Дицинон и Рондасет

Профилактика и остановка кровотечений: паренхиматозные и капиллярные кровотечения (в т.ч. травматическое, в хирургии при операциях на сильно васкуляризированных органах и тканях, при оперативных вмешательствах в стоматологической, урологической, офтальмологической, отоларингологической практике, кишечное, почечное, легочное кровотечения, метро- и меноррагии при фибромиоме и другие), вторичные кровотечения на фоне тромбоцитопении и тромбоцитопатии, гипокоагуляция, гематурия, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. у новорожденных и недоношенных детей), носовые кровотечения на фоне артериальной гипертензии, кровотечения, обусловленные приемом лекарственных средств, геморрагический диатез (в т.ч. болезнь Верльгофа, Виллебранда-Юргенса, тромбоцитопатия), диабетическая микроангиопатия (геморрагическая диабетическая ретинопатия, повторное кровоизлияние в сетчатку, гемофтальм).

• профилактика и купирование тошноты и рвоты, вызванных цитотоксической химио-или радиотерапией;
• профилактика и купирование тошноты и рвоты в послеоперационном периоде (для взрослых).

Применяют внутрь, в/м, в/в, местно, субконъюнктивально, ретробульбарно. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации, возраста пациента, применяемой лекарственной формы.

Препарат предназначен для приема внутрь.

Выбор режима дозирования определяется выраженностью эметогенного действия проводимой противоопухолевой терапии.

Для взрослых и детей с 12 лет суточная доза, как правило, составляет 4-12 мг.

Для детей с 4 до 12 лет суточная доза составляет 2-6 мг.

Рекомендуются следующие режимы

При умеренной выраженности эметогенного действия химио- или радиотерапии:

• взрослым и детям с 12 лет назначают 4 мг препарата Рондасет за 1-2 ч до начала проведения основной терапии с последующим приемом еще 4 мг внутрь через 12 ч;
• детям с 4 до 12 лет назначают 2 мг препарата Рондасет за 30 мин до начала проведения основной терапии с последующим приемом еще 2 мг внутрь через каждые 8 ч.

Данные по применению при радиотерапии у детей до 12 лет отсутствуют.

При высокой выраженности эметогенного действия химио- или радиотерапии.

Рекомендуемая доза для взрослых (данные по применению у детей отсутствуют) составляет 12 мг одновременно с дексаметазоном внутрь в дозе 12 мг за 1-2 ч до начала проведения химиотерапии.

Для профилактики поздней или длительной рвоты

Взрослым следует продолжить прием препарата Рондасет внутрь в дозе 4 мг 2 раза/сут в течение 5 дней после окончания основной терапии.

Детям ондансетрон назначается в дозе 5 мг/м² поверхности тела в/в в течение не менее 15 мин непосредственно перед началом химиотерапии, с последующим приемом внутрь 2 мг препарата Рондасет через 12 ч; лечение рекомендуется продолжить в дозе 2 мг 2 раза/сут. Внутрь в течение 5 дней.

Предупреждение послеоперационной тошноты и рвоты:

• взрослым назначают 8 мг внутрь за 1 ч до начала общей анестезин;
• детям для предотвращения и купирования послеоперационной тошноты и рвоты ондансетрон применяется только парентерально.

Пациенты пожилого возраста изменение дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Изменять обычную суточную дозу и частоту приема препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. Суточная доза не должна превышать 4 мг/сут.

Пациенты с медленным метаболизмом спартеина дебризохина: коррекции суточной дозы пли частоты приема ондансетрона не требуется.

Повышенная чувствительность к этамзилату, острая порфирия, гемобластоз у детей, тромбоз, тромбоэмболия; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 3 лет (для приема внутрь).

С осторожностью

Тромбоз, тромбоэмболия в анамнезе; кровотечения на фоне передозировки антикоагулянтов; нарушения функции печени и/или почек.

• детский возраст до 4-х лет (для дозировки 2 мг);
• детский возраст до 12 лет (для дозировки 4 мг);
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к ондансетрону или к любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: пациентам с наследственной непереносимостью лактозы, врожденной лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, тяжесть в эпигастральной области.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; частота неизвестна - гиперемия кожи лица.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; частота неизвестна - головокружение, парестезии нижних конечностей.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - тромбоэмболия, выраженное снижение АД.

Со стороны системы кроветворения: очень редко - агранулоцитоз, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - артралгия.

Прочие: часто - астения; очень редко - аллергические реакции, лихорадка.

Со стороны иммунной системы: крапивница, бронхоспазм, ларпнгоспазм, ангионевротический отек, реакции повышенной чувствительности немедленного типа, иногда тяжелые, включая анафилаксию.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, судороги, спонтанные двигательные расстройства, включая экстрапирамндные расстройства (дистонические реакции, окулогирный криз, дискинезия), которые носят обратимый характер и не приводят к стойким клиническим последствиям.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: боли в грудной клетке, в ряде случаев с депрессией сегмента S-T, аритмии, брадикардия, снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: икота, сухость во рту, диарея, запор, бессимптомное преходящее повышение активности печеночных ферментов.

Прочие: ощущение жара и покраснение кожи лица, гипокалиемия, гиперкреатининемия; временное снижение остроты зрения.

Гемостатическое средство, оказывает также ангиопротекторное и проагрегантное действие. Стимулирует образование тромбоцитов и их выход из костного мозга. Гемостатическому действию, обусловленному активацией формирования тромбопластина в месте повреждения мелких сосудов и снижением образования в эндотелии сосудов простациклина PgI2, способствует повышению адгезии и агрегации тромбоцитов, что, в конечном счете, приводит к остановке или уменьшению кровоточивости. Увеличивает скорость образования первичного тромба и усиливает его ретракцию, практически не влияет на концентрацию фибриногена и протромбиновое время. Дозы более 2-10 мг/кг не приводят к большей выраженности эффекта. При повторных введениях тромбообразование усиливается. Обладая антигиалуронидазной активностью и стабилизируя аскорбиновую кислоту, препятствует разрушению и способствует образованию в стенке капилляров мукополисахаридов с большой молекулярной массой, повышает резистентность капилляров, снижает их хрупкость, нормализует проницаемость при патологических процессах. Уменьшает выход жидкости и диапедез форменных элементов крови из сосудистого русла, улучшает микроциркуляцию. Не оказывает сосудосуживающего действия. Восстанавливает патологически измененное время кровотечения.

На нормальные параметры системы гемостаза не влияет. Гемостатический эффект при в/в введении этамзилата наступает через 5-15 мин, максимальный эффект проявляется через 1-2 ч. Действие продолжается в течение 4-6 ч, затем в течение 24 ч постепенно ослабевает; при в/м введении эффект наступает через 30-60 мин.

Ондансетрон является селективным атагонистом 5-НТ₃-рецепторов серотонина. Клинические исследования показали, что выделенный R(+) изомер обладает более выраженным фармакологическим действием по сравнению с 5(-)-ондансетроном. Лекарственные средства для цитостатической химиотерапии и радиотерапия могут вызвать повышение концентрации серотонина, который путем активации афферентных волокон блуждающего нерва, содержащих 5-НТ₃-рецепторы, вызывает рвотный рефлекс. R(+)-ондансетрон обладает большим сродством к серотониновым 5-НТ₃-рецепторам нейронов центральной (рвотный центр) и периферической нервной системы, регулирующих рвотный рефлекс. Не нарушает координации движении, не вызывает седативного эффекта и снижения работоспособности. Не отменяет концентрацию пролактина в плазме.

Этамзилат хорошо абсорбируется при в/м введении, слабо связывается с белками плазмы и форменными элементами крови. C_max в плазме после в/м и в/в введения в дозе 500 мг достигается через 10 мин и составляет 30-50 мкг/мл. Терапевтическая концентрация в крови - 0.05-0.02 мг/мл. Этамзилат равномерно распределяется в различных органах и тканях (зависит от степени их кровоснабжения).

После приема внутрь быстро и почти полностью всасывается. C_max в плазме после приема в дозе 500 мг достигается через 4 ч и составляет 15 мкг/мл.

Связывание с белками плазмы составляет около 95%.

Практически полностью проникает через плацентарный барьер. Неизвестно, выделяется ли этамзилат с грудным молоком.

Выводится из организма главным образом почками (в неизменном виде), в незначительном количестве с желчью. T_1/2 после приема внутрь составляет около 3.7 ч, после в/в введения - 1.9 ч, после в/м введения - 2.1 ч.

Выводится из организма главным образом почками (в неизменном виде), в незначительном количестве с желчью: после приема внутрь - 72% в течение 24 ч; через 5 мин после в/в введения - 20-30% дозы, полностью - через 4 ч.

После приема внутрь ондансетрон полностью абсорбируется в ЖКТ и подвергается эффекту первого прохождения через печень. Биодоступность составляет около 60%. C_max в плазме крови достигается через 1.31±0.53 ч и составляет в среднем 22.87±4.05 нг/мл после приема препарата в дозе 4 мг. Биодоступность препарата несколько увеличивается при одновременном приеме с пищей, но не изменяется при приеме антацидов.

Распределение ондансетрона при приеме внутрь, в/в или в/м введении одинаково.

V_d при достижении равновесного состояния составляет около 140 л. Ондансетрон и его метаболиты накапливаются в грудном молоке. Связывание с белками плазмы кровн - 70-76%.

Ондансетрон элиминируется из организма, главным образом, в результате метаболизма в печени при участии нескольких микросомальных изоферментов (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4). Отсутствие изофермента CYP2D6 не оказывает влияния на фармакокинетнку ондансетрона. Менее 5% введенной дозы выводится почками в неизмененном виде. T_1/2 составляет 3 ч. Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его повторном приеме.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У детей значения клиренса и V_d зависят от возраста. Коррекция дозы с учетом массы тела пациентов (от 0.05 мг/кг до 2 мг максимально) компенсирует эти изменения и нормализует системную экспозицию ондансетрона у детей.

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15-60 мл/мин) снижены системный клиренс и V_d, что приводит к небольшому и клинически незначимому увеличению T_1/2 - 5.4 ч.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек, находящееся на гемодиализе, фармакокинетика ондансетрона практически не изменяется.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью значительно снижается клиренс ондансетрона, в результате чего T_1/2 увеличивается (до 15-32 ч), а биодоступность при пероральном приеме достигает 100% вследствие снижения пресистемного метаболизма.

У лиц пожилого возраста наблюдается небольшое увеличение биодоступности до 65% и T_1/2 до 5 ч.

Распределение ондансетрона зависит от пола, у женщин наблюдается более высокая абсорбция при приеме внутрь, а также снижение системного клиренса и V_d.

Противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания.

Возможно применение у детей по показаниям, в рекомендуемых соответственно возрасту дозах, схемах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов этамзилата по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм этамзилата.

Противопоказан:

• детский возраст до 4-х лет (для дозировки 2 мг);
• детский возраст до 12 лет (для дозировки 4 мг).

В таблетированной форме ондансетрон нельзя применять для профилактики и лечения послеоперационной тошноты и рвоты у детей после операций. Детям для предотвращения и купирования послеоперационной тошноты и рвоты ондансетрон применяется только парентерально.

Перед началом лечения следует исключить другие причины кровотечения.

Этамзилат неэффективен у больных со сниженным числом тромбоцитов.

При геморрагических осложнениях, связанных с передозировкой антикоагулянтов, рекомендуется использовать специфические антидоты.

Использование этамзилата у больных с нарушенными показателями свертывающей системы крови возможно, но оно должно быть дополнено введением препаратов, устраняющих выявленный дефицит или дефект факторов свертывающей системы.

Из-за повышенного риска выраженного снижения АД при парентеральном способе применения этамзилата следует соблюдать осторожность у пациентов с нестабильным АД или склонностью к гипотензии.

Т.к. ондансетрон замедляет моторику кишечника, пациенты с симптомами подострой кишечной непроходимости требуют регулярного наблюдения врача. В таблетированной форме ондансетрон нельзя применять для профилактики и лечения послеоперационной тошноты и рвоты у детей после операций.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае возникновения побочных реакций со стороны нервной системы пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, а также занятий видами деятельности, требующими концентрации внимания, напряжения психомоторных функции.

Введение этамзилата в дозе 10 мг/кг за 1 ч до введения растворов декстринов со средней молекулярной массой 30000-40000, предотвращает антиагрегационное действие последних; введение этамзилата после растворов декстранов не оказывает гемостатического действия.

Возможно сочетание с аминокапроновой кислотой и менадиона натрия бисульфитом.

Этамзилат фармацевтически несовместим (в одном шприце) с другими лекарственными препаратами.

Т.к. ондансетрон метаболизируется ферментной системой (цитохром Р450) печени, требуется осторожность при совместном применении:

• с индукторами цитохрома Р450 (изоферменты CYP2D6 и CYP3A) - барбитураты, карбамазепин, каризопродол, глутетимид, гризеофульвин, динитрогена оксид, папаверин, феннлбутазон, фенитоин (вероятно и другие гидантоины), рифампицин, толбутамид;
• с ингибиторами цитохрома Р450 (изоферменты CYP2D6 и CYP3A) - аллопуринол, макролидные антибиотики, антидепрессанты (ингибиторы МАО), хлорамфеникол, циметидин, эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы, дилтиазем, дисульфирам, вальпроевая кислота и ее соли, эритромицин, флуконазол, фторхинолоны, изониазид, кетоконазол, ловастатин, метронидазол, омепразол, пропранолол, хинидин, хинин, верапамил.

Специальные исследования показали, что ондансетрон не взаимодействует с этанолом, темазепамом, фуросемидом и пропофолом.

Данные специальных исследований указывают на то, что ондансетрон может снижать обезболивающий эффект трамадола.

Симптомы: нарушение зрения, запор, снижение артериального давления и вазовагальный эпизод с преходящей AV-блокадой II степени. Во всех случаях явления полностью обратимы

Лечение: проводят симптоматическую и поддерживающую терапию, специфический антидот не известен.