполагается, что рост ресниц происходит за счет увеличения количества ресниц, а также увеличения продолжительности фазы роста волосяного фолликула или фазы роста ресниц.

Всасывание

После приема внутрь торасемид быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. C_max торасемида в плазме достигается через 1-2 ч после приема препарата внутрь после еды. Биодоступность - 80-90% с незначительными индивидуальными вариациями.

Диуретический эффект сохраняется до 18 ч, это облегчает переносимость терапии из-за отсутствия очень частого мочеиспускания в первые часы после приема препарата внутрь, ограничивающего активность пациентов.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - более 99%. Видимый V_d составляет 16 л.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450. В результате последовательных реакций окисления, гидроксилирования или кольцевого гидроксилирования образуются 3 метаболита (M1, М3 и М5), связывание которых с белками плазмы составляет 86%, 95% и 97% соответственно. T_1/2 торасемида и его метаболитов составляет 3-4 ч и не изменяется при хронической почечной недостаточности. Общий клиренс составляет 40 мл/мин, почечный клиренс - 10 мл/мин.

В среднем около 83% от принятой дозы выводится почками: в неизмененном виде (24%) и в виде преимущественно неактивных метаболитов (M1 - 12%, М3 - 3%, М5 - 41%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При почечной недостаточности T_1/2 торасемида не изменяется, T_1/2 метаболитов М3 и М5 увеличивается. Торасемид и его метаболиты незначительно выводятся с помощью гемодиализа и гемофильтрации.

При печеночной недостаточности концентрация торасемида в плазме крови повышается вследствие снижения метаболизма препарата в печени. У пациентов с сердечной или печеночной недостаточностью T_1/2 торасемида и метаболита М5 незначительно увеличен, кумуляция препарата маловероятна.

При инсталляции биматопроста в лекарственной форме капли для местного применения 0,03 % показано, что максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается в течение 10 минут после применения, а в течение 1,5 часов снижается до нижнего предела определения (0,025 нг/мл). Средние значения максимальной концентрации (С_max) в плазме крови и площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 7 и 14 день применения биматопроста были приблизительно одинаковыми (0,08 нг/мл и 0,09 нг×ч/мл, соответственно). Значимой системной кумуляции не отмечено.

Биматопрост умеренно распределяется в тканях организма с объемом распределения в равновесном состоянии - 0,67 л/кг. В плазме крови биматопрост содержится преимущественно в связанном с белками состоянии. В системном кровотоке в свободном виде находится только 12 % биматопроста. Биматопрост достигает системного кровотока в основном в неизменном состоянии. Затем происходит окисление, этилирование и глюкуронирование с образованием ряда метаболитов.

При внутривенном введении биматопроста в дозе 3,12 мг/кг 6 здоровым добровольцам С_max препарата в плазме крови составила 12,2 нг/мл. Период полувыведения (T_1/2) составил около 45 минут. Общий клиренс биматопроста - 1,5 л/ч/кг. До 67 % активного вещества выводится почками, а 25 % - через желудочно-кишечный тракт.

При беременности Диувер можно применять только в том случае, когда польза для матери превышает возможный потенциальный риск для плода, только под контролем врача и только в минимальных дозах.

Торасемид не обладает тератогенным эффектом и фетотоксичностью, проникает через плацентарный барьер, вызывая нарушения водно-электролитного обмена и тромбоцитопению у плода.

Неизвестно, выделяется ли торасемид в грудное молоко. При необходимости применения препарата Диувер в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

В исследованиях на животных при пероральном приеме биматопроста в дозе, которая в 33-97 раз превышала рекомендованную для местного применения, наблюдались выкидыши. При применении в дозе, в 41 раз превышающую терапевтическую, отмечались сокращение сроков вынашивания, увеличение частоты гибели плода, снижение массы тела новорожденных. Контролируемых исследований Латиссе у беременных женщин в лекарственной форме капли для местного применения 0,03 % не проводилось.

В исследованиях на животных было подтверждено проникновение биматопроста в грудное молоко. При назначении препарата в период лактации грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Применять строго по назначению врача.

Пациенты с повышенной чувствительностью к сульфаниламидам и производным сульфонилмочевины могут иметь перекрестную чувствительность к препарату Диувер.

Пациентам, получающим высокие дозы препарата Диувер в течение длительного периода, во избежание развития гипонатриемии, метаболического алкалоза и гипокалиемии, рекомендуется диета с достаточным содержанием поваренной соли и применение препаратов калия.

Повышенный риск развития нарушений водно-электролитного баланса отмечается у больных с почечной недостаточностью. В ходе курсового лечения необходимо периодически контролировать концентрацию электролитов в плазме крови (в т.ч. натрий, кальций, калий, магний), кислотно-основное состояние, остаточный азот, креатинин, мочевую кислоту и проводить при необходимости соответствующую коррекционную терапию (с большей кратностью у пациентов с частой рвотой и на фоне парентерально вводимых жидкостей).

При появлении или усилении азотемии и олигурии у пациентов с тяжелыми прогрессирующими заболеваниями почек, рекомендуется приостановить лечение.

Подбор режима дозирования у пациентов с асцитом на фоне цирроза печени следует проводить в условиях стационара (нарушения водно-электролитного баланса могут повлечь развитие печеночной комы). Данной категории пациентов показан регулярный контроль электролитов плазмы крови.

У больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе требуется периодический контроль концентрации глюкозы в крови и моче.

У больных в бессознательном состоянии, с гиперплазией предстательной железы, сужением мочеточников необходим контроль диуреза в связи с возможностью острой задержки мочи.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациенты должны воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Эффект от лечения развивается постепенно, у большинства пациентов до 2 месяцев. Пациентов следует предупреждать о том, что эффект препарата непостоянный, и предполагается постепенное возвращение к исходному состоянию после прекращения использования препарата Латиссе. Кроме этого, возможны различия в длине ресниц, их толщине, интенсивности окраски, общем количестве ресниц или неравномерном росте, и/или изменении направления роста ресниц.

Если пациент забыл нанести препарат Латиссе, его наносят в обычное время на следующий день.

Влияние на внутриглазное давление (ВГД)

Биматопрост снижает внутриглазное давление. В клинических исследованиях применение препарата Латиссе сопровождалось снижением ВГД как у больных с высоким ВГД, так и с его нормальными значениями. При сопутствующем применении препарата Латиссе и аналогов простагландина (в т.ч. биматопроста в виде глазных капель), применяемых для снижения ВГД у пациентов с внутриглазной гипертензией, возможно снижение гипотензивного эффекта. Рекомендуется контроль ВГД.

Пигментация радужной оболочки

Возможно усиление пигментации радужной оболочки глаза, особенно с темным пигментом, этот эффект может быть необратимым. Усиление пигментации радужной оболочки наблюдалось при инсталляции глазных капель. Изменение пигментации связано, в первую очередь, с повышением содержания меланина, а также с увеличением числа меланоцитов. Длительность эффекта усиления пигментации неизвестна. Значительное усиление пигментации радужной оболочки не является показанием для отмены препарата Латиссе.

Пигментация кожи век

Сообщалось о том, что биматопрост вызывает потемнение кожи век и периорбитальной области. Предполагается, что пигментация может усиливаться в течение всего времени применения препарата Латиссе, но у большинства пациентов она носит обратимый характер и постепенно исчезает при отмене препарата.

Рост волос вне зоны лечения

Возможен рост волос на тех участках кожи, на которые случайно наносился препарат. Важно наносить препарат Латиссе только на кожу края верхнего века по линии роста ресниц, используя прилагаемый стерильный аппликатор; не допускайте попадания препарата Латиссе на кожу лица.

Предотвращение микробного загрязнения препарата Латиссе и аппликаторов

Для снижения риска инфицирования глаз рекомендуется применять препарат Латиссе строго в соответствии с инструкцией, наконечник флакона-капельницы и кисточка аппликатора не должны соприкасаться ни с какими поверхностями, не следует также дотрагиваться до них пальцами рук. Необходимо использовать прилагаемый стерильный аппликатор только 1 раз, после использования аппликатор выбрасывают.

Использование при ношении контактных линз

Препарат Латиссе содержит бензалкония хлорид, который может адсорбироваться мягкими контактными линзами, вызвать раздражение глаза и обесцвечивание мягких контактных линз. Контактные линзы необходимо снять до применения препарата, и вновь установить не ранее чем через 15 минут.

В случае возникновения каких-либо симптомов со стороны органа зрения (травма глаза, инфекционное осложнение и др.), при внезапном снижении остроты зрения, при необходимости проведения плановой офтальмологической операции, а также при возникновении побочных эффектов следует обратиться к врачу-офтальмологу для решения вопроса о возможности дальнейшего лечения препаратом Латиссе.

Срок годности препарата после первого вскрытия флакона составляет 28 суток.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами

Не предполагается возникновение неблагоприятных эффектов.

Торасемид повышает концентрацию и риск развития нефро- и ототоксического действия цефалоспоринов, аминогликозидов, хлорамфеникола, этакриновой кислоты, цисплатина, амфотерицина В (вследствие конкурентного выведения почками).

Торасемид повышает эффективность диазоксида и теофиллина, снижает эффективность гипогликемических средств, аллопуринола.

Прессорные амины и торасемид взаимно снижают эффективность.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию торасемида в сыворотке крови.

При одновременном применении ГКС, амфотерицина В повышается риск развития гипокалиемии, с сердечными гликозидами - возрастает риск развития гликозидной интоксикации вследствие гипокалиемии (для высоко- и низкополярных) и удлинения T_1/2 (для низкополярных).

Торасемид снижает почечный клиренс препаратов лития и повышает вероятность развития интоксикации.

НПВС, сукральфат снижают диуретический эффект вследствие ингибирования синтеза простагландина, нарушения активности ренина в плазме крови и выведения альдостерона.

Торасемид усиливает гипотензивное действие антигипертензивных средств, нервно-мышечную блокаду деполяризующих миорелаксантов (суксаметоний) и ослабляет действие недеполяризующих миорелаксантов (тубокурарин).

При одновременном приеме салицилатов в высоких дозах на фоне терапии торасемидом увеличивается риск проявления их токсичности (вследствие конкурентного выведения почками).

Последовательное или одновременное применение торасемида с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II может привести к сильному снижению АД. Этого можно избежать, снизив дозу торасемида или временно отменив его.

При одновременном применении с пробенецидом или метотрексатом возможно уменьшение эффективности торасемида (одинаковый путь секреции). С другой стороны торасемид может приводить к снижению почечной элиминации этих лекарственных средств.

При одновременном применении циклоспорина и торасемида увеличивается риск развития подагрического артрита вследствие того, что циклоспорин может вызвать нарушение экскреции уратов почками, а торасемид - гиперурикемию.

Сообщалось, что у пациентов с высоким риском развития нефропатии, получающих торасемид внутрь, при введении рентгеноконтрастных средств нарушения функций почек наблюдались чаще, чем у пациентов с высоким риском развития нефропатии, которым перед введением рентгеноконтрастных средств проводили в/в гидратацию.

Если препарат в виде глазных капель, содержащий биматопрост, применяется у больных с глаукомой или высоким внутриглазным давлением, степень снижения внутриглазного давления может быть менее выражена при одновременном использовании препарата Латиссе.

Случаи несовместимости неизвестны.

Симптомы: чрезмерно повышенный диурез, сопровождающийся снижением ОЦК и нарушением электролитного баланса крови, с последующим выраженным снижением АД, сонливостью, спутанностью сознания, коллапсом; возможны желудочно-кишечные расстройства.

Лечение: специфического антидота нет. Следует вызвать рвоту, провести промывание желудка, назначить активированный уголь. Лечение симптоматическое, снижение дозы или отмена препарата и одновременно восполнение ОЦК и показателей водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного баланса под контролем сывороточных концентраций электролитов, гематокрита. Гемодиализ неэффективен.

Информация о случаях передозировки препарата Латиссе отсутствует. При случайной передозировке терапия должна быть симптоматической.