Дифенин и РеоХЕС 200

Эпилепсия (большие судорожные припадки); эпилептический статус с тонико-клоническими припадками; эпилептические припадки в нейрохирургии (профилактика и лечение).

Желудочковые аритмии (в т.ч. при гликозидной интоксикации или связанные с интоксикацией трициклическими антидепрессантами).

Невралгия тройничного нерва (в качестве средства второго ряда или в комбинации с карбамазепином).

Для приема внутрь для взрослых начальная доза составляет 3-4 мг/кг/сут с последующим увеличением дозы до достижения оптимального терапевтического эффекта. В большинстве случаев поддерживающая доза составляет 200-500 мг/сут в один или несколько приемов.

Детям - 5 мг/кг/сут в два приема с последующим увеличением дозы не более 300 мг/сут. Поддерживающие дозы - 4-8 мг/кг/сут.

Для в/в введения взрослым и детям начальная доза составляет 15-20 мг/кг. В зависимости от клинической ситуации разовая доза может составлять 50-100 мг/кг. Для новорожденных начальная доза также составляет 15-20 мг/кг.

В/м взрослым можно вводить в разовой дозе 100-300 мг.

Устанавливают индивидуально, в зависимости от выраженности нарушений гемодинамики, клинической ситуации. Суточную дозу и скорость введения рассчитывают в зависимости от величины кровопотери, показателей гемоглобина и гематокрита. Вводят в/в, капельно.

Необходимо применять минимальную эффективную дозу. Лечение следует проводить при постоянном гемодинамическом мониторинге; по достижении целевых гемодинамических показателей инфузию следует прекратить.

Повышенная чувствительность к ГЭК; ожоги, сепсис, внутричерепная гипертензия, артериальная гипертензия, продолжающееся внутричерепное или внутримозговое кровотечение, хроническая сердечная недостаточность, почечная недостаточность или проведение заместительной почечной терапии, тяжелая печеночная недостаточность, отек легких, состояние после трансплантации органов, гипергидратация, гиперволемия, дегидратация, тяжелая коагулопатия, тяжелая гиперхлоремия или тяжелая гипернатриемия, гипокалиемия, гемодиализ; детский и подростковый возраст до 18 лет; I триместр беременности.

Не применять при открытых операциях на сердце в условиях искусственного кровообращения.

Противопоказано применение у пациентов реанимационного профиля (обычно находящихся в отделении реанимации и интенсивной терапии).

С осторожностью: компенсированная хроническая сердечная недостаточность, хронические заболевания печени, нарушения свертываемости крови, болезнь Виллебранда, геморрагический диатез, гипофибриногенемия, пациенты, подвергшиеся хирургическому вмешательству и/или с наличием травмы, пожилой возраст, II-III триместры беременности; период грудного вскармливания.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возможно - нистагм, атаксия, спутанность сознания, изменения настроения, мышечная слабость, нарушения координации движений, головокружение, нарушения сна, смазанная речь или заикание, дрожание рук, преходящая нервозность; редко - периферическая невропатия.

Со стороны пищеварительной системы: возможно - тошнота, рвота, запор, токсический гепатит, повреждения печени. Гиперплазия десен может возникать в течение первых 6 мес терапии и начинается с гингивита, чаще наблюдается у пациентов в возрасте до 23 лет.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, мегалобластная анемия.

Со стороны эндокринной системы: возможно - гипертрихоз, укрупнение черт лица, включая утолщение губ, расширение кончика носа и выдвижение нижней челюсти.

Со стороны обмена веществ: возможно - нарушение усвоения глюкозы вследствие ингибирования высвобождения инсулина, нарушения метаболизма витамина D и развитие гипокальциемии.

Со стороны костно-мышечной системы: возможно - контрактура Дюпюитрена; редко - периферическая полиартропатия. При длительном применении, отсутствии адекватной диеты, удовлетворяющей потребность в витамине D, или достаточного солнечного излучения в период лечения могут развиваться остеомаляция, рахит.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, которая может являться продромальным признаком более тяжелых кожных реакций (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эозинофилия, лихорадка, лекарственная лимфаденопатия.

Прочие: редко - болезнь Пейрони.

Со стороны свертывающей системы крови: очень часто - снижение гематокрита и развитие дилюционной гипопротеинемии; часто (частота зависит от введенной дозы) - увеличение времени кровотечения и АЧТВ, снижение содержания комплекса факторов свертывания крови VIII и Виллебранда.

Со стороны иммунной системы: очень редко - анафилактические реакции различной степени тяжести.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - упорный, но обратимый кожный зуд.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота не установлена - поражение печени.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - боли в области почек; частота не установлена - нарушение функции почек.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности альфа-амилазы плазмы крови, не связанное с нарушением функции поджелудочной железы; возможно - изменение концентрации глюкозы, белка, жирных кислот, холестерина, сорбитдегидрогеназы в плазме крови, показателей СОЭ, биуретовой пробы, удельного веса мочи.

Противосудорожное средство, производное гидантоина. Оказывает противосудорожное, антиаритмическое, анальгезирующее, миорелаксирующее действие.

Полагают, что противосудорожное действие обусловлено стабилизацией мембран нейронов, аксонов и синапсов, а также ограничением распространения возбуждения и судорожной активности. Как и другие гидантоиновые противосудорожные средства, фенитоин оказывает возбуждающее действие на мозжечок, активируя тормозные пути, распространяющиеся на кору головного мозга. Этот эффект также может приводить к снижению судорожной активности, которая связана с усилением разрядов в мозжечке.

Антиаритмическое действие обусловлено мембраностабилизирующей активностью фенитоина в клетках волокон Пуркинье. Блокирует трансмембранный натриевый ток, уменьшает проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция. Аномальный желудочковый автоматизм и возбудимость мембран уменьшаются. Фенитоин также укорачивает рефрактерный период, расширяет комплекс QRS.

Повышает болевой порог при невралгии тройничного нерва и сокращает продолжительность приступа, уменьшая возбуждение и формирование повторных разрядов.

Механизм миорелаксирующего действия, по-видимому, сходен с механизмом противосудорожного действия. Благодаря мембраностабилизирующей активности при двигательных нарушениях ослабляет продолжительные повторные разряды и потенцирование в нервных и мышечных клетках.

Производные гидантоина индуцируют микросомальные ферменты печени, усиливая тем самым метаболизм одновременно применяемых препаратов.

Плазмозамещающее средство, гидроксиэтилированный крахмал (ГЭК). ГЭК - это высокомолекулярное соединение, состоящее из полимеризованных остатков глюкозы, которое получают путем гидроксиэтилирования амилопектина - природного полисахарида, содержащегося в крахмале картофеля и кукурузы восковой спелости. Амилопектин быстро гидролизуется в крови, время его присутствия в кровеносном русле составляет около 20 мин. Для повышения стабильности и увеличения длительности действия амилопектин подвергают гидроксиэтилированию. Глубина этого процесса характеризуется степенью замещения.

Интенсивность и длительность объемзамещающего действия препаратов ГЭК определяются молекулярной массой и степенью замещения субстанции ГЭК. Чем выше степень замещения, тем дольше сохраняется ГЭК в циркулирующей крови. При соотношении C₂/C₆ более 8 ГЭК метаболизируется в организме значительно медленнее, чем при соотношении менее 8.

Пентакрахмал имеет молекулярную массу около 200 000 дальтон и степень замещения около 0.5; соотношение C₂/C₆, определяющее особенности замещения, равно 6.

Улучшает реологические свойства крови за счет снижения показателей гематокрита, уменьшает вязкость плазмы, снижает агрегацию эритроцитов, способствует восстановлению нарушенной микроциркуляции.

Депонируется в клетках РЭС, что не имеет клинического значения.

При приеме внутрь всасывание медленное, характерна вариабельность в зависимости от применяемой лекарственной формы. При в/м введении всасывание также медленное, но практически полное - 92%.

Фенитоин проникает в спинномозговую жидкость, слюну, сперму, желудочный и кишечный сок, желчь, выделяется с грудным молоком. Проникает через плацентарный барьер, концентрации в плазме крови матери равны концентрациям в плазме плода. Связывание с белками 90% и более.

Метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2C9, CYP2C19 с образованием неактивных метаболитов. Установлено, что метаболизируется постоянное количество активного вещества в связи с насыщением ферментной системы, ответственной за метаболизм фенитоина, которое наступает при достижении терапевтических концентраций. Поэтому небольшое повышение дозы может привести к непропорционально значительному увеличению концентраций активного вещества в плазме и T_1/2.

Фенитоин является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP3A4.

T_1/2 зависит от дозы, концентрации активного вещества в плазме.

Выводится почками в виде метаболитов и через кишечник.

Не следует применять фенитоин при беременности, за исключением случаев, когда польза лечения для матери превышает риск для плода. Имеются отдельные данные об образовании опухолей (включая нейробластому), расщеплении верхней губы и неба у детей, матери которых получали фенитоин при беременности.

Фенитоин выделяется с грудным молоком в концентрациях, достаточных, чтобы вызвать побочные эффекты у грудного ребенка. В связи с этим применение фенитоина в период лактации не рекомендуется.

Противопоказано применение в I триместре беременности. Во II-III триместрах беременности применение возможно только по жизненным показаниям, в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При применении пентакрахмала при беременности необходимо учитывать риск возникновения анафилактических реакций и возможный риск поражения головного мозга плода. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов (старше 65 лет). Для предотвращения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, вызванных гиперволемией, пожилым пациентам необходим тщательный подбор дозы и контроль во время лечения.

При повышенной чувствительности к одному из гидантоиновых противосудорожных средств возможна повышенная чувствительность и к другим препаратам этой группы.

Внезапное прекращение лечения фенитоином у пациентов, страдающих эпилепсией, может спровоцировать развитие синдрома отмены.

У пациентов с эпилепсией при необходимости резкой отмены фенитоина (например, при развитии аллергических реакций или реакций повышенной чувствительности) следует применять противосудорожные средства, не относящиеся к производным гидантоина.

Фенитоин подвергается интенсивному метаболизму в печени, поэтому пациентам с нарушениями функции печени, а также лицам пожилого возраста требуется коррекция режима дозирования.

В период лечения, особенно длительного, рекомендуется диета, удовлетворяющая потребность в витамине D, воздействие УФ излучения.

При использовании препарата у детей в период роста повышается риск развития побочных эффектов со стороны соединительной ткани.

При острой алкогольной интоксикации концентрация фенитоина в плазме может повышаться, при хроническом алкоголизме - понижаться.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения наблюдается замедление скорости психомоторных реакций. Это необходимо учитывать лицам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

Для предотвращения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, вызванных гиперволемией, пожилым пациентам, у которых более вероятно наличие сердечной и/или почечной недостаточности, необходим тщательный подбор дозы и контроль во время лечения.

Особую осторожность следует соблюдать при применении растворов ГЭК у пациентов с нарушениями свертывания крови, с нарушением функции печени. Следует тщательно оценить целесообразность применения ГЭК для лечения гиповолемии и осуществлять мониторинг гемодинамических параметров для контроля достижения необходимого эффекта и определения дозы ГЭК. Необходимо избегать перегрузки объемом, связанной с передозировкой средства или с высокой скоростью инфузии. Дозу необходимо подбирать с осторожностью, особенно у пациентов с заболеваниями легких и сердечно-сосудистой системы.

Следует избегать назначения высоких доз пентакрахмала пациентам с гиповолемией из-за возможной выраженной гемодилюции. В случае повторного применения пентакрахмала необходимо тщательно контролировать параметры свертывания крови.

При развитии реакций повышенной чувствительности следует немедленно прекратить введение пентакрахмала и провести необходимые неотложные мероприятия. Пациенты должны находиться под непрерывным медицинским наблюдением, дополнительные терапевтические меры следует принимать в зависимости от состояния пациентов.

При применении пентакрахмала следует контролировать ОЦК, концентрацию электролитов, лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, показателей свертывания крови. При первых признаках коагулопатии применение средства следует прекратить.

При операциях на открытом сердце, связанных с проведением искусственного кровообращения, повышен риск кровотечения, поэтому применение ГЭК противопоказано.

До начала и во время применения ГЭК необходимо проверять функцию почек, осуществлять постоянный контроль содержания креатинина в сыворотке крови, водно-электролитного баланса, а также показателей задержки мочи. При первых признаках поражения почек на фоне лечения применение пентакрахмала следует прекратить. Мониторинг функции почек необходимо проводить на протяжении 90 дней после применения пентакрахмала (риск поражения почек в отдаленном периоде).

Нарушение функции почек на фоне терапии раствором ГЭК может усугубить исходную печеночную недостаточность (с портальной гипертензией), и может привести к механической обструкции желчных протоков.

Во время лечения необходимо обеспечить достаточное поступление жидкости в организм (не менее 2-3 л жидкости в сутки).

При лечении пациентов, группа крови которых не установлена, необходимо иметь в виду, что введение больших объемов ГЭК может затруднять трактовку результатов реакции агглютинации.

Пентакрахмал может дать положительный результат при проведении допинг-контроля.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС.

При одновременном применении амиодарона, противогрибковых средств (в т.ч. амфотерицина B, флуконазола, кетоконазола, миконазола, итраконазола), метронидазола, хлорамфеникола, хлордиазепоксида, диазепама, дикумарола, блокаторов гистаминовых H₁-рецепторов, галотана, изониазида, метилфенидата, омепразола, флуоксетина, эстрогенов, салицилатов, сукцинимидов, сульфинпиразона, сульфонамидов, толбутамида, тразодона возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови, что приводит к усилению его терапевтического действия и увеличивает риск развития побочных эффектов.

Терапевтическое действие противогрибковых средств, клозапина, ГКС, дикумарола, дигитоксина, доксициклина, фуросемида, эстрогенов, пероральных контрацептивов, хинидина, рифампицина, витамина D изменяется при одновременном применении фенитоина.

При одновременном применении с производными фенотиазина (в т.ч. с хлорпромазином, прохлорперазином, тиоридазином), фенобарбиталом, противоопухолевыми средствами возможно повышение или снижение концентрации фенитоина в плазме крови. Влияние фенитоина на концентрацию в плазме фенобарбитала непредсказуемо.

При одновременном применении с ацетазоламидом возможны остеомаляция, рахит.

При одновременном применении с ацикловиром возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его эффективности.

При одновременном применении вальпроевой кислоты в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин, как индуктор печеночных ферментов, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью метаболита вальпроевой кислоты.

При одновременном применении уменьшаются концентрации в плазме крови верапамила, нимодипина, фелодипина.

Описан случай повышения концентрации фенитоина в плазме крови и развития токсических эффектов при одновременном применении с габапентином.

При одновременном применении возможно уменьшение концентрации дезипрамина в плазме крови.

При одновременном применении с дилтиаземом, нифедипином возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови и возникновение риска развития токсического действия.

При одновременном применении с дисульфирамом возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови с развитием токсических реакций; с имипрамином, кларитромицином - возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении с карбамазепином, фолиевой кислотой, резерпином, сукральфатом, вигабатрином возможно понижение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его терапевтического действия.

У пациентов, получающих фенитоин, возможно уменьшение эффективности парацетамола.

При приеме пиридоксина в дозе 200 мг/сут возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении с ритонавиром имеются сообщения о повышении концентрации фенитоина в плазме крови. Полагают, что взаимодействие возможно, но его характер окончательно не установлен.

При одновременном применении с сукральфатом уменьшается всасывание фенитоина.

При одновременном применении с теофиллином возможно уменьшение концентраций в плазме крови фенитоина и теофиллина и уменьшение их эффективности.

При одновременном применении с фелбаматом возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении с фенилбутазоном описаны случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови с развитием токсических реакций.

При лечении дефицита фолиевой кислоты применение препаратов фолиевой кислоты уменьшает эффективность фенитоина.

При одновременном применении с циметидином повышается концентрация фенитоина в плазме крови, возникает риск развития токсического действия.

При одновременном применении с ципрофлоксацином возможно уменьшение или повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Взаимодействие неоднозначно.

При одновременном применении с аминогликозидами увеличивается риск нефротоксичности, поэтому рекомендуется избегать одновременного длительного применения пентакрахмала и аминогликозидов.

При одновременном применении с антикоагулянтами возможно увеличение времени кровотечения.

Пентакрахмал несовместим с растворами других лекарственных средств.