Диувер и Роксептин

• отечный синдром различного генеза, в т.ч. при хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени, легких и почек;
• артериальная гипертензия.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут после завтрака, запивая небольшим количеством воды.

Отечный синдром различного генеза, в т.ч. при хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени, легких и почек

Терапевтическая доза составляет 5 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу следует постепенно увеличить до 20-40 мг 1 раз/сут, в отдельных случаях - до 200 мг/сут. Препарат назначают на длительный период или до момента исчезновения отеков.

Артериальная гипертензия

Начальная доза составляет 2.5 мг (1/2 таб. 5 мг) 1 раз/сут. При необходимости доза может быть увеличена до 5 мг 1 раз/сут.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Внутрь взрослым - по 150 мг 2 раза/сут (каждые 12 ч) или 300 мг 1 раз/сут за 15 мин до еды или натощак.

Для пациентов с печеночной недостаточностью доза составляет 150 мг каждые 24 ч.

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуемая доза составляет 150 мг каждые 24 ч.

Для детей суточная доза составляет 5-8 мг/кг, в зависимости от вида возбудителя и тяжести инфекционного процесса, разделенная на 2 приема.

• повышенная чувствительность к торасемиду и другим компонентам препарата;
• аллергия на сульфонамиды (сульфаниламидные противомикробные средства или препараты сульфонилмочевины);
• почечная недостаточность с анурией;
• печеночная кома и прекома;
• выраженная гипокалиемия;
• выраженная гипонатриемия;
• гиповолемия (с артериальной гипотензией или без нее) или дегидратация;
• резко выраженные нарушения оттока мочи любой этиологии (включая одностороннее поражение мочевыводящих путей);
• гликозидная интоксикация;
• острый гломерулонефрит;
• декомпенсированный аортальный и митральный стеноз;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• повышение центрального венозного давления (более 10 мм рт.ст.);
• гиперурикемия;
• возраст до 18 лет;
• период лактации;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью следует назначать при артериальной гипотензии, стенозирующем атеросклерозе церебральных артерий, гипопротеинемии, предрасположенности к гиперурикемии, нарушении оттока мочи (доброкачественная гиперплазия предстательной железы, сужении мочеиспускательного канала или гидронефроз), желудочковой аритмии в анамнезе, остром инфаркте миокарда (увеличение риска развития кардиогенного шока), при диарее, панкреатите, сахарном диабете (снижение толерантности к глюкозе), гепаторенальном синдроме, подагре, анемии, беременности.

Со стороны водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса: гипонатриемия, гипохлоремия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, метаболический алкалоз. Симптомами, указывающими на развитие нарушений электролитного и кислотно-щелочного состояния, могут быть головная боль, спутанность сознания, судороги, тетания, мышечная слабость, нарушения ритма сердца и диспепсические расстройства; гиповолемия и дегидратация (чаще у пациентов пожилого возраста), которые могут привести к гемоконцентрации с тенденцией к развитию тромбоза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмии, снижение ОЦК.

Со стороны обмена веществ: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия; преходящее повышение концентрации креатинина и мочевины в крови; повышение концентрации мочевой кислоты в крови, что может вызвать или усилить проявления подагры; снижение толерантности к глюкозе (возможна манифестация латентно протекающего сахарного диабета).

Со стороны мочевыделительной системы: олигурия, острая задержка мочи (например, при гиперплазии предстательной железы, сужении мочеиспускательного канала, гидронефрозе); интерстициальный нефрит, гематурия, снижение потенции.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, внутрипеченочный холестаз, повышение активности печеночных ферментов, острый панкреатит.

Со стороны ЦНС и органа слуха: нарушение слуха, обычно обратимое, и/или шум в ушах, особенно у пациентов с почечной недостаточностью или гипопротеинемией (нефротический синдром), парестезии.

Со стороны кожных покровов: кожный зуд, крапивница, другие виды сыпи или буллезное поражение кожи, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, пурпура, лихорадка, васкулит, эозинофилия, фотосенсибилизация; тяжелые анафилактические или анафилактоидные реакции вплоть до шока, которые до настоящего времени были описаны лишь после в/в введения.

Со стороны периферической крови: тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая или гемолитическая анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в эпигастрии, диарея, анорексия, метеоризм, транзиторное повышение уровня печеночных трансаминаз и ЩФ в крови (чаще у пациентов старше 65 лет); редко - нарушения функции печени, холестатический гепатит, панкреатит.

Аллергические реакции: крапивница, сыпь, зуд, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактоидные реакции, отек языка, общие отеки, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии.

Эффекты, обусловленные химиотерапевтическим действием: редко - кандидоз.

Прочие: редко - общее недомогание, тиннит, нарушения вкуса и/или обоняния.

"Петлевой" диуретик. Основной механизм действия препарата обусловлен обратимым связыванием торасемида с контранспортером Na⁺/Cl^-/K⁺, расположенным в апикальной мембране толстого сегмента восходящей петли Генле. В результате этого снижается или полностью ингибируется реабсорбция ионов натрия и уменьшается осмотическое давление внутриклеточной жидкости и реабсорбция воды. Блокирует альдостероновые рецепторы в миокарде, уменьшает фиброз и улучшает диастолическую функцию миокарда.

Торасемид в меньшей степени, чем фуросемид, вызывает гипокалиемию, при этом проявляет большую активность и его действие более продолжительно.

Максимальный диуретический эффект развивается через 2-3 ч после приема препарата внутрь.

Применение торасемида является наиболее обоснованным выбором для проведения длительной терапии.

Полусинтетический антибиотик группы макролидов. Механизм действия обусловлен нарушением внутриклеточного синтеза белка микроорганизмов. При низких концентрациях оказывает бактериостатическое действие, при высоких - бактерицидное.

Активен в отношении грамположительных бактерий: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, метициллин-чувствительных штаммов Staphylococcus aureus; в отношении грамотрицательных бактерий: Moraxella catarrhalis.

Рокситромицин активен также в отношении Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia spp.

Активность рокситромицина в отношении Haemophilus influenzae выражена в меньшей степени, чем у эритромицина.

Малоактивен в отношении Mycoplasma hominis.

К рокситромицину устойчивы Pseudomonas spp., Enterobacter spp., Acinetobacter spp.

Всасывание

После приема внутрь торасемид быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. C_max торасемида в плазме достигается через 1-2 ч после приема препарата внутрь после еды. Биодоступность - 80-90% с незначительными индивидуальными вариациями.

Диуретический эффект сохраняется до 18 ч, это облегчает переносимость терапии из-за отсутствия очень частого мочеиспускания в первые часы после приема препарата внутрь, ограничивающего активность пациентов.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - более 99%. Видимый V_d составляет 16 л.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450. В результате последовательных реакций окисления, гидроксилирования или кольцевого гидроксилирования образуются 3 метаболита (M1, М3 и М5), связывание которых с белками плазмы составляет 86%, 95% и 97% соответственно. T_1/2 торасемида и его метаболитов составляет 3-4 ч и не изменяется при хронической почечной недостаточности. Общий клиренс составляет 40 мл/мин, почечный клиренс - 10 мл/мин.

В среднем около 83% от принятой дозы выводится почками: в неизмененном виде (24%) и в виде преимущественно неактивных метаболитов (M1 - 12%, М3 - 3%, М5 - 41%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При почечной недостаточности T_1/2 торасемида не изменяется, T_1/2 метаболитов М3 и М5 увеличивается. Торасемид и его метаболиты незначительно выводятся с помощью гемодиализа и гемофильтрации.

При печеночной недостаточности концентрация торасемида в плазме крови повышается вследствие снижения метаболизма препарата в печени. У пациентов с сердечной или печеночной недостаточностью T_1/2 торасемида и метаболита М5 незначительно увеличен, кумуляция препарата маловероятна.

После приема внутрь быстро абсорбируется из ЖКТ. Определяется в сыворотке крови уже через 15 мин. Более стабилен в кислой среде желудка, чем другие макролиды. Прием пищи не оказывает влияния на абсорбцию. C_max в плазме крови достигается через 1.5-2 ч. C_ss в плазме крови при приеме 150 мг 2 раза/сут достигается через 2-4 сут и составляет 9.3 мг/л, при приеме 300 мг 1 раз/сут - 10.9 мг/л.

Рокситромицин хорошо проникает в ткани, особенно в легкие, миндалины и простату, а также внутрь нейтрофилов и моноцитов, стимулируя их фагоцитарную активность. Связывание с белками плазмы составляет 96%, уменьшается при увеличении концентрации рокситромицина свыше 4 мг/л. С грудным молоком выводится менее 0.05% принятой дозы.

Частично метаболизируется в печени, более половины активного вещества выводится с калом в неизмененном виде, около 12% выводится почками и около 15% легкими. T_1/2 у взрослых с нормальной функцией почек составляет 10.5 ч при кратности приема 1-2 раза/сут.

При беременности Диувер можно применять только в том случае, когда польза для матери превышает возможный потенциальный риск для плода, только под контролем врача и только в минимальных дозах.

Торасемид не обладает тератогенным эффектом и фетотоксичностью, проникает через плацентарный барьер, вызывая нарушения водно-электролитного обмена и тромбоцитопению у плода.

Неизвестно, выделяется ли торасемид в грудное молоко. При необходимости применения препарата Диувер в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения рокситромицина при беременности и в период лактации не проведено.

Рокситромицин в небольших количествах выделяется с грудным молоком.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено мутагенного и эмбриотоксического действия, отрицательного влияния на фертильность.

Применять строго по назначению врача.

Пациенты с повышенной чувствительностью к сульфаниламидам и производным сульфонилмочевины могут иметь перекрестную чувствительность к препарату Диувер.

Пациентам, получающим высокие дозы препарата Диувер в течение длительного периода, во избежание развития гипонатриемии, метаболического алкалоза и гипокалиемии, рекомендуется диета с достаточным содержанием поваренной соли и применение препаратов калия.

Повышенный риск развития нарушений водно-электролитного баланса отмечается у больных с почечной недостаточностью. В ходе курсового лечения необходимо периодически контролировать концентрацию электролитов в плазме крови (в т.ч. натрий, кальций, калий, магний), кислотно-основное состояние, остаточный азот, креатинин, мочевую кислоту и проводить при необходимости соответствующую коррекционную терапию (с большей кратностью у пациентов с частой рвотой и на фоне парентерально вводимых жидкостей).

При появлении или усилении азотемии и олигурии у пациентов с тяжелыми прогрессирующими заболеваниями почек, рекомендуется приостановить лечение.

Подбор режима дозирования у пациентов с асцитом на фоне цирроза печени следует проводить в условиях стационара (нарушения водно-электролитного баланса могут повлечь развитие печеночной комы). Данной категории пациентов показан регулярный контроль электролитов плазмы крови.

У больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе требуется периодический контроль концентрации глюкозы в крови и моче.

У больных в бессознательном состоянии, с гиперплазией предстательной железы, сужением мочеточников необходим контроль диуреза в связи с возможностью острой задержки мочи.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациенты должны воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью применяют у пациентов с нарушением функции печени и почек.

При развитии суперинфекции или псевдомембранозного колита рокситромицин следует немедленно отменить и назначить соответствующую терапию.

С осторожностью применять одновременно с терфенадином и астемизолом.

В экспериментальных исследованиях не выявлено канцерогенного действия.

Торасемид повышает концентрацию и риск развития нефро- и ототоксического действия цефалоспоринов, аминогликозидов, хлорамфеникола, этакриновой кислоты, цисплатина, амфотерицина В (вследствие конкурентного выведения почками).

Торасемид повышает эффективность диазоксида и теофиллина, снижает эффективность гипогликемических средств, аллопуринола.

Прессорные амины и торасемид взаимно снижают эффективность.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию торасемида в сыворотке крови.

При одновременном применении ГКС, амфотерицина В повышается риск развития гипокалиемии, с сердечными гликозидами - возрастает риск развития гликозидной интоксикации вследствие гипокалиемии (для высоко- и низкополярных) и удлинения T_1/2 (для низкополярных).

Торасемид снижает почечный клиренс препаратов лития и повышает вероятность развития интоксикации.

НПВС, сукральфат снижают диуретический эффект вследствие ингибирования синтеза простагландина, нарушения активности ренина в плазме крови и выведения альдостерона.

Торасемид усиливает гипотензивное действие антигипертензивных средств, нервно-мышечную блокаду деполяризующих миорелаксантов (суксаметоний) и ослабляет действие недеполяризующих миорелаксантов (тубокурарин).

При одновременном приеме салицилатов в высоких дозах на фоне терапии торасемидом увеличивается риск проявления их токсичности (вследствие конкурентного выведения почками).

Последовательное или одновременное применение торасемида с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II может привести к сильному снижению АД. Этого можно избежать, снизив дозу торасемида или временно отменив его.

При одновременном применении с пробенецидом или метотрексатом возможно уменьшение эффективности торасемида (одинаковый путь секреции). С другой стороны торасемид может приводить к снижению почечной элиминации этих лекарственных средств.

При одновременном применении циклоспорина и торасемида увеличивается риск развития подагрического артрита вследствие того, что циклоспорин может вызвать нарушение экскреции уратов почками, а торасемид - гиперурикемию.

Сообщалось, что у пациентов с высоким риском развития нефропатии, получающих торасемид внутрь, при введении рентгеноконтрастных средств нарушения функций почек наблюдались чаще, чем у пациентов с высоким риском развития нефропатии, которым перед введением рентгеноконтрастных средств проводили в/в гидратацию.

При одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами возможно усиление антикоагулянтного действия.

При одновременном применении с препаратами спорыньи, эрготаминоподобными сосудосуживающими средствами возможно развитие эрготизма вплоть до некроза тканей конечностей.

При одновременном применении с дигоксином увеличивается абсорбция дигоксина.

При одновременном применении возможно небольшое повышение концентраций мидазолама и триазолама в плазме крови.

При одновременном применении с теофиллином возможно повышение концентрации теофиллина в плазме крови.

Нельзя исключить возможность повышения концентраций в плазме крови цизаприда, астемизола, терфенадина при их одновременном применении с рокситромицином.

При одновременном применении с циклоспорином возможно некоторое повышение концентрации в крови и токсического действия циклоспорина.

При одновременном применении с этамбутолом отмечается синергизм в отношении Mycobacterium avium.

Симптомы: чрезмерно повышенный диурез, сопровождающийся снижением ОЦК и нарушением электролитного баланса крови, с последующим выраженным снижением АД, сонливостью, спутанностью сознания, коллапсом; возможны желудочно-кишечные расстройства.

Лечение: специфического антидота нет. Следует вызвать рвоту, провести промывание желудка, назначить активированный уголь. Лечение симптоматическое, снижение дозы или отмена препарата и одновременно восполнение ОЦК и показателей водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного баланса под контролем сывороточных концентраций электролитов, гематокрита. Гемодиализ неэффективен.