Добутамин-МР и Зелдокс

У взрослых

При необходимости инотропной поддержки острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности, при краткосрочной терапии состояний, вызванных сердечной недостаточностью с низким сердечным выбросом, таких как инфаркт миокарда, операции на открытом сердце, кардиомиопатии, септический шок и кардиогенный шок.

Для увеличения или поддержания необходимого объема сердечного выброса в условиях проведения вентиляции легких с положительным давлением конца выдоха (ПДКВ) или на выдохе.

В качестве альтернативы физической нагрузке при проведении стресс-эхокардиографии.

У детей всех возрастных групп (от рождения до 18 лет)

При необходимости инотропной поддержки на фоне низкого сердечного выброса и гипоперфузии при следующих состояниях: декомпенсированная сердечная недостаточность, предстоящая операция на сердце, кардиомиопатия, кардиогенный или септический шок.

• лечение шизофрении у взрослых;
• лечение маниакальных или смешанных эпизодов умеренной степени тяжести при биполярном расстройстве у взрослых пациентов, детей и подростков в возрасте 10-17 лет. Эффективность применения зипрасидона с целью профилактики эпизодов биполярного расстройства не установлена.

Применяют в виде непрерывной инфузии. Дозу и схему применения определяют индивидуально, в зависимости от показаний, веса и возраста пациента. Средняя доза для взрослых и пожилых больных составляет от 2.5 до 10 мкг/кг/мин.

При определении скорости введения добутамина и его продолжительности следует ориентироваться на состояние пациента, в частности, на уровень ЧСС и ритм сердца, АД, объем выделенной мочи и другие, а при возможности и на определение минутного объема сердца, центральное венозное давление и давление в легочных капиллярах. Завершать введение добутамина следует постепенно, не рекомендуется резко прекращать инфузию.

Для детей любого возраста начальная доза - 5 мкг/кг/мин. До достижения фармакологического эффекта возможно увеличение до 20 мкг/кг/мин.

В детской популяции наблюдалась высокая вариабельность между концентрацией добутамина в плазме, при которой достигался фармакологический эффект, и уровнем гемодинамического ответа на увеличение концентрации, поэтому заранее рассчитать дозу очень сложно и ее необходимо титровать индивидуально для каждого пациента, учитывая более узкий терапевтический диапазон в этой группе.

Для приема внутрь. Капсулы следует принимать во время еды и глотать целиком, не разжевывая, не измельчая и не открывая заранее, т.к. это может повлиять на всасывание препарата.

Взрослые

Рекомендованная доза в остром периоде шизофрении и биполярного расстройства составляет 40 мг 2 раза/сут во время приема пищи. Суточная доза впоследствии может быть скорректирована на основании клинического статуса отдельных пациентов до максимальной дозы 80 мг 2 раза/сут. При необходимости суточная доза может быть повышена до максимальной в течение 3 дней.

Чрезвычайно важно не превышать максимальную дозу, поскольку профиль безопасности не был подтвержден для доз выше 160 мг/сут, а применение зипрасидона может быть ассоциировано с дозозависимым удлинением интервала QT (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

В качестве поддерживающей терапии шизофрении: следует назначать минимальную эффективную дозу; во многих случаях доза препарата 20 мг 2 раза/сут является достаточной.

Дети

Биполярное расстройство

Рекомендуемая стартовая доза для лечения острого биполярного расстройства у пациентов детского возраста (от 10 до 17 лет) составляет 20 мг 1 раз/сут во время еды. Далее зипрасидон следует принимать с пищей ежедневно, разделив суточную дозу на 2 приема. Препарат следует титровать в течение 1-2 недель до целевой дозы 120-160 мг/сут для пациентов с массой ≥45 кг или целевой дозы 60-80 мг/сут для пациентов с массой тела <45 кг.

Последующее дозирование следует корректировать индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента в пределах 80-160 мг/сут для пациентов с массой тела ≥45 кг или 40-80 мг/сут для пациентов с массой тела <45 кг. В клинических испытаниях разрешалось неравномерное дозирование, при котором утренние дозы были на 20 мг или на 40 мг меньше вечерних (см. разделы "Особые указания", Фармакологическое действие" и "Фармакокинетика").

Чрезвычайно важно не превышать максимальную суточную дозу, рассчитанную по массе тела, поскольку профиль безопасности не был подтвержден для доз, превышающих максимальную (160 мг/сут у детей с массой тела ≥45 кг и 80 мг/сут у детей с массой тела <45 кг), а применение зипрасидона может быть ассоциировано с дозозависимым удлинением интервала QT (см. разделы "Противопоказания" и "Особые указания").

Шизофрения

Безопасность и эффективность зипрасидона не была установлена у пациентов детского возраста с шизофренией (см. разделы "Особые указания" и "Фармакологическое действие").

Пациенты пожилого возраста

У большинства пациентов в возрасте 65 лет и старше не показано назначение более низкой начальной дозы, однако следует рассмотреть возможность ее применения в случае когда этого требует клиническое состояние и иные значимые факторы.

Применение при нарушении функции почек

Коррекции дозы препарата не требуется у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел "Фармакокинетика").

Применение при нарушении функции печени

Для пациентов с печеночной недостаточностью необходимо рассмотреть возможность применения более низких доз препарата (см. разделы "Особые указания" и "Фармакокинетика").

Повышенная чувствительность к добутамину; желудочковые аритмии (в т.ч. фибрилляция желудочков); феохромоцитома; одновременный прием с ингибиторами МАО; механические препятствия притоку/оттоку крови из левого желудочка (тампонада сердца, констриктивный перикардит, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, гемодинамически значимый аортальный стеноз); период грудного вскармливания. Проведение стресс-эхокардиографии (выявление ишемии миокарда) при следующих условиях: недавний инфаркт миокарда (за последние 30 дней); нестабильная стенокардия; стеноз ствола левой коронарной артерии; гемодинамически значимое сужение выходного отдела левого желудочка, включая гипертрофическую обструктивную кардиомиопатию; гемодинамически значимое поражение клапанов сердца; тяжелая сердечная недостаточность (функциональный класс III или IV по классификации NYHA); предрасположенность или наличие в анамнезе клинически значимых или хронических аритмий (особенно желудочковой тахикардии, выраженных нарушений AV-проводимости (в т.ч. блокады ножек пучка Гиса); острый перикардит, миокардит или эндокардит; расслоение аорты; аневризма аорты; недостаточный контроль артериальной гипертензии; нарушения наполняемости желудочков (констриктивный перикардит, тампонада сердца).

С осторожностью: клинически значимые тахиаритмии (например, фибрилляция предсердий, желудочковая эктопическая активность, желудочковая тахикардия), выраженные нарушения AV-проводимости; выраженная артериальная гипотензия с кардиогенным шоком (среднее значение АД менее 70 мм рт.ст.); гиповолемия (должна быть скорректирована до начала приема добутамина); острый инфаркт миокарда (значимое повышение ЧСС или АД может спровоцировать усиление ишемии и вызвать стенокардию или подъем сегмента ST); метаболический ацидоз; гипоксия; гиперкапния; легочная гипертензия; окклюзионные заболевания сосудов (артериальная тромбоэмболия, атеросклероз,облитерирующий тромбангиит, холодовая травма, диабетическая ангиопатия, болезнь Рейно); закрытоугольная глаукома; беременность; детский возраст до 18 лет.

• повышенная чувствительность к зипрасидону или любому другому компоненту препарата;
• удлинение интервала QT в анамнезе, включая врожденный синдром удлиненного интервала QT;
• недавно перенесенный острый инфаркт миокарда;
• сердечная недостаточность в стадии декомпенсации;
• аритмии, требующие приема антиаритмических средств классов IА и III;
• совместный прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT, в частности антиаритмических средств классов IА и III, мышьяковистого ангидрида, галофантрина, левометадила ацетата, мезоридазина, тиоридазина, пимозида, спарфлоксацина, гатифлоксацина, моксифлоксацина, доласетрона, мефлохина, сертиндола или цизаприда;
• пациенты с психозом, обусловленным деменцией;
• возраст до 18 лет и старше 65 лет (эффективность и безопасность применения зипрасидона у пациентов данных возрастных групп не установлены);
• период грудного вскармливания.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при применении зипрасидона у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, судорогами в анамнезе, сахарным диабетом, у пациентов группы риска аспирационной пневмонии, у пациентов с повышенным риском инсульта.

С особой осторожностью следует применять зипрасидон у пациентов, страдающих известной сердечно-сосудистой патологией (с наличием в анамнезе инфаркта миокарда или ИБС, сердечной недостаточности или нарушений проводимости), цереброваскулярной патологией или другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии (дегидратацией, гиповолемией, а также получающих другие гипотензивные средства).

Зипрасидон следует применять с осторожностью у пациентов с ниже перечисленными факторами риска (см. раздел "Особые указания") которые могут усугубить возможность возникновения пароксизмальной желудочковой аритмии (torsade de pointes):

• брадикардия;
• электролитный дисбаланс.

При в/м введении зипрасидона может наблюдаться головокружение, тахикардия, повышение АД и постуральная гипотензия. В связи с этим следует соблюдать особую осторожность при применении зипрасидона особенно у амбулаторных пациентов.

Необходимо соблюдать осторожность при применении зипрасидона в комбинации с алкоголем и другими препаратами, влияющими на ЦНС, включая средства, действующие на допаминергические и серотонинергические системы.

У взрослых

Со стороны системы кроветворения: часто - эозинофилия, снижение агрегации тромбоцитов (только при очень длительных инфузиях в течение нескольких дней).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, включая кожную сыпь, лихорадку, эозинофилию и бронхоспазм.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; частота неизвестна - парестезия, тремор, миоклонический спазм (у пациентов с тяжелым нарушением функции почек).

Со стороны психики: частота неизвестна - чувство усталости, ощущение жара, тревога.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - увеличение ЧСС на >30 уд/мин; часто - повышение АД на >50 мм рт. ст. (особенно у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе), снижение АД, желудочковая аритмия, дозозависимое увеличение количества желудочковых экстрасистол, увеличение частоты сокращений желудочков у пациентов с фибрилляцией предсердий (требуется мониторинг перед началом и во время инфузии); вазоконстрикция, в особенности у пациентов, принимавших ранее бета-адреноблокаторы, стенокардия, ощущение сердцебиения; нечасто - желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков; очень редко - брадикардия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, остановка сердца, подъем сегмента STна ЭКГ; частота неизвестна - снижение сопротивления легочных капилляров; развитие эозинофильного миокардита в сердцах доноров, подвергавшихся терапии добутамином или другим инотропным препаратом до трансплантации.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - покраснение кожи; очень редко - петехиальные кровотечения.

Со стороны мочевыводящей системы: часто - императивные позывы к мочеиспусканию при введении высоких доз.

Со стороны обмена: очень редко - гипокалиемия.

У детей

Повышение систолического АД, системная гипо- или гипертензия, тахикардия, головная боль; повышение давления заклинивания в легочной артерии, приводящее к застойным явлениям, отеку легких; повышение сопротивления легочных капилляров у детей до 1 года.

Побочное действие при проведении стресс-эхокардиографии с добутамином

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - желудочковые экстрасистолы с частотой более 6/мин, стенокардия; часто - наджелудочковые экстрасистолы, желудочковая тахикардия; нечасто - фибрилляция желудочков, инфаркт миокарда; очень редко - AV-блокада 2 степени, спазм коронарных сосудов, ощущение сердцебиения, декомпенсация гипер- или гипотензии, возникновение градиента внутриполостного давления; частота неизвестна - стрессовая кардиомиопатия, обструкция выходного тракта левого желудочка, разрыв сердца.

Со стороны дыхательной системы: часто - бронхоспазм, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзантема; очень редко - петехиальные кровотечения.

Со стороны мочевыводящей системы: учащение императивных позывов к мочеиспусканию при введении высоких доз.

Местные реакции: часто - флебит в месте введения; при случайном внесосудистом введении возможна местная воспалительная реакция; очень редко - некроз кожи.

Прочие: лихорадка, возбужденное состояние, головная боль, парестезии, ощущение жара, тревога, миоклонический спазм.

Наиболее частыми нежелательными эффектами в клинических исследованиях с участием пациентов с шизофренией были бессонница, сонливость, головная боль и ажитация. В клинических исследованиях с участием пациентов с манией при биполярном расстройстве наиболее частыми нежелательными реакциями были седативный эффект, головная боль и сонливость.

В таблице ниже содержится перечень нежелательных реакций, наблюдавшихся при проведении контролируемых исследований у пациентов с шизофренией и биполярным расстройством.

Все нежелательные эффекты перечислены в соответствии с системой органов и частотой: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) и неизвестно (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Перечисленные ниже нежелательные эффекты также могут быть связаны с основным заболеванием и/или сопутствующим лечением с применением других лекарственных препаратов.

В краткосрочных и долгосрочных клинических исследованиях зипрасидона у пациентов с шизофренией и манией при биполярном расстройстве тонико-клонические судорожные приступы и артериальная гипотензия возникали нечасто, менее чем у 1% пациентов, получавших зипрасидон.

Зипрасидон может вызывать дозозависимое удлинение интервала QT от легкой до умеренной степени (см. раздел "Фармакологическое действие"). В клинических исследованиях у пациентов с шизофренией по данным ЭКГ удлинение интервала QT на 30-60 мсек наблюдалось у 12.3% (976/7941) пациентов, получавших зипрасидон, и у 7.5% (73/975) пациентов, получавших плацебо. Удлинение на >60 мсек наблюдалось у 1.6% (128/7941) пациентов, получавших зипрасидон и у 1.2% (12/975) пациентов, получавших плацебо соответственно. Частота случаев удлинения интервала QT с более 500 мсек составляла 3 случая на 3266 (0.1%) пациентов, получавших зипрасидон, и 1 случай на 538 (0.2%) пациентов, получавших плацебо. Сопоставимые данные были получены в клинических исследованиях с участием пациентов с манией при биполярном расстройстве.

В клинических исследованиях длительной поддерживающей терапии у пациентов с шизофренией, получавших зипрасидон, наблюдалось нерегулярное повышение уровня пролактина, однако у большинства пациентов показатели вернулись в пределы нормального диапазона без прекращения терапии. Кроме того, потенциальные клинические проявления (например, гинекомастия и увеличение молочных желез) были редкими.

Дети и подростки с биполярным расстройством и подростки с шизофренией

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с биполярным расстройством в возрасте 10-17 лет наиболее частыми нежелательными реакциями (частотота развития >10%) были седативный эффект, сонливость, головная боль, повышенная утомляемость, тошнота и головокружение. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с шизофренией в возрасте 13-17 лет наиболее частыми нежелательными реакциями (с частотой развития >10%) были сонливость и экстрапирамидное расстройство. Частота, тип и степень тяжести нежелательных реакций у этих пациентов были, в целом, сопоставимы с показателями у взрослых пациентов с биполярным расстройством или шизофренией, получавших зипрасидон/

В клинических исследованиях с участием пациентов детского возраста с биполярным расстройством и шизофренией, прием Зипрасидона был ассоциирован с дозозависимым удлинением интервала QT от легкой до умеренной степени тяжести аналогичным наблюдаемому во взрослой популяции. О случаях тонико-клонических судорог и гипотензии в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием детей с биполярным расстройством у не сообщалось.

Бета₁-адреномиметик. Оказывает положительное инотропное действие, которое связано с усилением трансмембранного тока кальция внутри кардиомиоцитов с увеличением содержания в них цАМФ в результате бета-адренергической стимуляции и активации G-протеин аденилатциклазы. Умеренно повышает ЧСС, увеличивает ударный и минутный объем, снижает конечное диастолическое давление в левом желудочке, уменьшает ОПСС и сосудистое сопротивление малого круга кровообращения. Системное АД при этом существенно не меняется, т.к. увеличение ударного объема нивелируется уменьшением ОПСС.

Снижает давление наполнения желудочков сердца, увеличивает коронарный кровоток и способствует улучшению снабжения миокарда кислородом. Увеличение сердечного выброса может вызвать повышение перфузии почек и увеличение выведения натрия и воды.

У детей увеличение ударного объема, которое наблюдается под влиянием добутамина, сопровождается менее выраженным снижением ОПСС и давления наполнения желудочков; при этом отмечается более выраженное увеличение ЧСС и повышение АД.

Зипрасидон обладает высоким сродством к допаминовым рецепторам 2 типа (D₂) и значительно более выраженным сродством к серотониновым рецепторам 2_A типа (5HT_2A). По результатам позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) через 12 ч после однократного приема 40 мг препарата блокада серотониновых рецепторов типа 2_A составляла более 80%, а рецепторов D₂ - более 50%. Зипрасидон взаимодействует также с серотониновыми 5HT_2C-, 5HT_1D- и 5HT_1A-рецепторами; сродство препарата к этим рецепторам сопоставимо со сродством к D₂-рецепторам или превышает его.

Зипрасидон обладает умеренным сродством к нейрональным транспортерам серотонина и норадреналина. Зипрасидон демонстрирует умеренное сродство к гистаминовым Н₁-рецепторам и α₁-адренорецепторам. Зипрасидон практически не взаимодействует с мускариновыми М₁-рецепторами.

Зипрасидон является антагонистом как серотониновых рецепторов 2_А (5HT_2A) типа, так и допаминовых рецепторов 2 типа (D₂). Предполагается, что терапевтический эффект препарата частично опосредован этим комбинированным антагонистическим действием. Зипрасидон является также мощным антагонистом 5HT_2C-, 5HT_1D-рецепторов и мощным агонистом 5HT_1A-рецепторов и ингибирует обратный захват норадреналина и серотонина в нейронах.

В исследованиях после в/м введения наблюдалось дозозависимое снижение психомоторного возбуждения. После введения дозы 10 мг терапевтическое действие регистрировалось через 15 мин и сохранялось до завершения наблюдения (в течение 2 ч), а после введения дозы 20 мг – регистрировалось через 30 мин и сохранялось до завершения наблюдения (в течение 4 ч).

Дополнительная информация о клинических исследованиях

В клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность и переносимость в/м инъекций и последующего продолжения пероральной терапии.

Результаты крупного пострегистрационного исследования безопасности

С целью определить, связан ли эффект зипрасидона на интервал QT_c с повышенным риском смертности не в результате совершения суицида, было проведено рандомизированное пострегистрационное исследование с участием 18239 пациентов с шизофренией с продолжительностью наблюдения в течение 1 года. Это исследование, которое было проведено в условиях реальной клинической практики, не продемонстрировало никаких различий между терапией зипрасидоном и оланзапином по показателю общей смертности не в результате совершения суицида (основной критерий эффективности). Исследование также не продемонстрировало различий между препаратами по дополнительным критериям эффективности, таким как смертность по любой причине, смертность в результате суицида, смертность в результате наступления внезапной смерти, однако в группе зипрасидона наблюдалась статистически не достоверная, численно более высокая, частота случаев летального исхода по причине сердечно-сосудистых нарушений. Также в группе зипрасидона наблюдалась статистически значимая более высокая частота госпитализации по любой причине, в основном из-за различий в количестве случаев госпитализации в связи с психиатрическими явлениями.

Всасывание

После перорального приема нескольких доз зипрасидона с пищей C_max в сыворотке крови обычно наблюдались через 6-8 ч после получения дозы. Абсолютная биодоступность дозы 20 мг при приеме с пищей составляет 60%. Фармакокинетические исследования продемонстрировали, что биодоступность зипрасидона повышается до 100% в присутствии пищи. Поэтому рекомендовано принимать зипрасидон вместе с пищей.

Распределение

V_d составляет приблизительно 1.1 л/кг. Зипрасидон более чем на 99% связывается с белками сыворотки крови.

Метаболизм и выведение

Средний конечный T_1/2 зипрасидона после перорального приема составляет 6.6 ч. C_ss достигается в течение 1-3 дней. Среднее значение клиренса зипрасидона при в/в введении составляет 5 мл/мин/кг. Примерно 20 % дозы выводится с мочой и примерно 66% - с калом.

У пациентов, принимающих препарат с пищей, зипрасидон демонстрирует линейную кинетику в терапевтическом диапазоне доз 40-80 мг 2 раза/сут.

Зипрасидон экстенсивно метаболизируется после перорального приема, и лишь небольшое количество выводится с мочой (< 1%) или с калом (< 4%) в неизмененном виде. Клиренс зипрасидона протекает посредством преимущественно трех метаболических путей, в которых образуется четыре основных циркулирующих метаболита: сульфоксид бензизотиазолпиперазина (БИТП), сульфон БИТП, сульфоксид зипрасидона и S-метилдигидрозипрасидон. Доля зипрасидона в неизменном виде составляет около 44% от общего содержания вещества и его метаболитов в сыворотке крови.

Зипрасидон главным образом метаболизируется двумя путями: восстановление и метилирование с образованием S-метилдигидрозипрасидона, на долю которых приходится около двух третей метаболизма, и окислительный метаболизм, составляющий оставшуюся треть. Исследования in vitro с использованием субклеточных фракций печени человека показывают, что S-метилдигидрозипрасидон образуется в два этапа. Эти исследования показали, что первый этап опосредован главным образом химическим восстановлением за счет глутатиона, а также ферментативным восстановлением за счет альдегидоксидазы. Вторым этапом является метилирование тиолметилтрансферазой. В исследованиях in vitro было показано, что CYP3A4 является основным изоферментом цитохрома Р450, который катализирует окислительный метаболизм зипрасидона с возможным несущественным участием CYP1A2.

Зипрасидон, S-метилдигидрозипрасидон и зипрасидона сульфоксид по данным in vitro исследований обладают сходными свойствами, которые могут способствовать удлинению интервала QTc. S-метилдигидрозипрасидон выводится, главным образом, через кишечник, преимущественно путем экскреции с желчью при незначительном участии метаболизма, катализируемого изоферментом CYP3A4. Элиминация зипрасидона сульфоксида осуществляется путем почечной экскреции и вторичному метаболизму под действием изофермента CYP3A4.

Особые категории пациентов

Фармакокинетический скрининг не выявил каких-либо существенных различий в фармакокинетике у курящих и некурящих пациентов.

В фармакокинетике зипрасидона не наблюдалось никаких клинически значимых различий по возрастному или половому признаку. Фармакокинетика зипрасидона у пациентов детского возраста от 10 до 17 лет была аналогичной фармакокинетике у взрослых после корректировки дозы препарата по массе тела.

В подтверждение того факта, что почечный клиренс играет очень незначительную роль в общем клиренсе, при приеме зипрасидона пациентами с различной степенью почечной недостаточности не наблюдалось прогрессивного повышения воздействия зипрасидона. Уровень воздействия у пациентов с легким (КК 30-60 мл/мин), умеренным (КК 10-29 мл/мин) и тяжелым (требующим проведения диализа) нарушением функции почек составлял 146%, 87% и 75% от уровня воздействия у здоровых пациентов (КК >70 мл/мин) при приеме пероральных доз 20 мг 2 р/сут в течение 7 дней. Факт повышения у этих пациентов концентрации метаболитов в сыворотке крови не установленю

При вызванном циррозом нарушении функции печени (классы А или В по шкале Чайлда- Пью) от легкой до умеренной степени концентрации зипрасидона в сыворотке крови после перорального приема были на 30% выше, а конечный T_1/2 был приблизительно на 2 ч длиннее, чем у здоровых пациентов. Влияние нарушения функции печени на концентрацию метаболитов в сыворотке крови неизвестно.

Применение добутамина при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания. При необходимости применения добутамида следует прекратить грудное вскармливание.

Исследования репродуктивной токсичности на экспериментальных животных показали неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию при применении в дозах, которые были уже токсичны для материнского организма и/или приводили к седативному эффекту. Тератогенные свойства не доказаны.

Беременность

Исследования у беременных женщин не проводились. Зипрасидон не рекомендуется назначать во время беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от его применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Информация в отношении всего класса антипсихотических препаратов

Новорожденные, которые в III триместре беременности подвергались воздействию антипсихотических препаратов (включая зипрасидон), имеют повышенный риск развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и (или) синдром отмены, различной степени тяжести и продолжительности в период после рождения. Имеются сообщения о случаях развития ажитации, гипертонуса, гипотонуса, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома и расстройств питания. В связи с этим, такие новорожденные должны находиться под тщательным наблюдением. Зелдокс не следует применять во время беременности за исключением случаев крайней необходимости. При необходимости отмены препарата в период беременности, не следует делать это одномоментно.

Период грудного вскармливания

Адекватных и хорошо контролируемых исследований женщин в период лактации не проводились. Согласно ограниченным данным зипрасидон проникает в грудное молоко.

Пациенткам следует рекомендовать воздерживаться от кормления грудью во время приема зипрасидона. Если лечение необходимо продолжить, грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у женщин и мужчин не проводились.

Контрацепция: женщинам, способным к деторождению, которые получают зипрасидон, следует рекомендовать применение надлежащего метода контрацепции.

C осторожностью следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При применении добутамина у детей необходимо титровать дозу индивидуально, учитывая более узкий терапевтический диапазон в этой группе.

Применяется у детей строго по показаниям и в соответствии с режимом дозирования.

Безопасность и эффективность зипрасидона при лечении шизофрении у детей и подростков не установлены.

Возможно применение у пожилых больных по показаниям в рекомендуемых дозах. Применять с осторожностью - во избежание ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

У большинства пациентов в возрасте 65 лет и старше не показано назначение более низкой начальной дозы, однако следует рассмотреть возможность ее применения в случае когда этого требует клиническое состояние и иные значимые факторы.

При применении добутамина, как и любого адренергического средства, следует мониторировать значения АД (особенно систолического) и ЧСС, а также потенциально возможные нарушения ритма сердца. В случае их развития следует снизить дозу или временно прекратить применение добутамина. При возможности также следует мониторировать давление заклинивания и минутный объем сердца.

Применение добутамина у пациентов может повлечь за собой повышенную потребность в инсулине. Поэтому у пациентов с сахарным диабетом в начале лечения добутамином при изменении скорости инфузии и при прекращении вливания следует контролировать уровень глюкозы в крови.

Добутамин может провоцировать или усиливать проявления желудочковой эктопической активности. В редких случаях возможно развитие желудочковой тахикардии или фибрилляции, риск которой возрастает у пациентов с уже имеющимися трепетанием или фибрилляций предсердий.

Так как добутамин ускоряет AV-проводимость, у пациентов с фибрилляцией предсердий может увеличиваться частота сокращений желудочков, поэтому у пациентов с данной патологией и частыми желудочковыми систолами необходимо предварительно проводить соответствующую коррекцию данного состояния.

Инотропные препараты, включая добутамин, не улучшают гемодинамику у большей части пациентов с механической обструкцией, препятствующей как наполнению, так и выбросу крови из желудочков. У пациентов с выраженным снижением эластичности стенки желудочков также может быть проблематично достичь заметного инотропного эффекта. Подобные состояния характерны для тампонады сердца, стеноза аортального клапана и идиопатического гипертрофического субаортального стеноза.

У пациентов, недавно принимавших бета-адреноблокаторы, может наблюдаться незначительное сужение сосудов.

При в/в введении добутамина следует тщательно контролировать частоту и ритм сердечных сокращений, АД и скорость инфузии. В начале терапии рекомендуется ЭКГ-мониторирование до момента получения стабильного ответа.

Не рекомендуется применение добутамина при гиповолемическом шоке.

При применении добутамина может наблюдаться ситуация, когда, несмотря на адекватные объемы наполнения желудочков и минутного объема сердца, АД не повышается или постепенно снижается. В этих случаях следует добавить к терапии препарат, сужающий периферические сосуды (такие как допамин или норэпинефрин).

Следует проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови во время использования добутамина.

Возможно развитие толерантности при длительном (более 72 ч) применении добутамина.

Стресс-эхокардиографию должен проводить специалист с соответствующим опытом работы проведения нагрузочного теста именно с добутамином, обладающий достаточным опытом регистрации ЭКГ и проведения интенсивной терапии, при условии постоянного контроля АД, ЧСС и ЭКГ, в специализированном отделении, оснащенном необходимым оборудованием для оказания неотложной помощи (дефибриллятор, бета- адреноблокаторы для в/в введения и т.п.). В редких случаях при проведении стресс-эхокардиографии с добутамином отмечали разрывы сердца как осложнение инфаркта миокарда. Риск разрыва связан с множеством факторов, в т.ч. с местом расположения зоны инфаркта и прошедшим после него временем. Пациентов с риском разрыва стенки сердца или перегородки необходимо обязательно обследовать до проведения теста.

Использование в педиатрии

У детей, по сравнению с взрослой популяцией, добутамин оказывает сходный инотропный эффект, но обладает менее выраженным влиянием на периферическое сосудистое сопротивление. Повышение давления и развитие тахикардии в детской популяции отмечается чаще, а у детей в возрасте до 12 месяцев может также наблюдаться увеличение давления заклинивания в легочных капиллярах. При назначении добутамина детям, врачу следует обязательно учитывать особенности фармакодинамики в этой возрастной группе.

Удлинение интервала QT

Зипрасидон вызывает дозозависимое небольшое или умеренное удлинение интервала QT (см. раздел "Побочное действие" и "Фармакологическое действие").

Зипрасидон нельзя применять совместно с препаратами, которые вызывают удлинение интервала QT (см. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие"). Следует соблюдать осторожность у пациентов с выраженной брадикардией. Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия и гипомагниемия, повышают риск злокачественной аритмии, и они должны быть скорректированы до начала терапии зипрасидоном. Если зипрасидон назначается пациентам, имеющим стабильное заболевание сердца, то до начала лечения следует оценить ЭКГ.

При наличии таких симптомов со стороны сердца, как ощущение усиленного сердцебиения, головокружение, потеря сознания или судороги, необходимо учитывать возможность возникновения злокачественной аритмии сердца и провести обследование сердечной деятельности, включая ЭКГ. Если интервал QT_c составляет >500 мсек, рекомендуется прекратить лечение (см. раздел "Противопоказания").

В пострегистрационном периоде были получены редкие сообщения о возникновении у пациентов с наличием множества сопутствующих факторов риска, принимавших зипрасидон, пароксизмальной мерцательной желудочковой аритмии.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность в/м инъекций зипрасидона у детей и подростков не исследовалась.

Пожилые пациенты (>65 лет)

В клинические исследования не было включено достаточное количество пожилых пациентов. Следовательно, невозможно дать какие-либо рекомендации относительно дозирования, и лечение в/м инъекциями у этих пациентов не рекомендуется.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

ЗНС - наблюдающееся при применении антипсихотических средств, включая зипрасидон, редкое, но потенциально фатальное осложнение. Лечение ЗНС предусматривает немедленную отмену любых антипсихотических лекарственных препаратов.

Тяжелые кожные реакции

При применении зипрасидона отмечали развитие лекарственных реакций, сочетающихся с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Этот синдром включает три или более следующих проявлений: кожные реакции (такие как сыпь или эксфолиативный дерматит), эозинофилия, повышение температуры, лимфаденопатия и одно или более системных осложнений, таких как гепатит, нефрит, пневмония, миокардит и перикардит.

Также сообщалось о других тяжелых кожных реакциях при применении зипрасидона, таких как синдром Стивенса-Джонсона.

В некоторых случаях такие реакции могут приводить к летальному исходу. При развитии тяжелой кожной реакции следует прекратить применение зипрасидона.

Сердечно-сосудистые заболевания

В клинические исследования не было включено достаточное количество пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Следовательно, безопасность применения препарата для в/м введения не была установлена (см. раздел "Противопоказания").

Артериальное давление

Зипрасидон может провоцировать артериальную гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и ортостатической гипотензией. Также сообщалось о единичных случаях артериальной гипертензии. Следует соблюдать осторожность, в частности, у амбулаторных пациентов.

Поздняя дискинезия

При длительном применении зипрасидона и других антипсихотических средств существует риск развития поздней дискинезии и прочих отдаленных экстрапирамидных синдромов. При появлении признаков поздней дискинезии целесообразно снизить дозу зипрасидона или отменить его.

Падения

Антипсихотические средства, включающие зипрасидон, могут вызывать сонливость, ортостатическую артериальную гипотензию и двигательную и сенсорную нестабильность, которые могут привести к падениям, и, соответственно, к переломам и другим травмам. Для пациентов с заболеваниями, состояниями или получающих медикаментозную терапию, которые могут усугубить данные реакции, необходимо проводить оценку риска падений перед назначением терапии антипсихотиками и периодически для пациентов, находящихся на долгосрочной терапии.

Судороги

Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с судорожными приступами в анамнезе.

Применение при нарушении функции печени

Опыт применения зипрасидона у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствует, поэтому у пациентов в этой группе препарат следует использовать осторожно.

Повышенный риск острого нарушения мозгового кровообращения в популяции пациентов с деменцией

В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях в популяции пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотиков отмечалось увеличение риска развития цереброваскулярных нежелательных явлений приблизительно в 3 раза. Механизмы увеличения данного риска неизвестны. Нельзя исключить повышенный риск при применении других антипсихотиков или у других групп пациентов. Зипрасидон следует с осторожностью применять у пациентов с факторами риска развития инсульта.

Увеличение частоты случаев смерти на фоне приема антипсихотиков у пожилых пациентов с деменцией

По результатам двух крупных обсервационных исследований было показано, что у пожилых пациентов с деменцией, получающих терапию антипсихотиками, несколько повышен риск летального исхода и/или потенциальный риск развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы по сравнению с теми, кто не получает терапию антипсихотиками. Имеющихся данных недостаточно, чтобы сделать точные расчеты степени увеличения риска. Причины повышения риска наступления летального исхода у пожилых пациентов с психозом, вызванным деменцией, неизвестны.

Зелдокс не одобрен для лечения расстройств поведения, ассоциированных с деменцией.

Венозная тромбоэмболия

При применении антипсихотиков сообщалось о случаях возникновения у пациентов венозной тромбоэмболии. Т.к. у пациентов, получающих терапию антипсихотиками, часто имеются приобретенные факторы риска развития венозной тромбоэмболии, перед началом и во время терапии зипрасидоном следует оценить любые факторы риска тромбоэмболии вен и предпринять профилактические меры.

Приапизм

При применении антипсихотиков, в т.ч. зипрасидона, сообщалось о случаях приапизма. Данная реакция, как и при применении других антипсихотиков, не имеет связи с дозой препарата и длительностью терапии.

Пострегистрационные сообщения о летальных исходах

Как и при в/м введении других антипсихотиков, при применении зипрасидона в лекарственной форме для в/м инъекций сообщалось о случаях летальных исходов, возникших, в основном, у пациентов со множественными сопутствующими факторами риска. Хотя связь между приемом зипрасидона и этими случаями не установлена, следует соблюдать осторожность при в/м введении препарата.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как и большинство психотропных препаратов, зипрасидон вызывает сонливость и другие побочные эффекты, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Об этом следует предупредить пациентов, которые могут управлять автомобилем или опасными механизмами.

При одновременном применении бета-адреноблокаторов и добутамина в малых дозах возможно сужение артериальных сосудов, обусловленное альфа-адреномиметической активностью добутамина. При одновременном применении бета-адреноблокатора и добутамина в высоких дозах возможно антагонистическое взаимодействие на уровне β-адренорецепторов.

При одновременном применении с сердечными гликозидами взаимно усиливается инотропное действие, повышается риск развития аритмии.

При одновременном применении с дипиридамолом возникает риск развития тяжелой артериальной гипотензии.

При одновременном применении с допамином повышается системное АД, увеличивается почечный кровоток, экскреция натрия и диурез, при этом не повышается давление наполнения желудочков (что возможно при введении только допамина).

При одновременном применении с нитроглицерином, нитропруссидом натрия (особенно у больных с ИБС) увеличивается минутный объем сердца, понижается ОПСС и давление наполнения желудочков.

При одновременном применении с теофиллином возникает риск развития тахикардии.

Толкапон ингибирует активность КОМТ, поэтому теоретически возможно повышение концентрации добутамина в плазме крови и усиление его побочных эффектов.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ наблюдаются боли в области сердца, аритмии.

При одновременном применении с ингибиторами МАО (в т.ч. с фуразолидоном, прокарбазином, селегилином) имеется риск развития угрожающих жизни состояний (гипертонический криз, геморрагический инсульт, аритмии).

Ингаляционные анестетики - производные углеводородов (в т.ч. хлороформ, энфлуран, галотан, изофлуран, метоксифлуран) увеличивают риск возникновения тяжелых предсердных или желудочковых аритмий при применении добутамина (увеличивают чувствительность миокарда к симпатомиметикам).

Трициклические антидепрессанты, мапротилин, кокаин, доксапрам, гуанадрел, гуанетидин, усиливают прессорный эффект и риск развития кардиотоксических побочных эффектов.

При одновременном применении с добутамином эргометрин, эрготамин, метилэргометрин, окситоцин увеличивают вазоконстрикторный эффект и риск возникновения ишемии и гангрены, а также тяжелой артериальной гипертензии, вплоть до внутричерепного кровоизлияния.

Леводопа повышает риск возникновения аритмий (требуется уменьшение дозы симпатомиметика).

При одновременном применении с тиреоидными гормонами происходит взаимное усиление действия, что повышает риск развития коронарной недостаточности (особенно при коронарном атеросклерозе).

Добутамин фармацевтически несовместим с 5% раствором натрия гидрокарбоната или любым другим щелочным раствором, а также с растворами, содержащими натрия бисульфат или этанол, фуросемид, этакриновую кислоту (и ее натриевую соль), гидрокортизон натрия сукцинат, цефазолин натрия, цефамандол натрия, цефалотин натрия, пенициллин G, прокаин, гепарин (и его соли), фенитоин натрия, человеческий инсулин, диазепам, аминофиллин.

Фармакокинетические и фармакодинамические исследования взаимодействия зипрасидона с другими лекарственными препаратами, вызывают удлинение интервала QT, не проводились. Невозможно исключить наличие аддитивного эффекта зипрасидона и этих лекарственных препаратов, поэтому зипрасидон не следует принимать одновременно с лекарственными препаратами, вызывающими удлинение интервала QT, такими как антиаритмические препараты классов IA и III, мышьяка триоксид, галофантрин, левометадила ацетат, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрона мезилат, мефлохин, сертиндол или цизаприд (см. раздел "Противопоказания").

Исследования взаимодействия зипрасидона с другими лекарственными препаратами у детей не проводились.

Препараты, действующие на ЦНС/алкоголь

Учитывая основное действие зипрасидона, следует проявлять осторожность при его применении в комбинации с другими препаратами, действующими на ЦНС, и с алкоголем.

Влияние зипрасидона на другие лекарственные средства

В in vivo исследовании одновременного применения декстрометорфана и зипрасидона не было выявлено выраженного ингибирования изофермента CYP2D6 при концентрации зипрасидона в плазме крови на 50% ниже, чем при приеме 40 мг зипрасидона 2 раза/сут. Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что зипрасидон может являться умеренным ингибитором изоферментов CYP2D6 и CYP3A4. Однако маловероятно, что зипрасидон оказывает клинически значимое влияние на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые метаболизируются этими изоформами цитохрома P450.

Пероральные контрацептивы

Прием зипрасидона не вызывает значительных изменений фармакокинетики препаратов, содержащих эстроген (этинилэстрадиол, субстрат CYP3A4) или прогестерон.

Литий

Одновременный прием зипрасидона и препаратов лития не оказывал влияния на фармакокинетику лития.

Поскольку зипрасидон и литий ассоциированы с изменениями сердечной проводимости, потенциально, одновременное применение этих препаратов может быть ассоциировано с риском развития нежелательных реакций в т.ч. аритмий вследствие фармакодинамического взаимодействия, однако в контролируемых клинических исследованиях при совместном приеме зипрасидона и лития не было обнаружено возрастание клинического риска по сравнению с приемом одного только зипрасидона.

Валъпроевая кислота

Фармакокинетическое взаимодействие между зипрасидоном и вальпроатом маловероятно вследствие отсутствия у этих двух лекарственных препаратов общих метаболических путей. Исследования одновременного приема пациентами зипрасидона и вальпроата показали, что средняя концентрация вальпроата находилась в пределах того же терапевтического диапазона, что и при приеме вальпроата с плацебо.

Влияние других препаратов на зипрасидон

Данные исследований in vitro и исследований на животных указывают на то, что зипрасидон вероятно является субстратом P-гликопротеина (P-gp). Клиническая значимость этого in vivo для человека не установлена.

Одновременный прием зипрасидона и ингибитора изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина кетоконазола (400 мг/сут), повышал концентрацию зипрасидона в сыворотке крови менее чем на 40%. При одновременном применениии с кетоконазолом концентрация S-метилдигидрозипрасидона и зипрасидона сульфоксида в сыворотке крови в ожидаемое для зипрасидона T_max увеличивалась на 55% и 8% соответственно. Дополнительное удлинение интервала QTc не наблюдалось. Клинически значимые изменения фармакокинетики зипрасидона, связанные с совместным приемом мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, маловероятны, поэтому коррекции режима дозирования не требуется.

Поскольку зипрасидон является субстратом CYP3A4, а индукция CYP3A4 связана с индукцией P-gp, одновременный прием с индукторами CYP3A4 и P-gp, такими как карбамазепин, рифампин и зверобой продырявленный, потенциально может вызывать снижение концентрации зипрасидона в сыворотке крови. Клинический опыт одновременного приема зипрасидона и нормотимического средства карбамазепина ограничен. Показано, что прием карбамазепина в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 21 дня способствовал снижению уровня воздействия зипрасидона на 35%.

Антациды и циметидин

Многократный прием антацидов, содержащих алюминий и магний, или циметидина после приема пищи не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику зипрасидона.

Серотонинергические лекарственные средства

В отдельных случаях сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома, возникавших при применении зипрасидона в сочетании с другими серотонинергическими лекарственными препаратами, такими как СИОЗС (см. раздел "Побочное действие"). Клинические проявления серотонинового синдрома могут включать спутанность сознания, ажитацию, лихорадку, потливость, атаксию, гиперрефлексию, миоклонию и диарею.

Связь с белками плазмы крови

Зипрасидон в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Степень связывания зипрасидона с белками плазмы крови in vitro не изменялась при одновременном применении с варфарином или пропранололом (двумя препаратами, обладающими высокой степенью связывания с белками плазмы крови), также как зипрасидон не изменял степень связывания этих препаратов с белками плазмы крови человека. Таким образом, возможность лекарственного взаимодействия с зипрасидоном за счет конкуренции за связь с белками плазмы крови маловероятна.

Симптомы: имеются лишь ограниченные данные о случаях передозировки зипрасидона. Самая большая подтвержденная разовая доза зипрасидона, принятая внутрь, составляла 12800 мг. В этом случае наблюдалось развитие экстрапирамидной симптоматики и удлинение интервала QT/QTc до 446 мсек (без последующих осложнений со стороны сердца). В целом, наиболее часто наблюдаемыми симптомами после передозировки являются экстрапирамидные симптомы, сонливость, тремор и тревога.

Возможное притупление болевой чувствительности, появление судорожных приступов или дистонических реакций в области головы и шеи после передозировки может создать риск аспирации рвотных масс при индуцированной рвоте.

Лечение: мониторинг сердечно-сосудистой системы должен быть начат незамедлительно и должен включать непрерывный ЭКГ-мониторинг для выявления возможных аритмий. Специфического антидота для зипрасидона не существует.