Диувер и Рорелакс

• отечный синдром различного генеза, в т.ч. при хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени, легких и почек;
• артериальная гипертензия.

Препарат принимают внутрь 1 раз/сут после завтрака, запивая небольшим количеством воды.

Отечный синдром различного генеза, в т.ч. при хронической сердечной недостаточности, заболеваниях печени, легких и почек

Терапевтическая доза составляет 5 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу следует постепенно увеличить до 20-40 мг 1 раз/сут, в отдельных случаях - до 200 мг/сут. Препарат назначают на длительный период или до момента исчезновения отеков.

Артериальная гипертензия

Начальная доза составляет 2.5 мг (1/2 таб. 5 мг) 1 раз/сут. При необходимости доза может быть увеличена до 5 мг 1 раз/сут.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Только в/в. Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от клинической ситуации.

• повышенная чувствительность к торасемиду и другим компонентам препарата;
• аллергия на сульфонамиды (сульфаниламидные противомикробные средства или препараты сульфонилмочевины);
• почечная недостаточность с анурией;
• печеночная кома и прекома;
• выраженная гипокалиемия;
• выраженная гипонатриемия;
• гиповолемия (с артериальной гипотензией или без нее) или дегидратация;
• резко выраженные нарушения оттока мочи любой этиологии (включая одностороннее поражение мочевыводящих путей);
• гликозидная интоксикация;
• острый гломерулонефрит;
• декомпенсированный аортальный и митральный стеноз;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• повышение центрального венозного давления (более 10 мм рт.ст.);
• гиперурикемия;
• возраст до 18 лет;
• период лактации;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью следует назначать при артериальной гипотензии, стенозирующем атеросклерозе церебральных артерий, гипопротеинемии, предрасположенности к гиперурикемии, нарушении оттока мочи (доброкачественная гиперплазия предстательной железы, сужении мочеиспускательного канала или гидронефроз), желудочковой аритмии в анамнезе, остром инфаркте миокарда (увеличение риска развития кардиогенного шока), при диарее, панкреатите, сахарном диабете (снижение толерантности к глюкозе), гепаторенальном синдроме, подагре, анемии, беременности.

Со стороны водно-электролитного и кислотно-щелочного баланса: гипонатриемия, гипохлоремия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, метаболический алкалоз. Симптомами, указывающими на развитие нарушений электролитного и кислотно-щелочного состояния, могут быть головная боль, спутанность сознания, судороги, тетания, мышечная слабость, нарушения ритма сердца и диспепсические расстройства; гиповолемия и дегидратация (чаще у пациентов пожилого возраста), которые могут привести к гемоконцентрации с тенденцией к развитию тромбоза.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: чрезмерное снижение АД, ортостатическая гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмии, снижение ОЦК.

Со стороны обмена веществ: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия; преходящее повышение концентрации креатинина и мочевины в крови; повышение концентрации мочевой кислоты в крови, что может вызвать или усилить проявления подагры; снижение толерантности к глюкозе (возможна манифестация латентно протекающего сахарного диабета).

Со стороны мочевыделительной системы: олигурия, острая задержка мочи (например, при гиперплазии предстательной железы, сужении мочеиспускательного канала, гидронефрозе); интерстициальный нефрит, гематурия, снижение потенции.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, внутрипеченочный холестаз, повышение активности печеночных ферментов, острый панкреатит.

Со стороны ЦНС и органа слуха: нарушение слуха, обычно обратимое, и/или шум в ушах, особенно у пациентов с почечной недостаточностью или гипопротеинемией (нефротический синдром), парестезии.

Со стороны кожных покровов: кожный зуд, крапивница, другие виды сыпи или буллезное поражение кожи, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, пурпура, лихорадка, васкулит, эозинофилия, фотосенсибилизация; тяжелые анафилактические или анафилактоидные реакции вплоть до шока, которые до настоящего времени были описаны лишь после в/в введения.

Со стороны периферической крови: тромбоцитопения, лейкопения, агранулоцитоз, апластическая или гемолитическая анемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: менее часто - снижение или повышение АД; редко - аритмия (в т.ч. тахикардия).

Со стороны пищеварительной системы: редко - икота, тошнота, рвота.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, кожная сыпь, бронхоспазм, одышка.

Местные реакции: припухлость и боль в месте введения (при экстравазации).

"Петлевой" диуретик. Основной механизм действия препарата обусловлен обратимым связыванием торасемида с контранспортером Na⁺/Cl^-/K⁺, расположенным в апикальной мембране толстого сегмента восходящей петли Генле. В результате этого снижается или полностью ингибируется реабсорбция ионов натрия и уменьшается осмотическое давление внутриклеточной жидкости и реабсорбция воды. Блокирует альдостероновые рецепторы в миокарде, уменьшает фиброз и улучшает диастолическую функцию миокарда.

Торасемид в меньшей степени, чем фуросемид, вызывает гипокалиемию, при этом проявляет большую активность и его действие более продолжительно.

Максимальный диуретический эффект развивается через 2-3 ч после приема препарата внутрь.

Применение торасемида является наиболее обоснованным выбором для проведения длительной терапии.

Недеполяризующий миорелаксант с короткой (ближе к средней) продолжительностью действия. Является конкурентным антагонистом ацетилхолина в отношении н-холинорецепторов нервно-мышечных синапсов скелетной мускулатуры. Практически не оказывает ганглиоблокирующего и м-холиноблокирующего действия, в незначительной степени влияет на высвобождение гистамина. Может вызывать тахикардию (в 30% случаев), влияние на ЧСС менее выражено, чем у панкурония бромида, и больше, чем у векурония бромида.

ED₉₀ (доза, необходимая для подавления на 90% сократительной способности мышцы большого пальца на стимуляцию локтевого нерва) при в/в общей анестезии составляет примерно 0.3 мг/кг массы тела. После в/в введения в дозе 0.6 мг/кг (2 × ED₉₀) полная нервно-мышечная блокада достигается через 60-70 сек; общее расслабление скелетной мускулатуры, адекватное для любых хирургических вмешательств, - в течение 2 мин; клиническая продолжительность действия (время до спонтанного восстановления сократительной способности скелетных мышц до 25% от контрольного уровня) составляет 30-40 мин; среднее время спонтанного восстановления сократительной способности от 25 до 75% контрольного уровня (индекс восстановления) - 14 мин; общая продолжительность (время до спонтанного восстановления сократительной способности скелетных мышц до 90% контрольного уровня) - 50 мин.

Время достижения максимального эффекта зависит от дозы, возраста и выбора типа анестетика.

Всасывание

После приема внутрь торасемид быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ. C_max торасемида в плазме достигается через 1-2 ч после приема препарата внутрь после еды. Биодоступность - 80-90% с незначительными индивидуальными вариациями.

Диуретический эффект сохраняется до 18 ч, это облегчает переносимость терапии из-за отсутствия очень частого мочеиспускания в первые часы после приема препарата внутрь, ограничивающего активность пациентов.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови - более 99%. Видимый V_d составляет 16 л.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450. В результате последовательных реакций окисления, гидроксилирования или кольцевого гидроксилирования образуются 3 метаболита (M1, М3 и М5), связывание которых с белками плазмы составляет 86%, 95% и 97% соответственно. T_1/2 торасемида и его метаболитов составляет 3-4 ч и не изменяется при хронической почечной недостаточности. Общий клиренс составляет 40 мл/мин, почечный клиренс - 10 мл/мин.

В среднем около 83% от принятой дозы выводится почками: в неизмененном виде (24%) и в виде преимущественно неактивных метаболитов (M1 - 12%, М3 - 3%, М5 - 41%).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При почечной недостаточности T_1/2 торасемида не изменяется, T_1/2 метаболитов М3 и М5 увеличивается. Торасемид и его метаболиты незначительно выводятся с помощью гемодиализа и гемофильтрации.

При печеночной недостаточности концентрация торасемида в плазме крови повышается вследствие снижения метаболизма препарата в печени. У пациентов с сердечной или печеночной недостаточностью T_1/2 торасемида и метаболита М5 незначительно увеличен, кумуляция препарата маловероятна.

При беременности Диувер можно применять только в том случае, когда польза для матери превышает возможный потенциальный риск для плода, только под контролем врача и только в минимальных дозах.

Торасемид не обладает тератогенным эффектом и фетотоксичностью, проникает через плацентарный барьер, вызывая нарушения водно-электролитного обмена и тромбоцитопению у плода.

Неизвестно, выделяется ли торасемид в грудное молоко. При необходимости применения препарата Диувер в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применение препарата при беременности и в период лактации возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода или грудного ребенка.

Применять строго по назначению врача.

Пациенты с повышенной чувствительностью к сульфаниламидам и производным сульфонилмочевины могут иметь перекрестную чувствительность к препарату Диувер.

Пациентам, получающим высокие дозы препарата Диувер в течение длительного периода, во избежание развития гипонатриемии, метаболического алкалоза и гипокалиемии, рекомендуется диета с достаточным содержанием поваренной соли и применение препаратов калия.

Повышенный риск развития нарушений водно-электролитного баланса отмечается у больных с почечной недостаточностью. В ходе курсового лечения необходимо периодически контролировать концентрацию электролитов в плазме крови (в т.ч. натрий, кальций, калий, магний), кислотно-основное состояние, остаточный азот, креатинин, мочевую кислоту и проводить при необходимости соответствующую коррекционную терапию (с большей кратностью у пациентов с частой рвотой и на фоне парентерально вводимых жидкостей).

При появлении или усилении азотемии и олигурии у пациентов с тяжелыми прогрессирующими заболеваниями почек, рекомендуется приостановить лечение.

Подбор режима дозирования у пациентов с асцитом на фоне цирроза печени следует проводить в условиях стационара (нарушения водно-электролитного баланса могут повлечь развитие печеночной комы). Данной категории пациентов показан регулярный контроль электролитов плазмы крови.

У больных сахарным диабетом или со сниженной толерантностью к глюкозе требуется периодический контроль концентрации глюкозы в крови и моче.

У больных в бессознательном состоянии, с гиперплазией предстательной железы, сужением мочеточников необходим контроль диуреза в связи с возможностью острой задержки мочи.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациенты должны воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

C осторожностью: нарушения КЩР и электролитного баланса, ожоги, кахексия, тяжелая хроническая сердечная недостаточность, нарушения нервно-мышечной передачи (в т.ч. миастения), гипертензия в "малом" круге кровообращения, пороки сердца, печеночная и/или почечная недостаточность, пожилой возраст, беременность, период лактации.

При передозировке наблюдается чрезмерное снижение АД, коллапс, продолжительная релаксация мускулатуры, апноэ, шок. Лечение передозировки: ИВЛ, введение антагонистов миорелаксантов (неостигмина, пиридостигмина), симптоматическая терапия.

Усилению действия способствуют гипокалиемия (например, после тяжелой рвоты, диареи, дигитализации, диуретической терапии), гипермагниемия, гипокальциемия (например, после массивных гемотрансфузий), гипопротеинемия, дегидратация, ацидоз, гиперкапния, кахексия.

Перед применением необходимо устранить изменения pH крови, тяжелые электролитные нарушения, дегидратация.

При применении в дозе более 0.9 мг/кг массы тела возможно увеличение ЧСС, что может противодействовать брадикардии, вызываемой другими анестетиками или возникающей при стимуляции n.vagus.

Необходимо иметь в виду, что во время проведения общей анестезии, даже в отсутствие известных провоцирующих агентов, возможно развитие злокачественной гипертермии, поэтому специалисты должны осуществлять тщательный контроль за ранними проявлениями, подтверждающими диагноз злокачественной гипертермии. В экспериментальных исследованиях показано, что рокурония бромид является фактором, провоцирующим развитие злокачественной гипертермии.

Поскольку препарат вызывает паралич дыхательных мышц, необходимо проводить ИВЛ вплоть до адекватного восстановления самостоятельного дыхания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В течение 24 ч после полного восстановления нервно-мышечной проводимости не рекомендуется управлять транспортом и заниматься потенциально опасными в плане травматизма видами деятельности.

Торасемид повышает концентрацию и риск развития нефро- и ототоксического действия цефалоспоринов, аминогликозидов, хлорамфеникола, этакриновой кислоты, цисплатина, амфотерицина В (вследствие конкурентного выведения почками).

Торасемид повышает эффективность диазоксида и теофиллина, снижает эффективность гипогликемических средств, аллопуринола.

Прессорные амины и торасемид взаимно снижают эффективность.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию торасемида в сыворотке крови.

При одновременном применении ГКС, амфотерицина В повышается риск развития гипокалиемии, с сердечными гликозидами - возрастает риск развития гликозидной интоксикации вследствие гипокалиемии (для высоко- и низкополярных) и удлинения T_1/2 (для низкополярных).

Торасемид снижает почечный клиренс препаратов лития и повышает вероятность развития интоксикации.

НПВС, сукральфат снижают диуретический эффект вследствие ингибирования синтеза простагландина, нарушения активности ренина в плазме крови и выведения альдостерона.

Торасемид усиливает гипотензивное действие антигипертензивных средств, нервно-мышечную блокаду деполяризующих миорелаксантов (суксаметоний) и ослабляет действие недеполяризующих миорелаксантов (тубокурарин).

При одновременном приеме салицилатов в высоких дозах на фоне терапии торасемидом увеличивается риск проявления их токсичности (вследствие конкурентного выведения почками).

Последовательное или одновременное применение торасемида с ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II может привести к сильному снижению АД. Этого можно избежать, снизив дозу торасемида или временно отменив его.

При одновременном применении с пробенецидом или метотрексатом возможно уменьшение эффективности торасемида (одинаковый путь секреции). С другой стороны торасемид может приводить к снижению почечной элиминации этих лекарственных средств.

При одновременном применении циклоспорина и торасемида увеличивается риск развития подагрического артрита вследствие того, что циклоспорин может вызвать нарушение экскреции уратов почками, а торасемид - гиперурикемию.

Сообщалось, что у пациентов с высоким риском развития нефропатии, получающих торасемид внутрь, при введении рентгеноконтрастных средств нарушения функций почек наблюдались чаще, чем у пациентов с высоким риском развития нефропатии, которым перед введением рентгеноконтрастных средств проводили в/в гидратацию.

Эффект рокурония бромида усиливают общие анестетики (рекомендуется снижать скорость их инфузии на 40%), другие недеполяризующие миорелаксанты, аминогликозиды, полимиксин, тетрациклин, ванкомицин, бацитрацин, колистин, хинидин, метронидазол (в высоких дозах), диуретики, альфа-адреноблокаторы, бета-адреноблокаторы, тиамин, ингибиторы МАО, протамина сульфат, соли магния, суксаметоний, ГКС, минералокортикоиды.

Рокуроний бромид проявляет свойства антагониста антихолинэстеразных средств (в т.ч. прозерина, неостигмина, пиридостигмина). Аминофиллин, теофиллин, норэпинефрин, азатиоприн, кальция хлорид, призводные аминопиридина, фенитоин, крабамазепин уменьшают эффект.

Атропин, гиосциамин и другие антихолинергические средства повышают риск развития тахикардии.

Фенилэфрин в назальных каплях увеличивает риск возникновения у детей тахикардии, повышения АД и резистентности к миорелаксантам.

Фармацевтически несовместим с амфотерицином, амоксициллином, азатиоприном, цефазолином, дексаметазоном, диазепамом, эритромицином, фамотидином, фуросемидом, гидрокортизоном, инсулином, метилпреднизолоном, преднизолоном, триметопримом, ванкомицином, интралипидом.

Симптомы: чрезмерно повышенный диурез, сопровождающийся снижением ОЦК и нарушением электролитного баланса крови, с последующим выраженным снижением АД, сонливостью, спутанностью сознания, коллапсом; возможны желудочно-кишечные расстройства.

Лечение: специфического антидота нет. Следует вызвать рвоту, провести промывание желудка, назначить активированный уголь. Лечение симптоматическое, снижение дозы или отмена препарата и одновременно восполнение ОЦК и показателей водно-электролитного баланса и кислотно-щелочного баланса под контролем сывороточных концентраций электролитов, гематокрита. Гемодиализ неэффективен.