Дифенин и Симвакард

Эпилепсия (большие судорожные припадки); эпилептический статус с тонико-клоническими припадками; эпилептические припадки в нейрохирургии (профилактика и лечение).

Желудочковые аритмии (в т.ч. при гликозидной интоксикации или связанные с интоксикацией трициклическими антидепрессантами).

Невралгия тройничного нерва (в качестве средства второго ряда или в комбинации с карбамазепином).

Гиперлипидемия:

• первичная гиперхолестеринемия (тип IIа и IIb по Фредриксену) при неэффективности гипохолестериновой диетотерапии и других немедикаментозных мероприятий (физическая нагрузка и снижение массы тела) у пациентов с повышенным риском возникновения коронарного атеросклероза;
• комбинированная гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, не поддающаяся коррекции специальной диетой и физической нагрузкой;

Ишемическая болезнь сердца:

• для профилактики инфаркта миокарда, для уменьшения риска общей смертности, уменьшения риска сердечно-сосудистых нарушений (инсульт или транзиторные ишемические приступы), замедление прогрессирования атеросклероза коронарных сосудов, уменьшения риска процедур реваскуляризации, как с нормальными, так и с повышенными уровнями холестерина.

Для приема внутрь для взрослых начальная доза составляет 3-4 мг/кг/сут с последующим увеличением дозы до достижения оптимального терапевтического эффекта. В большинстве случаев поддерживающая доза составляет 200-500 мг/сут в один или несколько приемов.

Детям - 5 мг/кг/сут в два приема с последующим увеличением дозы не более 300 мг/сут. Поддерживающие дозы - 4-8 мг/кг/сут.

Для в/в введения взрослым и детям начальная доза составляет 15-20 мг/кг. В зависимости от клинической ситуации разовая доза может составлять 50-100 мг/кг. Для новорожденных начальная доза также составляет 15-20 мг/кг.

В/м взрослым можно вводить в разовой дозе 100-300 мг.

Перед назначением препарата Симвакард больному необходимо рекомендовать стандартную гипохолестериновую диету, которую он должен соблюдать в течение всего периода терапии.

Препарат следует принимать внутрь 1 раз в сутки вечером, запивая достаточным количеством воды.

Время приема препарата не следует связывать с приемом пищи.

Рекомендуемая доза препарата Симвакард для лечения гиперхолестеринемии варьирует от 5 до 80 мг 1 раз в сутки вечером. Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов с гиперхолестеринемией, составляет 10-20 мг в сутки. Максимальная суточная доза - 80 мг. Дозу 80 мг в сутки рекомендуется назначать только в том случае, если лечение препаратом в более низких дозах не позволило достичь определенных целей терапии, а предполагаемая польза от лечения превышает возможный риск. Изменение (подбор) дозы следует проводить с интервалами в 4 недели. У большинства больных оптимальный эффект достигается при приеме препарата в дозах до 20 мг в сутки. У больных с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией рекомендуемая суточная доза препарата Симвакард составляет 40 мг 1 раз в сутки вечером или 80 мг в три приема (20 мг утром, 20 мг днем и 40 мг вечером). Дозу 80 мг в сутки рекомендуется назначать только в том случае, если лечение препаратом в более низких дозах не позволило достичь определенных целей терапии, а предполагаемая польза от лечения превышает возможный риск.

При лечении больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) или высоким риском развития ИБС эффективные дозы препарата Симвакард составляют 20-40 мг в сутки. Поэтому рекомендуемая начальная доза у таких больных - 20 мг в сутки. Изменения (подбор) дозы следует проводить с интервалами в 4 недели, при необходимости дозу можно увеличить до 40 мг в сутки. Если содержание ЛПНП менее 75 мг/дл (1.94 ммоль/л), содержание общего холестерина - менее 140 мг/дл (3.6 ммоль/л), дозу препарата необходимо уменьшить.

У больных пожилого возраста и у больных с легкой или умеренно выраженной степенью почечной недостаточности изменений дозировки препарата не требуется. У больных с хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или получающих циклоспорин, даназол, или другие фибраты (исключая гемфиброзил и фенофибрат), никотиновую кислоту в липидснижающих дозах (более 1 г/сутки) в комбинации с симвастатином, максимально рекомендуемая доза препарата Симвакард не должна превышать 10 мг в сутки.

Для пациентов, принимающих амиодарон или верапамил одновременно с препаратом Симвакард , суточная доза препарата Симвакард не должна превышать 20 мг. Для пациентов, принимающих дилтиазем или амлодипин одновременно с препаратом Симвакард , суточная доза препарата Симвакард не должна превышать 40 мг.

Действия пациента при пропуске приема дозы лекарственного препарата

В случае пропуска текущей дозы препарат необходимо принять как можно скорее. Если наступило время приема следующей дозы, дозу удваивать не рекомендуется.

• повышенная чувствительность к симвастатину или к другим компонентам препарата, а также к другим препаратам статинового ряда (ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы) в анамнезе;
• наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• заболевания печени в активной фазе, стойкое повышение активности "печеночных" трансаминаз неясного генеза;
• одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (например, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, ингибиторы ВИЧ -протеазы, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и иефазодон);
• сопутствующее лечение гемфиброзилом, циклоспорином или даиазолом;
• беременность, период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью назначают пациентам с устойчивой повышенной активностью "печеночных" трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы); больным, злоупотребляющим алкоголем; пациентам после трансплантации органов, которым проводится терапия иммунодепрессантами (в связи с повышенным риском возникновения рабдомиолиза и почечной недостаточности); при состояниях, которые могут привести к развитию выраженной недостаточности функции почек, таких как артериальная гипотензия, острые инфекционные заболевания тяжелого течения, выраженные метаболические и эндокринные нарушения, нарушения водно-электролитного баланса, хирургические вмешательства (в том числе стоматологические) или травмы; пациентам с пониженным или повышенным тонусом скелетных мышц неясной этиологии; эпилепсии; при одновременном приеме с фибратами (исключая гемфиброзил фенофибрат), никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), амиодароном, верапамилом, амлодипином, дилтиаземом, фузидовой кислотой, грейпфрутовым соком; при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: возможно - нистагм, атаксия, спутанность сознания, изменения настроения, мышечная слабость, нарушения координации движений, головокружение, нарушения сна, смазанная речь или заикание, дрожание рук, преходящая нервозность; редко - периферическая невропатия.

Со стороны пищеварительной системы: возможно - тошнота, рвота, запор, токсический гепатит, повреждения печени. Гиперплазия десен может возникать в течение первых 6 мес терапии и начинается с гингивита, чаще наблюдается у пациентов в возрасте до 23 лет.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения, мегалобластная анемия.

Со стороны эндокринной системы: возможно - гипертрихоз, укрупнение черт лица, включая утолщение губ, расширение кончика носа и выдвижение нижней челюсти.

Со стороны обмена веществ: возможно - нарушение усвоения глюкозы вследствие ингибирования высвобождения инсулина, нарушения метаболизма витамина D и развитие гипокальциемии.

Со стороны костно-мышечной системы: возможно - контрактура Дюпюитрена; редко - периферическая полиартропатия. При длительном применении, отсутствии адекватной диеты, удовлетворяющей потребность в витамине D, или достаточного солнечного излучения в период лечения могут развиваться остеомаляция, рахит.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь, которая может являться продромальным признаком более тяжелых кожных реакций (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эозинофилия, лихорадка, лекарственная лимфаденопатия.

Прочие: редко - болезнь Пейрони.

Частота побочных эффектов: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны органов пищеварения: редко - запор, боль в животе, метеоризм, диспепсия, тошнота, рвота, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - гепатит, желтуха.

Со стороны центральной нервной системы: редко - головная боль, головокружение, парестезия, бессонница, периферическая нейропатия; очень редко - нарушение памяти, депрессия.

Со стороны органов дыхания: очень редко - интерстициальное заболевание легких. При появлении у пациентов симптомов поражения легких (одышка, непродуктивный кашель) на фоне общей симптоматики (повышенная утомляемость, потеря веса) необходимо прекратить прием препарата и обратиться к специалисту.

Со стороны органов чувств: редко - нечеткость зрительного восприятия, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны кожных покровов: редко - кожная сыпь, зуд, алопеция, дерматомиозит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - миопатия, миалгия, мышечные судороги, рабдомиолиз.

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия.

Аллергические и иммунопатологические реакции: редко - ангионевротический отек, ревматическая полимиалгия, васкулит, артрит, крапивница, волчаночноподобный синдром.

Лабораторные показатели: редко - повышение активности "печеночных" трансаминаз, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), тромбоцитопения, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия.

Прочие: редко - ощущение сердцебиения, "приливы" крови к лицу, слабость, лихорадка, одышка, гиперемия кожи, фотосенсибилизация, астенический синдром, острая почечная недостаточность (вследствие рабдомиолиза), снижение потенции.

Противосудорожное средство, производное гидантоина. Оказывает противосудорожное, антиаритмическое, анальгезирующее, миорелаксирующее действие.

Полагают, что противосудорожное действие обусловлено стабилизацией мембран нейронов, аксонов и синапсов, а также ограничением распространения возбуждения и судорожной активности. Как и другие гидантоиновые противосудорожные средства, фенитоин оказывает возбуждающее действие на мозжечок, активируя тормозные пути, распространяющиеся на кору головного мозга. Этот эффект также может приводить к снижению судорожной активности, которая связана с усилением разрядов в мозжечке.

Антиаритмическое действие обусловлено мембраностабилизирующей активностью фенитоина в клетках волокон Пуркинье. Блокирует трансмембранный натриевый ток, уменьшает проницаемость клеточной мембраны для ионов кальция. Аномальный желудочковый автоматизм и возбудимость мембран уменьшаются. Фенитоин также укорачивает рефрактерный период, расширяет комплекс QRS.

Повышает болевой порог при невралгии тройничного нерва и сокращает продолжительность приступа, уменьшая возбуждение и формирование повторных разрядов.

Механизм миорелаксирующего действия, по-видимому, сходен с механизмом противосудорожного действия. Благодаря мембраностабилизирующей активности при двигательных нарушениях ослабляет продолжительные повторные разряды и потенцирование в нервных и мышечных клетках.

Производные гидантоина индуцируют микросомальные ферменты печени, усиливая тем самым метаболизм одновременно применяемых препаратов.

Гиполипидемическое средство, получаемое синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus, является неактивным лактоном, в организме подвергается гидролизу с образованием гидроксикислотного производного. Активный метаболит ингибирует 3-гидрокси-З-метил-глутарил-КоА-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктазу), фермент, катализирующий начальную реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА.

Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап синтеза холестерина, то применение симвастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме.

Вызывает понижение концентрации в плазме крови триглицеридов (ТГ), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и общего холестерина (в случаях гетерозиготной семейной и несемейной форм гиперхолестеринемии, при смешанной гиперлипидемии, когда повышенное содержание холестерина является фактором риска).

Повышает концентрацию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП и общий холестерин/ЛПВП.

Начало проявления эффекта - через 2 недели от начала приема, максимальный терапевтический эффект достигается через 4-6 недель. Действие сохраняется при продолжении лечения, при прекращении терапии концентрация холестерина постепенно возвращается к исходному уровню.

При приеме внутрь всасывание медленное, характерна вариабельность в зависимости от применяемой лекарственной формы. При в/м введении всасывание также медленное, но практически полное - 92%.

Фенитоин проникает в спинномозговую жидкость, слюну, сперму, желудочный и кишечный сок, желчь, выделяется с грудным молоком. Проникает через плацентарный барьер, концентрации в плазме крови матери равны концентрациям в плазме плода. Связывание с белками 90% и более.

Метаболизируется в печени при участии изоферментов CYP2C9, CYP2C19 с образованием неактивных метаболитов. Установлено, что метаболизируется постоянное количество активного вещества в связи с насыщением ферментной системы, ответственной за метаболизм фенитоина, которое наступает при достижении терапевтических концентраций. Поэтому небольшое повышение дозы может привести к непропорционально значительному увеличению концентраций активного вещества в плазме и T_1/2.

Фенитоин является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP3A4.

T_1/2 зависит от дозы, концентрации активного вещества в плазме.

Выводится почками в виде метаболитов и через кишечник.

Абсорбция симвастатина высокая, биодоступность - менее 5%. После приема внутрь максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1.3-2.4 ч и снижается на 90% через 12 ч. Связь с белками плазмы крови составляет около 95%. Метаболизируется в печени, имеет эффект "первичного прохождения" через печень (гидролизуется с образованием активного производного - бета-гидроксикислоты; обнаружены и другие активные, а также неактивные метаболиты). Период полувыведения активных метаболитов составляет 1.9 ч.

Выводится преимущественно через кишечник (60%) в виде метаболитов. Около 10-15% выводится почками в неактивной форме.

Не следует применять фенитоин при беременности, за исключением случаев, когда польза лечения для матери превышает риск для плода. Имеются отдельные данные об образовании опухолей (включая нейробластому), расщеплении верхней губы и неба у детей, матери которых получали фенитоин при беременности.

Фенитоин выделяется с грудным молоком в концентрациях, достаточных, чтобы вызвать побочные эффекты у грудного ребенка. В связи с этим применение фенитоина в период лактации не рекомендуется.

Препарат Симвакард противопоказан при беременности.

В случае диагностирования беременности в процессе терапии препаратом Симвакард , прием препарата должен быть немедленно прекращен, а пациентки предупреждены о потенциальном риске для плода. Отмена гиполипидемических средств в период беременности не оказывает существенного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.

Данные о выделении симвастатина и его метаболитов в грудное молоко отсутствуют. При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, учитывая возможность нежелательных явлений у грудных детей, следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

При повышенной чувствительности к одному из гидантоиновых противосудорожных средств возможна повышенная чувствительность и к другим препаратам этой группы.

Внезапное прекращение лечения фенитоином у пациентов, страдающих эпилепсией, может спровоцировать развитие синдрома отмены.

У пациентов с эпилепсией при необходимости резкой отмены фенитоина (например, при развитии аллергических реакций или реакций повышенной чувствительности) следует применять противосудорожные средства, не относящиеся к производным гидантоина.

Фенитоин подвергается интенсивному метаболизму в печени, поэтому пациентам с нарушениями функции печени, а также лицам пожилого возраста требуется коррекция режима дозирования.

В период лечения, особенно длительного, рекомендуется диета, удовлетворяющая потребность в витамине D, воздействие УФ излучения.

При использовании препарата у детей в период роста повышается риск развития побочных эффектов со стороны соединительной ткани.

При острой алкогольной интоксикации концентрация фенитоина в плазме может повышаться, при хроническом алкоголизме - понижаться.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения наблюдается замедление скорости психомоторных реакций. Это необходимо учитывать лицам, занимающимся потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

До начала и во время лечения пациент должен находиться на гипохолестериновой диете. В начале терапии препаратом Симвакард возможно преходящее повышение активности "печеночных" ферментов.

Перед началом терапии и далее регулярно проводить исследование функции печени (контролировать активность "печеночных" трансаминаз каждые 6 недель в течение первых 3 мес, затем каждые 8 недель в течение оставшегося первого года, и затем 1 раз в полгода), а также при повышении доз следует проводить тест на определение функции печени. При повышении дозы до 80 мг необходимо проводить тест каждые 3 месяца. Симвакард , как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, не следует применять при повышенном риске развития рабдомиолиза и почечной недостаточности (на фоне тяжелой острой инфекции, артериальной гипотензии, травм, тяжелых метаболических нарушений, перед большой хирургической операцией).

У пациентов с пониженной функцией щитовидной железы (гипотиреоз) или при наличии некоторых заболеваний почек (нефротический синдром) при повышении концентрации холестерина в крови следует сначала проводить терапию основного заболевания. Симвакард с осторожностью назначают пациентам, которые злоупотребляют алкоголем и/или имеют в анамнезе заболевания печени.

Употребление грейпфрутового сока (более 1 литра в сутки) может усилить степень выраженности побочных явлений, связанных с приемом препарата Симвакард , поэтому следует избегать их одновременного приема.

Симвакард не показан в тех случаях, когда имеется гипертриглицеридемия 1, IV и V типов.

Лечение препаратом Симвакард может вызывать миопатию, приводящую к рабдомиолизу и почечной недостаточности.

Среди предрасполагающих факторов для развития миопатии выделяют пожилой возраст (старше 65 лет), принадлежность к женскому полу, неконтролируемый гипотиреоз и нарушение функции почек. Риск возникновения этой патологии возрастает при применении с препаратом Симвакард одного или нескольких из следующих лекарственных средств: фибраты (гемфиброзил), циклоспорин, нефазодон, макролиды (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), противогрибковые средства из группы "азолов" (кетокоиазол, итраконазол, позаконазол) и ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир), блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, амлодинин), амиодарон, фузидовая кислота. Риск развития миопатии повышается также у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

Все пациенты, начинающие терапию препаратом Симвакард , а также пациенты, которым необходимо увеличить дозу препарата, должны быть предупреждены о возможности возникновения миопатии и необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае возникновения необъяснимых болей, болезненности в мышцах, вялости или мышечной слабости, особенно если это сопровождается недомоганием или лихорадкой. Терапия препаратом должна быть немедленно прекращена, если миопатия диагностирована или предполагается.

В целях диагностирования развития миопатии рекомендуется регулярно проводить измерение активности КФК.

При лечении препаратом Симвакард возможно повышение активности сывороточной КФК, что следует учитывать при дифференциальной диагностике болей за грудиной. Критерием отмены препарата служит повышение активности КФК в сыворотке крови более чем в 10 раз относительно верхних границ нормы. У больных с миалгией, миастенией и/или выраженным повышением активности КФК лечение препаратом прекращают.

Данные современных исследований не содержат информации относительно неблагоприятного воздействия симвастатина на хрусталик глаза.

Применение у женщин репродуктивного возраста возможно только в случае использования надежных методов контрацепции и пациентка должна быть информирована о возможном риске для плода.

Препарат эффективен как в виде монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот.

В случае пропуска текущей дозы препарат необходимо принять как можно скорее. Если наступило время приема следующей дозы, дозу удваивать не рекомендуется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью лечение проводят под контролем функции почек.

Длительность применения препарата определяется лечащим врачом индивидуально.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

При применении препарата Симвакард не сообщалось о неблагоприятном влиянии на управление транспортными средствами и занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с лекарственными средствами, оказывающими угнетающее влияние на ЦНС, возможно усиление угнетающего влияния на ЦНС.

При одновременном применении амиодарона, противогрибковых средств (в т.ч. амфотерицина B, флуконазола, кетоконазола, миконазола, итраконазола), метронидазола, хлорамфеникола, хлордиазепоксида, диазепама, дикумарола, блокаторов гистаминовых H₁-рецепторов, галотана, изониазида, метилфенидата, омепразола, флуоксетина, эстрогенов, салицилатов, сукцинимидов, сульфинпиразона, сульфонамидов, толбутамида, тразодона возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови, что приводит к усилению его терапевтического действия и увеличивает риск развития побочных эффектов.

Терапевтическое действие противогрибковых средств, клозапина, ГКС, дикумарола, дигитоксина, доксициклина, фуросемида, эстрогенов, пероральных контрацептивов, хинидина, рифампицина, витамина D изменяется при одновременном применении фенитоина.

При одновременном применении с производными фенотиазина (в т.ч. с хлорпромазином, прохлорперазином, тиоридазином), фенобарбиталом, противоопухолевыми средствами возможно повышение или снижение концентрации фенитоина в плазме крови. Влияние фенитоина на концентрацию в плазме фенобарбитала непредсказуемо.

При одновременном применении с ацетазоламидом возможны остеомаляция, рахит.

При одновременном применении с ацикловиром возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его эффективности.

При одновременном применении вальпроевой кислоты в течение нескольких первых недель общая концентрация фенитоина в плазме крови может уменьшаться за счет его вытеснения из мест связывания с белками плазмы вальпроатом натрия, индукции микросомальных ферментов печени и ускорения метаболизма фенитоина. Далее происходит ингибирование метаболизма фенитоина вальпроатом и, вследствие этого, повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Фенитоин уменьшает концентрацию вальпроата в плазме крови, вероятно, за счет повышения его метаболизма в печени. Полагают, что фенитоин, как индуктор печеночных ферментов, также повышает образование второстепенного, но обладающего гепатотоксичностью метаболита вальпроевой кислоты.

При одновременном применении уменьшаются концентрации в плазме крови верапамила, нимодипина, фелодипина.

Описан случай повышения концентрации фенитоина в плазме крови и развития токсических эффектов при одновременном применении с габапентином.

При одновременном применении возможно уменьшение концентрации дезипрамина в плазме крови.

При одновременном применении с дилтиаземом, нифедипином возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови и возникновение риска развития токсического действия.

При одновременном применении с дисульфирамом возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови с развитием токсических реакций; с имипрамином, кларитромицином - возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении с карбамазепином, фолиевой кислотой, резерпином, сукральфатом, вигабатрином возможно понижение концентрации фенитоина в плазме крови и уменьшение его терапевтического действия.

У пациентов, получающих фенитоин, возможно уменьшение эффективности парацетамола.

При приеме пиридоксина в дозе 200 мг/сут возможно уменьшение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении с ритонавиром имеются сообщения о повышении концентрации фенитоина в плазме крови. Полагают, что взаимодействие возможно, но его характер окончательно не установлен.

При одновременном применении с сукральфатом уменьшается всасывание фенитоина.

При одновременном применении с теофиллином возможно уменьшение концентраций в плазме крови фенитоина и теофиллина и уменьшение их эффективности.

При одновременном применении с фелбаматом возможно повышение концентрации фенитоина в плазме крови.

При одновременном применении с фенилбутазоном описаны случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови с развитием токсических реакций.

При лечении дефицита фолиевой кислоты применение препаратов фолиевой кислоты уменьшает эффективность фенитоина.

При одновременном применении с циметидином повышается концентрация фенитоина в плазме крови, возникает риск развития токсического действия.

При одновременном применении с ципрофлоксацином возможно уменьшение или повышение концентрации фенитоина в плазме крови. Взаимодействие неоднозначно.

Цитостатики, противогрибковые средства (кетоконазол, итраконазол, позакопазол), фибраты, иммунодепрессанты, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ - протеазы, нефазодои при совместном назначении с симвастатином повышают риск развития миопатии.

Циклоспорин или даназол: риск развития миопатии/рабдомиолиза увеличивается при совместном назначении циклоспорина или даназола с высокими дозами симвастатина.

Другие гиполипидемические средства, способные вызывать развитие миопатии: риск развития миопатии повышается при совместном назначении других гиполипидемических средств, которые не являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, но способные вызывать миопатию в условиях монотерапии, такие как, гемфиброзил и другие фибраты (кроме фенофибрата), а также никотиновая кислота в липидснижающих дозах (более 1 гв сутки).

Амиодарон и верапамил: риск развития миопатии увеличивается при совместном приеме амиодарона или верапамила с высокими дозами симвастатииа.

Дилтиазем: риск развития миопатии незначительно увеличивается у пациентов, получающих дилтиазем одновременно с симвастатином в дозе 80 мг.

Фузидовая кислота: риск развития миопатии увеличивается при совместном приеме фузидовой кислоты и статинов. В период проведения сопутствующей терапии препаратами фузидовой кислоты и симвастатина пациент должен находиться под наблюдением врача.

Колхицин: риск развития миопатии/рабдомиолиза увеличивается при совместном назначении колхицина и симвастатина.

Пероральные антикоагулянты: симвастатин потенцирует действие пероралъиых антикоагулянтов (например, фенпрокумона, варфарина) и увеличивает риск возникновения кровотечений, что требует необходимости проведения контроля показателей свертываемости крови до начала лечения, а также регулярной проверки в начальный период терапии.

Как только достигается стабильный уровень показателя протромбинового времени или Международного Нормализованного Отношения (MHO), его дальнейший контроль следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. При изменении дозировки или прекращении приема симвастатина также следует проводить контроль протромбинового времени или MHO по вышеизложенной схеме.

Терапия симвастатином не вызывает изменений протромбинового времени и риска кровотечений у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Дигоксин: симвастатин повышает концентрацию дигоксина в плазме крови.

Колестирамин и колестипол снижают биодоступность симвастатина (применение симвастатина возможно через 4 ч после приема указанных лекарственных средств, при этом отмечается аддитивный эффект).

Сок грейпфрута: сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент CYP3A4 и могут повышать концентрацию в плазме крови средств, метаболизирующихся изофермеитом CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы после употребления 250 мл сока в день является минимальным и не имеет клинического значения. Однако употребление большого объема сока (более 1 л в день) при приеме симвастатина значительно увеличивает уровень ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим необходимо избегать употребления сока грейпфрута в больших количествах на фоне терапии симвастатином.

Ни в одном из известных нескольких случаев передозировки (максимальная принятая доза 3.6 г) специфических симптомов выявлено не было.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля. Симптоматическая терапия. Следует контролировать функции печени и почек, активность КФК в сыворотке крови. При развитии миопатии с рабдомиолизом и острой почечной недостаточности (редкий, но тяжелый побочный эффект) следует немедленно прекратить прием препарата и ввести больному диуретик и натрия бикарбонат (внутривенная инфузия). При необходимости показан гемодиализ.

Рабдомиолиз может вызывать гиперкалиемию, которую можно устранить внутривенным введением кальция хлорида или кальция глюконата, инфузией глюкозы с инсулином, использованием калиевых иоинообменииков или, в тяжелых случаях, с помощью гемодиализа.