Дифенин и Номигрен

Эпилепсия (большие судорожные припадки); эпилептический статус с тонико-клоническими припадками; эпилептические припадки в нейрохирургии (профилактика и лечение).

Желудочковые аритмии (в т.ч. при гликозидной интоксикации или связанные с интоксикацией трициклическими антидепрессантами).

Невралгия тройничного нерва (в качестве средства второго ряда или в комбинации с карбамазепином).

• острые приступы мигрени (в т.ч. сопровождающиеся аурой);
• мигренеподобные головные боли сосудистого генеза.

Для приема внутрь для взрослых начальная доза составляет 3-4 мг/кг/сут с последующим увеличением дозы до достижения оптимального терапевтического эффекта. В большинстве случаев поддерживающая доза составляет 200-500 мг/сут в один или несколько приемов.

Детям - 5 мг/кг/сут в два приема с последующим увеличением дозы не более 300 мг/сут. Поддерживающие дозы - 4-8 мг/кг/сут.

Для в/в введения взрослым и детям начальная доза составляет 15-20 мг/кг. В зависимости от клинической ситуации разовая доза может составлять 50-100 мг/кг. Для новорожденных начальная доза также составляет 15-20 мг/кг.

В/м взрослым можно вводить в разовой дозе 100-300 мг.

Номигрен следует принимать в самом начале приступа.

Для первого приема рекомендуемая доза составляет 1-2 таб. (запивая водой). Если через 30 мин улучшения состояния не наступает, следует принять еще 1-2 таб.

Максимальная суточная доза не более 4 таб., максимальная доза в течение 1 недели - не более 10 таб.

Препарат не рекомендуется применять длительно. В случаях, требующих длительного лечения, после 7 дней применения делают перерыв на 3-4 дня.

• органические заболевания сердечно-сосудистой системы (в т.ч. острый инфаркт миокарда, стенокардия, выраженный атеросклероз, пароксизмальная тахикардия, частая желудочковая экстрасистолия, артериальная гипертензия);
• облитерирующие заболевания периферических сосудов;
• глаукома;
• доброкачественная гиперплазия предстательной железы с задержкой мочи;
• тиреотоксикоз;
• выраженная печеночная и/или почечная недостаточность;
• сепсис;
• беременность;
• период лактации;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы (т.к. препарат содержит лактозу);
• детский возраст до 15 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при нарушениях сна, тревожных расстройствах (агорафобия, панические расстройства), мегаколоне, пациентам пожилого возраста, при одновременном приеме ГКС, а также при мигрени, сопровождающейся очаговыми неврологическими нарушениями.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возможно - нистагм, атаксия, спутанность сознания, изменения настроения, мышечная слабость, нарушения координации движений, головокружение, нарушения сна, смазанная речь или заикание, дрожание рук, преходящая нервозность; редко - периферическая невропатия.

Со стороны пищеварительной системы: возможно - тошнота, рвота, запор, токсический гепатит, повреждения печени. Гиперплазия десен может возникать в течение первых 6 мес терапии и начинается с гингивита, чаще наблюдается у пациентов в возрасте до 23 лет.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, мегалобластная анемия.

Со стороны эндокринной системы: возможно - гипертрихоз, укрупнение черт лица, включая утолщение губ, расширение кончика носа и выдвижение нижней челюсти.

Со стороны обмена веществ: возможно - нарушение усвоения глюкозы вследствие ингибирования высвобождения инсулина, нарушения метаболизма витамина D и развитие гипокальциемии.

Со стороны костно-мышечной системы: возможно - контрактура Дюпюитрена; редко - периферическая полиартропатия. При длительном применении, отсутствии адекватной диеты, удовлетворяющей потребность в витамине D, или достаточного солнечного излучения в период лечения могут развиваться остеомаляция, рахит.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, которая может являться продромальным признаком более тяжелых кожных реакций (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эозинофилия, лихорадка, лекарственная лимфаденопатия.

Прочие: редко - болезнь Пейрони.

Со стороны ЦНС: нарушения сна, повышенная возбудимость; при длительном применении возможно развитие привыкания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: транзиторная тахикардия, изменения на ЭКГ, повышение АД, боли в области сердца, брадикардия, боли в мышцах, уменьшение пульсации в конечностях, парестезии в конечностях (большинство указанных эффектов связано с повышением тонуса периферических сосудов).

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота; редко - диарея.

Прочие: слабость в ногах; редко - периферические отеки, кожный зуд.

Противосудорожное средство, производное гидантоина. Оказывает противосудорожное, антиаритмическое, анальгезирующее, миорелаксирующее действие.

Полагают, что противосудорожное действие обусловлено стабилизацией мембран нейронов, аксонов и синапсов, а также ограничением распространения возбуждения и судорожной активности. Как и другие гидантоиновые противосудорожные средства, фенитоин оказывает возбуждающее действие на мозжечок, активируя тормозные пути, распространяющиеся на кору головного мозга. Этот эффект также может приводить к снижению судорожной активности, которая связана с усилением разрядов в мозжечке.

Антиаритмическое действие обусловлено мембраностабилизирующей активностью фенитоина в клетках волокон Пуркинье. Блокирует трансмембранный натриевый ток, уменьшает проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция. Аномальный желудочковый автоматизм и возбудимость мембран уменьшаются. Фенитоин также укорачивает рефрактерный период, расширяет комплекс QRS.

Повышает болевой порог при невралгии тройничного нерва и сокращает продолжительность приступа, уменьшая возбуждение и формирование повторных разрядов.

Механизм миорелаксирующего действия, по-видимому, сходен с механизмом противосудорожного действия. Благодаря мембраностабилизирующей активности при двигательных нарушениях ослабляет продолжительные повторные разряды и потенцирование в нервных и мышечных клетках.

Производные гидантоина индуцируют микросомальные ферменты печени, усиливая тем самым метаболизм одновременно применяемых препаратов.

Комбинированный препарат. Оказывает противомигренозное, спазмолитическое и анальгезирующее действие.

Эрготамин - алкалоид спорыньи; является частичным агонистом серотониновых рецепторов, неизбирательно блокирует 5-HT_1A-1D-рецепторы. Для эрготамина характерна альфа-адреноблокирующая активность в сочетании с выраженным прямым сосудосуживающим действием на гладкую мускулатуру периферических и мозговых сосудов. В связи с этим на фоне действия эрготамина преобладает тонизирующее влияние на периферические и мозговые сосуды, что имеет терапевтическое значение при купировании приступов мигрени.

Пропифеназон обладает анальгезирующим действием.

Кофеин ускоряет всасывание эрготамина и усиливает его терапевтический эффект. Также кофеин оказывает тонизирующее действие на мозговые сосуды.

Камилофин оказывает спазмолитическое действие, устраняя начальный вазоспазм в продромальной фазе приступа мигрени.

Меклоксамин оказывает антихолинергическое, антигистаминное, умеренно седативное и противорвотное действие.

При приеме внутрь всасывание медленное, характерна вариабельность в зависимости от применяемой лекарственной формы. При в/м введении всасывание также медленное, но практически полное - 92%.

Фенитоин проникает в спинномозговую жидкость, слюну, сперму, желудочный и кишечный сок, желчь, выделяется с грудным молоком. Проникает через плацентарный барьер, концентрации в плазме крови матери равны концентрациям в плазме плода. Связывание с белками 90% и более.

Метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2C9, CYP2C19 с образованием неактивных метаболитов. Установлено, что метаболизируется постоянное количество активного вещества в связи с насыщением ферментной системы, ответственной за метаболизм фенитоина, которое наступает при достижении терапевтических концентраций. Поэтому небольшое повышение дозы может привести к непропорционально значительному увеличению концентраций активного вещества в плазме и T_1/2.

Фенитоин является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP3A4.

T_1/2 зависит от дозы, концентрации активного вещества в плазме.

Выводится почками в виде метаболитов и через кишечник.

После приема внутрь эрготамин в небольшой степени всасывается из ЖКТ. Биодоступность низкая вследствие интенсивного метаболизма при "первом прохождении" через печень. Основные метаболиты выводятся через кишечник с желчью. Около 4% выводится почками в неизмененном виде. Выведение эрготамина носит двухфазный характер. T_1/2 в конечной фазе - 21 ч.

После приема внутрь около 25% пропифеназона подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень. V_d составляет 0.4 л/кг, C_max в плазме крови достигается в течение 30-40 мин, максимальный эффект - через 90 мин. Т_1/2 - 2.1-2.4 ч, выводится почками.

Кофеин хорошо всасывается в кишечнике (в т.ч. толстом). T_1/2 составляет около 5 ч. Около 10% выводится почками в неизмененном виде.

T_1/2 меклоксамина и камилофина - 1.5-2 ч, выводятся почками.

Не следует применять фенитоин при беременности, за исключением случаев, когда польза лечения для матери превышает риск для плода. Имеются отдельные данные об образовании опухолей (включая нейробластому), расщеплении верхней губы и неба у детей, матери которых получали фенитоин при беременности.

Фенитоин выделяется с грудным молоком в концентрациях, достаточных, чтобы вызвать побочные эффекты у грудного ребенка. В связи с этим применение фенитоина в период лактации не рекомендуется.

Применение препарата Номигрен противопоказано при беременности (вследствие его эффекта стимулирования матки).

Не рекомендуется применение препарата в период лактации, т.к. эрготамин и кофеин проникают в грудное молоко в достаточных количествах (существует риск развития эрготизма у ребенка). При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 15 лет.

При повышенной чувствительности к одному из гидантоиновых противосудорожных средств возможна повышенная чувствительность и к другим препаратам этой группы.

Внезапное прекращение лечения фенитоином у пациентов, страдающих эпилепсией, может спровоцировать развитие синдрома отмены.

У пациентов с эпилепсией при необходимости резкой отмены фенитоина (например, при развитии аллергических реакций или реакций повышенной чувствительности) следует применять противосудорожные средства, не относящиеся к производным гидантоина.

Фенитоин подвергается интенсивному метаболизму в печени, поэтому пациентам с нарушениями функции печени, а также лицам пожилого возраста требуется коррекция режима дозирования.

В период лечения, особенно длительного, рекомендуется диета, удовлетворяющая потребность в витамине D, воздействие УФ излучения.

При использовании препарата у детей в период роста повышается риск развития побочных эффектов со стороны соединительной ткани.

При острой алкогольной интоксикации концентрация фенитоина в плазме может повышаться, при хроническом алкоголизме - понижаться.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения наблюдается замедление скорости психомоторных реакций. Это необходимо учитывать лицам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не применять препарат с целью профилактики приступа мигрени!

Пациентам, принимающим Номигрен , необходимо периодически контролировать картину крови.

При систематическом приеме содержащих эрготамин препаратов следует предупредить пациента о необходимости строго придерживаться назначенных доз, чтобы избежать развития явлений эрготизма: спазм периферических сосудов - потеря чувствительности, парестезии, ощущение "покалывания" в конечностях, боли в нижних конечностях, цианоз (особенно пальцев), выраженное уменьшение пульсации, а также нарушения со стороны ЦНС - головокружение, ступор, кома, судороги.

При появлении таких симптомов, как онемение кончиков пальцев кистей или стоп, боли в области сердца, ускорение или замедление ЧСС, прием препарата следует немедленно прекратить и обратиться к врачу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Номигрен может влиять на психофизические способности пациента, особенно при одновременном приеме с алкоголем или препаратами, угнетающими ЦНС. Нельзя управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами на протяжении 2-3 ч после приема препарата Номигрен .

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС.

При одновременном применении амиодарона, противогрибковых средств (в т.ч. амфотерицина B, флуконазола, кетоконазола, миконазола, итраконазола), метронидазола, хлорамфеникола, хлордиазепоксида, диазепама, дикумарола, блокаторов гистаминовых H₁-рецепторов, галотана, изониазида, метилфенидата, омепразола, флуоксетина, эстрогенов, салицилатов, сукцинимидов, сульфинпиразона, сульфонамидов, толбутамида, тразодона возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови, что приводит к усилению его терапевтического действия и увеличивает риск развития побочных эффектов.

Терапевтическое действие противогрибковых средств, клозапина, ГКС, дикумарола, дигитоксина, доксициклина, фуросемида, эстрогенов, пероральных контрацептивов, хинидина, рифампицина, витамина D изменяется при одновременном применении фенитоина.

При одновременном применении с производными фенотиазина (в т.ч. с хлорпромазином, прохлорперазином, тиоридазином), фенобарбиталом, противоопухолевыми средствами возможно повышение или снижение концентрации фенитоина в плазме крови. Влияние фенитоина на концентрацию в плазме фенобарбитала непредсказуемо.

При одновременном применении с ацетазоламидом возможны остеомаляция, рахит.

При одновременном применении с ацикловиром возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его эффективности.

При одновременном применении вальпроевой кислоты в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин, как индуктор печеночных ферментов, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью метаболита вальпроевой кислоты.

При одновременном применении уменьшаются концентрации в плазме крови верапамила, нимодипина, фелодипина.

Описан случай повышения концентрации фенитоина в плазме крови и развития токсических эффектов при одновременном применении с габапентином.

При одновременном применении возможно уменьшение концентрации дезипрамина в плазме крови.

При одновременном применении с дилтиаземом, нифедипином возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови и возникновение риска развития токсического действия.

При одновременном применении с дисульфирамом возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови с развитием токсических реакций; с имипрамином, кларитромицином - возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении с карбамазепином, фолиевой кислотой, резерпином, сукральфатом, вигабатрином возможно понижение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его терапевтического действия.

У пациентов, получающих фенитоин, возможно уменьшение эффективности парацетамола.

При приеме пиридоксина в дозе 200 мг/сут возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении с ритонавиром имеются сообщения о повышении концентрации фенитоина в плазме крови. Полагают, что взаимодействие возможно, но его характер окончательно не установлен.

При одновременном применении с сукральфатом уменьшается всасывание фенитоина.

При одновременном применении с теофиллином возможно уменьшение концентраций в плазме крови фенитоина и теофиллина и уменьшение их эффективности.

При одновременном применении с фелбаматом возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении с фенилбутазоном описаны случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови с развитием токсических реакций.

При лечении дефицита фолиевой кислоты применение препаратов фолиевой кислоты уменьшает эффективность фенитоина.

При одновременном применении с циметидином повышается концентрация фенитоина в плазме крови, возникает риск развития токсического действия.

При одновременном применении с ципрофлоксацином возможно уменьшение или повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Взаимодействие неоднозначно.

Амантадин, хинидин и трициклические антидепрессанты потенцируют действие препарата.

Номигрен усиливает эффект этанола и седативных средств.

Альфа-адреностимуляторы, бета-адреноблокаторы и никотин усиливают сосудосуживающее действие препарата.

Нельзя назначать одновременно с сосудосуживающими средствами, т.к. это может привести к опасной для жизни артериальной гипертензии.

При одновременном применении с агонистами серотонина (в т.ч. с суматриптаном) повышается риск развития пролонгированных вазоспастических реакций.

При одновременном применении с антибиотиками группы макролидов (в т.ч. с эритромицином) возможно повышение концентрации эрготамина в плазме крови.

Симптомы: тошнота, рвота, общая слабость, парестезии, шум в ушах, боль и цианоз нижних конечностей (с понижением или полным отсутствием пульсации на периферических артериях), повышение или снижение АД, тахикардия, сонливость, ступор, судороги, тревожность.

Лечение: промывание желудка, если прошло не более 4 ч после приема препарата, прием активированного угля, при необходимости - проведение симптоматической терапии.