Дифенин и Мирталан

Эпилепсия (большие судорожные припадки); эпилептический статус с тонико-клоническими припадками; эпилептические припадки в нейрохирургии (профилактика и лечение).

Желудочковые аритмии (в т.ч. при гликозидной интоксикации или связанные с интоксикацией трициклическими антидепрессантами).

Невралгия тройничного нерва (в качестве средства второго ряда или в комбинации с карбамазепином).

• депрессивные состояния различной этиологии.

Для приема внутрь для взрослых начальная доза составляет 3-4 мг/кг/сут с последующим увеличением дозы до достижения оптимального терапевтического эффекта. В большинстве случаев поддерживающая доза составляет 200-500 мг/сут в один или несколько приемов.

Детям - 5 мг/кг/сут в два приема с последующим увеличением дозы не более 300 мг/сут. Поддерживающие дозы - 4-8 мг/кг/сут.

Для в/в введения взрослым и детям начальная доза составляет 15-20 мг/кг. В зависимости от клинической ситуации разовая доза может составлять 50-100 мг/кг. Для новорожденных начальная доза также составляет 15-20 мг/кг.

В/м взрослым можно вводить в разовой дозе 100-300 мг.

Внутрь, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды.

Взрослые: начальная доза - 15 мг в сут, через 4 дня ее можно увеличить до 30 мг/сут, через 10 дней при отсутствии эффекта - до 45 мг в сутки.

Пожилые пациенты: рекомендуемая доза та же, что и для взрослых.

Для достижения удовлетворительного эффекта и обеспечения безопасности, увеличение дозы следует проводить под тщательным врачебным контролем.

При почечной и печеночной недостаточности: ежедневную дозу следует снизить примерно на 1/3.

Суточную дозу желательно принимать за один прием, на ночь. Также возможен прием дробными дозами, равномерно распределенными в течение дня.

Курс лечения - 4-6 месяцев (до полного исчезновения клинических симптомов). Лечение отменяют постепенно. Если в течение 6-8 недель лечения нет эффекта от проводимой терапии, лечение следует прекратить.

• повышенная чувствительность к миртазапину или другим компонентам препарата;
• одновременный прием с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО);
• непереносимость лактозы (дефицит лактазы);
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: эпилепсия и органические поражения головного мозга (на фоне терапии миртазапином в редких случаях возможно развитие судорожных состояний); печеночная или почечная недостаточность; заболевания сердца (нарушение проводимости, стенокардия или недавно перенесенный инфаркт миокарда); цереброваскулярные заболевания (в т. ч. ишемические атаки в анамнезе); артериальная гипотония и состояния, предрасполагающие к гипотонии (в т. ч. дегидратация и гиповолемия); у больных, злоупотребляющих лекарственными средствами, с лекарственной зависимостью, маниями, гипоманиями; нарушение мочеиспускания, в т. ч. при гиперплазии предстательной железы; острая закрытоугольная глаукома и повышенное внутриглазное давление; сахарный диабет.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возможно - нистагм, атаксия, спутанность сознания, изменения настроения, мышечная слабость, нарушения координации движений, головокружение, нарушения сна, смазанная речь или заикание, дрожание рук, преходящая нервозность; редко - периферическая невропатия.

Со стороны пищеварительной системы: возможно - тошнота, рвота, запор, токсический гепатит, повреждения печени. Гиперплазия десен может возникать в течение первых 6 мес терапии и начинается с гингивита, чаще наблюдается у пациентов в возрасте до 23 лет.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, мегалобластная анемия.

Со стороны эндокринной системы: возможно - гипертрихоз, укрупнение черт лица, включая утолщение губ, расширение кончика носа и выдвижение нижней челюсти.

Со стороны обмена веществ: возможно - нарушение усвоения глюкозы вследствие ингибирования высвобождения инсулина, нарушения метаболизма витамина D и развитие гипокальциемии.

Со стороны костно-мышечной системы: возможно - контрактура Дюпюитрена; редко - периферическая полиартропатия. При длительном применении, отсутствии адекватной диеты, удовлетворяющей потребность в витамине D, или достаточного солнечного излучения в период лечения могут развиваться остеомаляция, рахит.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, которая может являться продромальным признаком более тяжелых кожных реакций (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эозинофилия, лихорадка, лекарственная лимфаденопатия.

Прочие: редко - болезнь Пейрони.

Частота: очень часто (10% и более), часто (от 1 до 10%), нечасто (от 0.1 до 1%), редко (от 0.01 до 0.1%), очень редко (менее 0.01%).

Со стороны нервной системы: часто: сонливость (со снижением концентрации внимания) чаще встречается в первые недели лечения (снижение дозы обычно не приводит к уменьшению седативного действия, но может снизить антидепрессивный эффект); головокружение, головная боль; редко: ночные кошмары или яркие сновидения, мания, ажитация, спутанность сознания, галлюцинации, тревога, нарушение сна, психомоторное возбуждение (включая акатизию, гиперкинез), судороги, тремор, миоклонус, парестезия, синдром «беспокойных ног», обморок; очень редко: серотониновый синдром, парестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны органов кроветворения: редко: угнетение кроветворения (гранулоцитопения агранулоцитоз, апластическая анемия и тромбоцитопения), эозинофилия.

Со стороны пищеварительной системы: часто: повышение аппетита; нечасто: тошнота; редко: сухость во рту, диарея, рвота, повышение активности «печеночных» трансаминаз; очень редко: парестезия слизистой оболочки полости рта, отек слизистой оболочки полости рта.

Со стороны мочеполовой системы: дисменорея.

Со стороны сердечно сосудистой системы: ортостатическая гипотензия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко: артралгия, миалгия.

Аллергические реакции: редко: кожная сыпь.

Прочие: часто: отечный синдром (генерализованный или местный), повышение массы тела; редко: утомляемость, синдром «отмены».

Противосудорожное средство, производное гидантоина. Оказывает противосудорожное, антиаритмическое, анальгезирующее, миорелаксирующее действие.

Полагают, что противосудорожное действие обусловлено стабилизацией мембран нейронов, аксонов и синапсов, а также ограничением распространения возбуждения и судорожной активности. Как и другие гидантоиновые противосудорожные средства, фенитоин оказывает возбуждающее действие на мозжечок, активируя тормозные пути, распространяющиеся на кору головного мозга. Этот эффект также может приводить к снижению судорожной активности, которая связана с усилением разрядов в мозжечке.

Антиаритмическое действие обусловлено мембраностабилизирующей активностью фенитоина в клетках волокон Пуркинье. Блокирует трансмембранный натриевый ток, уменьшает проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция. Аномальный желудочковый автоматизм и возбудимость мембран уменьшаются. Фенитоин также укорачивает рефрактерный период, расширяет комплекс QRS.

Повышает болевой порог при невралгии тройничного нерва и сокращает продолжительность приступа, уменьшая возбуждение и формирование повторных разрядов.

Механизм миорелаксирующего действия, по-видимому, сходен с механизмом противосудорожного действия. Благодаря мембраностабилизирующей активности при двигательных нарушениях ослабляет продолжительные повторные разряды и потенцирование в нервных и мышечных клетках.

Производные гидантоина индуцируют микросомальные ферменты печени, усиливая тем самым метаболизм одновременно применяемых препаратов.

Антидепрессант тетрациклической структуры. Антагонист пресинаптических α₂-рецепторов в центральной нервной системе, усиливает центральную адренергическую и серотонинергическую передачу. Блокирует 5-НТ₂ и 5-НТ_з-рецепторы, в связи с чем усиление серотонинергической передачи реализуется через 5-НТ₁-рецепторы. В проявлении антидепрессивной активности участвуют оба пространственных энантиомера: S(+) -энантиомер блокирует α₂-адренорецепторы и серотониновые 5-НТ₂-рецепторы, R(-)- энантиомер блокирует 5-НТ₃-рецепторы. Блокирует гистаминовые Н₁-рецепторы, оказывает седативное действие.

Миртазапин обычно хорошо переносится. В терапевтических дозах практически не оказывает антихолинергического действия и практически не влияет на сердечно-сосудистую систему.

В клинических условиях проявляются также анксиолитические и снотворные свойства, поэтому миртазапин наиболее эффективен при тревожных депрессиях разного генеза.

Благодаря умеренному седативному действию в процессе лечения не актуализирует суицидальные мысли.

Антидепрессивный эффект проявляется через 1-2 недели лечения.

При приеме внутрь всасывание медленное, характерна вариабельность в зависимости от применяемой лекарственной формы. При в/м введении всасывание также медленное, но практически полное - 92%.

Фенитоин проникает в спинномозговую жидкость, слюну, сперму, желудочный и кишечный сок, желчь, выделяется с грудным молоком. Проникает через плацентарный барьер, концентрации в плазме крови матери равны концентрациям в плазме плода. Связывание с белками 90% и более.

Метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2C9, CYP2C19 с образованием неактивных метаболитов. Установлено, что метаболизируется постоянное количество активного вещества в связи с насыщением ферментной системы, ответственной за метаболизм фенитоина, которое наступает при достижении терапевтических концентраций. Поэтому небольшое повышение дозы может привести к непропорционально значительному увеличению концентраций активного вещества в плазме и T_1/2.

Фенитоин является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP3A4.

T_1/2 зависит от дозы, концентрации активного вещества в плазме.

Выводится почками в виде метаболитов и через кишечник.

После перорального приема препарат миртазапин быстро всасывается (биодоступность около 50%), достигая C_max приблизительно через 2 ч. Около 85% миртазапина связывается с белками плазмы. Средний период полувыведения составляет от 20 до 40 ч (редко до 65 ч). Более короткий период полувыведения наблюдается у молодых людей. Равновесная концентрация устанавливается через 3-5 дней. В рекомендуемом диапазоне доз фармакокинетические показатели миртазапина имеют линейную зависимость от введенной дозы препарата. Прием пищи не оказывает влияние на фармакокинетику препарата.

Миртазапин активно метаболизируется и выводится с мочой и калом в течение нескольких дней. Основными путями его метаболизма в организме являются деметилирование и окисление с последующей конъюгацией. Цитохром Р450 - зависимые ферменты CYP2D6 и CYP1A2 участвуют в образовании 8-гидрокси-метаболита миртазапина, в то время как CYP3A4 предположительно определяет образование N-деметилированного (активного) и N-окисленного метаболитов.

Клиренс миртазапина снижается при почечной или печеночной недостаточности.

Не следует применять фенитоин при беременности, за исключением случаев, когда польза лечения для матери превышает риск для плода. Имеются отдельные данные об образовании опухолей (включая нейробластому), расщеплении верхней губы и неба у детей, матери которых получали фенитоин при беременности.

Фенитоин выделяется с грудным молоком в концентрациях, достаточных, чтобы вызвать побочные эффекты у грудного ребенка. В связи с этим применение фенитоина в период лактации не рекомендуется.

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Пожилые пациенты: рекомендуемая доза та же, что и для взрослых.

В то же время пожилые пациенты обычно более чувствительны в отношении развития побочных эффектов

При повышенной чувствительности к одному из гидантоиновых противосудорожных средств возможна повышенная чувствительность и к другим препаратам этой группы.

Внезапное прекращение лечения фенитоином у пациентов, страдающих эпилепсией, может спровоцировать развитие синдрома отмены.

У пациентов с эпилепсией при необходимости резкой отмены фенитоина (например, при развитии аллергических реакций или реакций повышенной чувствительности) следует применять противосудорожные средства, не относящиеся к производным гидантоина.

Фенитоин подвергается интенсивному метаболизму в печени, поэтому пациентам с нарушениями функции печени, а также лицам пожилого возраста требуется коррекция режима дозирования.

В период лечения, особенно длительного, рекомендуется диета, удовлетворяющая потребность в витамине D, воздействие УФ излучения.

При использовании препарата у детей в период роста повышается риск развития побочных эффектов со стороны соединительной ткани.

При острой алкогольной интоксикации концентрация фенитоина в плазме может повышаться, при хроническом алкоголизме - понижаться.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения наблюдается замедление скорости психомоторных реакций. Это необходимо учитывать лицам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

У больных шизофренией может усилиться психотическая симптоматика. При лечении депрессивной фазы биполярного аффективного психоза может наблюдаться инверсия аффекта с развитием мании.

Учитывая возможность суицидальных тенденций, больному следует выдавать лишь небольшое количество таблеток.

Женщинам репродуктивного возраста следует назначать лечение только при условии применения надежной контрацепции.

Резкая отмена после длительного применения нежелательна. Резкое прекращение лечения после продолжительного применения может вызвать развитие синдрома "отмены". Большинство симптомов синдрома "отмены" являются слабыми и проходят самостоятельно.

Наиболее часто сообщалось о головокружении, ажитации, тревоге, головной боли и тошноте, хотя эти симптомы могут быть связаны с основным заболеванием. Рекомендуется прекращать лечение миртазапином постепенно.

При появлении желтухи, симптомов инфекционных заболеваний или изменении картины крови прием миртазапина следует прекратить.

Пожилые пациенты обычно более чувствительны в отношении развития побочных эффектов.

В период лечения следует воздержаться от приема этанола.

Угнетение функций костного мозга, обычно проявляющееся в виде гранулоцитопении или агранулоцитоза, редко наблюдается при применении препарата, обычно после 4-6 недель лечения и, как правило, является обратимым после прекращения лечения. Необходимо проинформировать пациента о необходимости обращения к врачу при возникновении таких симптомов, как повышение температуры тела, боль в горле, стоматит, др. симптомы гриппоподобного синдрома; при появлении подобных симптомов лечение прекращают и проводят исследование общего анализа крови.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС.

При одновременном применении амиодарона, противогрибковых средств (в т.ч. амфотерицина B, флуконазола, кетоконазола, миконазола, итраконазола), метронидазола, хлорамфеникола, хлордиазепоксида, диазепама, дикумарола, блокаторов гистаминовых H₁-рецепторов, галотана, изониазида, метилфенидата, омепразола, флуоксетина, эстрогенов, салицилатов, сукцинимидов, сульфинпиразона, сульфонамидов, толбутамида, тразодона возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови, что приводит к усилению его терапевтического действия и увеличивает риск развития побочных эффектов.

Терапевтическое действие противогрибковых средств, клозапина, ГКС, дикумарола, дигитоксина, доксициклина, фуросемида, эстрогенов, пероральных контрацептивов, хинидина, рифампицина, витамина D изменяется при одновременном применении фенитоина.

При одновременном применении с производными фенотиазина (в т.ч. с хлорпромазином, прохлорперазином, тиоридазином), фенобарбиталом, противоопухолевыми средствами возможно повышение или снижение концентрации фенитоина в плазме крови. Влияние фенитоина на концентрацию в плазме фенобарбитала непредсказуемо.

При одновременном применении с ацетазоламидом возможны остеомаляция, рахит.

При одновременном применении с ацикловиром возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его эффективности.

При одновременном применении вальпроевой кислоты в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин, как индуктор печеночных ферментов, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью метаболита вальпроевой кислоты.

При одновременном применении уменьшаются концентрации в плазме крови верапамила, нимодипина, фелодипина.

Описан случай повышения концентрации фенитоина в плазме крови и развития токсических эффектов при одновременном применении с габапентином.

При одновременном применении возможно уменьшение концентрации дезипрамина в плазме крови.

При одновременном применении с дилтиаземом, нифедипином возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови и возникновение риска развития токсического действия.

При одновременном применении с дисульфирамом возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови с развитием токсических реакций; с имипрамином, кларитромицином - возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении с карбамазепином, фолиевой кислотой, резерпином, сукральфатом, вигабатрином возможно понижение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его терапевтического действия.

У пациентов, получающих фенитоин, возможно уменьшение эффективности парацетамола.

При приеме пиридоксина в дозе 200 мг/сут возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении с ритонавиром имеются сообщения о повышении концентрации фенитоина в плазме крови. Полагают, что взаимодействие возможно, но его характер окончательно не установлен.

При одновременном применении с сукральфатом уменьшается всасывание фенитоина.

При одновременном применении с теофиллином возможно уменьшение концентраций в плазме крови фенитоина и теофиллина и уменьшение их эффективности.

При одновременном применении с фелбаматом возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении с фенилбутазоном описаны случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови с развитием токсических реакций.

При лечении дефицита фолиевой кислоты применение препаратов фолиевой кислоты уменьшает эффективность фенитоина.

При одновременном применении с циметидином повышается концентрация фенитоина в плазме крови, возникает риск развития токсического действия.

При одновременном применении с ципрофлоксацином возможно уменьшение или повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Взаимодействие неоднозначно.

Миртазапин может усиливать седативные эффекты бензодиазепинов и других седативных средств. Миртазапин может усиливать угнетающее действие этанола на центральную нервную систему. Миртазапин не следует применять одновременно с ингибиторами МАО или в течение 2 недель после прекращения их применения.

Осторожность требуется в тех случаях, когда мощные ингибиторы CYP3A4, такие как ингибиторы ВИЧ протеазы, противогрибковые средства группы азола, эритромицин и нефазодон, применяются одновременно с миртазапином.

Индукторы CYP3A4 (карбамазепин и фенитоин) повышают клиренс миртазапина приблизительно в 2 раза, что на 45-60% снижает его плазменные концентрации. При необходимости комбинирования миртазапина с карбамазепином или др. индуктором метаболизма в печени (в т.ч. рифампицин), дозу миртазапина следует увеличить. После прекращения лечения такой комбинацией может возникнуть необходимость снижения дозы миртазапина.

Циметидин может существенно повышать биодоступность миртазапина, что может потребовать снижения дозы миртазапина с началом сопутствующего лечения циметидином или повышения при прекращении лечения циметидином.

Одновременный прием с другими серотонинергическими препаратами (в т.ч. селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, венлафаксин) - риск развития серотонинового синдрома. При необходимости назначения такой комбинации, следует с осторожностью изменить дозу препаратов и тщательно контролировать признаки начала серотонинергической гиперстимуляции.

Миртазапин в дозе 30 мг 1 раз в сут вызывал небольшое, но статистически достоверное повышение Международного нормализованного отношения (MHO) при одновременном применении с варфарином. Нельзя исключать более выраженный эффект при более высокой дозе миртазапина. Рекомендуется контролировать MHO в случае лечения варфарином в сочетании с миртазапином.

Угнетение центральной нервной системы, дезориентация, выраженный седативный эффект, галлюцинации, тахикардия, повышение или снижение АД.

Лечение: промывание желудка, активированный уголь, оксигенация и вентиляция легких, симптоматическая терапия.