Добутамин-МР и Нео-Зекст

У взрослых

При необходимости инотропной поддержки острой декомпенсации хронической сердечной недостаточности, при краткосрочной терапии состояний, вызванных сердечной недостаточностью с низким сердечным выбросом, таких как инфаркт миокарда, операции на открытом сердце, кардиомиопатии, септический шок и кардиогенный шок.

Для увеличения или поддержания необходимого объема сердечного выброса в условиях проведения вентиляции легких с положительным давлением конца выдоха (ПДКВ) или на выдохе.

В качестве альтернативы физической нагрузке при проведении стресс-эхокардиографии.

У детей всех возрастных групп (от рождения до 18 лет)

При необходимости инотропной поддержки на фоне низкого сердечного выброса и гипоперфузии при следующих состояниях: декомпенсированная сердечная недостаточность, предстоящая операция на сердце, кардиомиопатия, кардиогенный или септический шок.

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь:

• лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита;
• длительное поддерживающее лечение после заживления эрозивного рефлюкс-эзофагита для предотвращения рецидива;
• симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в составе комбинированной терапии:

• лечение язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori;
• профилактика рецидивов пептической язвы, ассоциированной с Helicobacter pylori.

Пациенты, длительно принимающие НПВП:

• заживление язвы желудка, связанной с приемом НПВП;
• профилактика язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, связанной с приемом НПВП у пациентов, относящихся к группе риска.

Синдром Золлингера-Эллисона или другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией.

Применяют в виде непрерывной инфузии. Дозу и схему применения определяют индивидуально, в зависимости от показаний, веса и возраста пациента. Средняя доза для взрослых и пожилых больных составляет от 2.5 до 10 мкг/кг/мин.

При определении скорости введения добутамина и его продолжительности следует ориентироваться на состояние пациента, в частности, на уровень ЧСС и ритм сердца, АД, объем выделенной мочи и другие, а при возможности и на определение минутного объема сердца, центральное венозное давление и давление в легочных капиллярах. Завершать введение добутамина следует постепенно, не рекомендуется резко прекращать инфузию.

Для детей любого возраста начальная доза - 5 мкг/кг/мин. До достижения фармакологического эффекта возможно увеличение до 20 мкг/кг/мин.

В детской популяции наблюдалась высокая вариабельность между концентрацией добутамина в плазме, при которой достигался фармакологический эффект, и уровнем гемодинамического ответа на увеличение концентрации, поэтому заранее рассчитать дозу очень сложно и ее необходимо титровать индивидуально для каждого пациента, учитывая более узкий терапевтический диапазон в этой группе.

Внутрь. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая жидкостью.

Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.

Для пациентов с затруднением глотания можно растворять таблетки в половине стакана негазированной воды (не следует использовать другие жидкости, так как защитная оболочка микрогранул может раствориться), размешивая до распадения таблетки, после чего взвесь микрогранул следует выпить сразу или в течение 15 минут, после чего снова наполнить стакан водой наполовину, размешать остатки и выпить. Не следует разжевывать или дробить микрогранулы. Для пациентов, которые не могут глотать, таблетки следует растворять в негазированной воде и вводить через желудочный зонд.

Важно, чтобы выбранные шприц и зонд были тщательно протестированы.

Указания по подготовке и введению препарата через желудочный зонд приведены в данном разделе ниже.

Взрослые и дети с 12 лет

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь:

• лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита - по 40 мг 1 раз/сут в течение 4-х недель. Рекомендуется дополнительный 4-недельный курс лечения в случаях, когда после первого курса заживление эзофагита не наступает или сохраняются симптомы;
• длительное поддерживающее лечение после заживления эрозивного рефлюкс-эзофагита для предотвращения рецидива - по 20 мг 1 раз/сут;
• симптоматическое лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни - 20 мг 1 раз/сут пациентам без эзофагита. Если после 4-х недель лечения симптомы не исчезают, следует провести дополнительное обследование пациента. После устранения симптомов можно перейти на режим приема препарата "при необходимости", т.е. принимать эзомепразол по 20 мг 1 раз/сут при возобновлении симптомов. Для пациентов, принимающих НПВП и относящихся к группе риска развития язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, не рекомендуется лечение в режиме "при необходимости".

Взрослые

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в составе комбинированной терапии для эрадикации с Heilcobacter pylori:

• лечение язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori - эзомепразол 20 мг, амоксициллин 1 г и кларитромицин 500 мг. Все препараты принимаются 2 раза/сут в течение 7 дней;
• профилактика рецидивов пептических язв, ассоциированных с Helicobacter pylori - эзомепразол 20 мг, амоксициллин 1 г и кларитромицин 500 мг. Все препараты принимаются 2 раза/сут в течение 7 дней.

Пациенты, длительно принимающие НПВП:

• заживление язвы желудка, связанной с приемом НПВП - 20 мг или 40 мг 1 раз/сут. Длительность лечения составляет 4-8 недель;
• профилактика язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, связанной с приемом НПВП, у пациентов, относящихся к группе риска - 20 мг или 40 мг 1 раз/сут.

Синдром Золлингера-Эллисона или другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией

Рекомендуемая начальная доза эзомепразола 40 мг 2 раза/сут. В дальнейшем доза подбирается индивидуально, длительность лечения определяется клинической картиной заболевания. Есть опыт применения в диапазоне от 80 мг до 120 мг эзомепразола в сутки. При применении препарата в дозе выше 80 мг необходимо разбить прием препарата дважды в день.

Почечная недостаточность: коррекция дозы препарата не требуется.

Печеночная недостаточность: при легкой и умеренной печеночной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не следует превышать максимальную суточную дозу - 20 мг.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы препарата не требуется.

Введение препарата через желудочный зонд

При назначении препарата через желудочный зонд

1. Поместите таблетку в шприц и заполните шприц 25 мл воды и приблизительно 5 мл воздуха. Для некоторых зондов может потребоваться разведение препарата в 50 мл питьевой воды для того, чтобы предотвратить засорение зонда гранулами таблетки.

2. Немедленно взболтайте шприц в течение примерно двух минут для растворения таблетки.

3. Держите шприц наконечником вверх и убедитесь, что наконечник не засорился.

4. Введите наконечник шприца в зонд, продолжая удерживать его направленным вверх.

5. Встряхните шприц и переверните его наконечником вниз. Немедленно введите 5-10 мл растворенного препарата в зонд. После введения верните шприц в прежнее положение и взболтайте (шприц должен удерживаться наконечником вверх для того, чтобы предотвратить засорение наконечника).

6. Переверните шприц наконечником вниз и введите еще 5-10 мл препарата в зонд. Повторите данную операцию, пока шприц не будет пуст.

7. В случае остатка части препарата в виде осадка в шприце, заполните шприц 25 мл воды и 5 мл воздуха и повторите операции, описанные в пунктах 5 и 6. Для некоторых зондов для этой цели может понадобиться 50 мл питьевой воды.

Повышенная чувствительность к добутамину; желудочковые аритмии (в т.ч. фибрилляция желудочков); феохромоцитома; одновременный прием с ингибиторами МАО; механические препятствия притоку/оттоку крови из левого желудочка (тампонада сердца, констриктивный перикардит, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, гемодинамически значимый аортальный стеноз); период грудного вскармливания. Проведение стресс-эхокардиографии (выявление ишемии миокарда) при следующих условиях: недавний инфаркт миокарда (за последние 30 дней); нестабильная стенокардия; стеноз ствола левой коронарной артерии; гемодинамически значимое сужение выходного отдела левого желудочка, включая гипертрофическую обструктивную кардиомиопатию; гемодинамически значимое поражение клапанов сердца; тяжелая сердечная недостаточность (функциональный класс III или IV по классификации NYHA); предрасположенность или наличие в анамнезе клинически значимых или хронических аритмий (особенно желудочковой тахикардии, выраженных нарушений AV-проводимости (в т.ч. блокады ножек пучка Гиса); острый перикардит, миокардит или эндокардит; расслоение аорты; аневризма аорты; недостаточный контроль артериальной гипертензии; нарушения наполняемости желудочков (констриктивный перикардит, тампонада сердца).

С осторожностью: клинически значимые тахиаритмии (например, фибрилляция предсердий, желудочковая эктопическая активность, желудочковая тахикардия), выраженные нарушения AV-проводимости; выраженная артериальная гипотензия с кардиогенным шоком (среднее значение АД менее 70 мм рт.ст.); гиповолемия (должна быть скорректирована до начала приема добутамина); острый инфаркт миокарда (значимое повышение ЧСС или АД может спровоцировать усиление ишемии и вызвать стенокардию или подъем сегмента ST); метаболический ацидоз; гипоксия; гиперкапния; легочная гипертензия; окклюзионные заболевания сосудов (артериальная тромбоэмболия, атеросклероз,облитерирующий тромбангиит, холодовая травма, диабетическая ангиопатия, болезнь Рейно); закрытоугольная глаукома; беременность; детский возраст до 18 лет.

• повышенная чувствительность к эзомепразолу, замещенным бензимидазолам и другим компонентам, входящим в состав препарата;
• наследственная непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция или сахаразо-изомальтазная недостаточность;
• детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• детский возраст старше 12 лет по другим показаниями, кроме гастроэзофагеальной рефлюксной болезни;
• эзомепразол, как и другие ингибиторы протоновой помпы, не следует применять совместно с атазанавиром и нелфинавиром;
• период лактации.

С осторожностью

• беременность;
• тяжелая почечная недостаточность (опыт применения ограничен).

У взрослых

Со стороны системы кроветворения: часто - эозинофилия, снижение агрегации тромбоцитов (только при очень длительных инфузиях в течение нескольких дней).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, включая кожную сыпь, лихорадку, эозинофилию и бронхоспазм.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; частота неизвестна - парестезия, тремор, миоклонический спазм (у пациентов с тяжелым нарушением функции почек).

Со стороны психики: частота неизвестна - чувство усталости, ощущение жара, тревога.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - увеличение ЧСС на >30 уд/мин; часто - повышение АД на >50 мм рт. ст. (особенно у пациентов с артериальной гипертензией в анамнезе), снижение АД, желудочковая аритмия, дозозависимое увеличение количества желудочковых экстрасистол, увеличение частоты сокращений желудочков у пациентов с фибрилляцией предсердий (требуется мониторинг перед началом и во время инфузии); вазоконстрикция, в особенности у пациентов, принимавших ранее бета-адреноблокаторы, стенокардия, ощущение сердцебиения; нечасто - желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков; очень редко - брадикардия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, остановка сердца, подъем сегмента STна ЭКГ; частота неизвестна - снижение сопротивления легочных капилляров; развитие эозинофильного миокардита в сердцах доноров, подвергавшихся терапии добутамином или другим инотропным препаратом до трансплантации.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - покраснение кожи; очень редко - петехиальные кровотечения.

Со стороны мочевыводящей системы: часто - императивные позывы к мочеиспусканию при введении высоких доз.

Со стороны обмена: очень редко - гипокалиемия.

У детей

Повышение систолического АД, системная гипо- или гипертензия, тахикардия, головная боль; повышение давления заклинивания в легочной артерии, приводящее к застойным явлениям, отеку легких; повышение сопротивления легочных капилляров у детей до 1 года.

Побочное действие при проведении стресс-эхокардиографии с добутамином

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - желудочковые экстрасистолы с частотой более 6/мин, стенокардия; часто - наджелудочковые экстрасистолы, желудочковая тахикардия; нечасто - фибрилляция желудочков, инфаркт миокарда; очень редко - AV-блокада 2 степени, спазм коронарных сосудов, ощущение сердцебиения, декомпенсация гипер- или гипотензии, возникновение градиента внутриполостного давления; частота неизвестна - стрессовая кардиомиопатия, обструкция выходного тракта левого желудочка, разрыв сердца.

Со стороны дыхательной системы: часто - бронхоспазм, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - экзантема; очень редко - петехиальные кровотечения.

Со стороны мочевыводящей системы: учащение императивных позывов к мочеиспусканию при введении высоких доз.

Местные реакции: часто - флебит в месте введения; при случайном внесосудистом введении возможна местная воспалительная реакция; очень редко - некроз кожи.

Прочие: лихорадка, возбужденное состояние, головная боль, парестезии, ощущение жара, тревога, миоклонический спазм.

Определение частоты побочных реакций (ВОЗ): очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения; очень редко - агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; нечасто - бессонница, головокружение, парестезия, сонливость, нечеткость зрения; редко - ажитация, спутанность сознания, депрессия; очень редко - агрессия, галлюцинации.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота; нечасто - сухость во рту; редко - нарушение вкуса, стоматит, желудочно-кишечные кандидозы, гепатит с или без желтухи; очень редко - печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов, прежде имевших болезни печени; частота неизвестна - микроскопический колит (подтвержденный гистологически).

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм.

Со стороны кожных покровов: нечасто - дерматит, зуд, сыпь, крапивница; редко - алопеция, фоточувствительность, недомогание, повышенная потливость; очень редко - многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия; очень редко - мышечная слабость.

Со стороны мочеполовой системы: очень редко - интерстициальный нефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко - гинекомастия.

Аллергические реакции: редко - реакции гиперчувствительности, например, лихорадка, ангионевротический отек и анафилактическая реакция/шок.

Со стороны обмена веществ: нечасто - периферический отек; редко - гипонатриемия; очень редко - гипомагниемия; тяжелая гипомагниемия может коррелировать с гипокальциемией.

Лабораторные показатели: нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз.

Бета₁-адреномиметик. Оказывает положительное инотропное действие, которое связано с усилением трансмембранного тока кальция внутри кардиомиоцитов с увеличением содержания в них цАМФ в результате бета-адренергической стимуляции и активации G-протеин аденилатциклазы. Умеренно повышает ЧСС, увеличивает ударный и минутный объем, снижает конечное диастолическое давление в левом желудочке, уменьшает ОПСС и сосудистое сопротивление малого круга кровообращения. Системное АД при этом существенно не меняется, т.к. увеличение ударного объема нивелируется уменьшением ОПСС.

Снижает давление наполнения желудочков сердца, увеличивает коронарный кровоток и способствует улучшению снабжения миокарда кислородом. Увеличение сердечного выброса может вызвать повышение перфузии почек и увеличение выведения натрия и воды.

У детей увеличение ударного объема, которое наблюдается под влиянием добутамина, сопровождается менее выраженным снижением ОПСС и давления наполнения желудочков; при этом отмечается более выраженное увеличение ЧСС и повышение АД.

Эзомепразол является S-изомером омепразола и снижает секрецию соляной кислоты в желудке путем специфического ингибирования протонового насоса в париетальных клетках. Оба изомера омепразола, S- и R-изомеры, обладают сходной фармакодинамической активностью.

Механизм действия

Эзомепразол является слабым основанием, накапливается в секреторных канальцах париетальных клеток в высококислотной среде желудка, где активируется и ингибирует протоновый насос - фермент H⁺/К⁺-АТФазу. Эзомепразол ингибирует как базальную, так и стимулированную секрецию соляной кислоты.

Влияние на секрецию кислоты в желудке

Действие эзомепразола развивается в течение 1 ч после перорального приема 20 мг или 40 мг. При ежедневном приеме препарата в течение 5 дней в дозе 20 мг 1 раз/сут средняя максимальная концентрация соляной кислоты после стимуляции пентагастрином снижается на 90% (при измерении концентрации кислоты через 6-7 часов после приема препарата на 5-й день терапии).

У пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) и наличием клинических симптомов через 5 дней ежедневного приема эзомепразола внутрь в дозе 20 мг или 40 мг рН в желудке был выше 4 в течение, в среднем, 13 и 17 часов из 24 ч. На фоне приема препарата в дозе 20 мг/сут значение внутрижелудочного рН выше 4 поддерживалось в течение 8, 12 и 16 ч у 76%, 54% и 24% пациентов, соответственно. Для 40 мг эзомепразола это соотношение составляет 97%, 92% и 56%, соответственно.

Выявлена корреляция между секрецией кислоты и концентрацией препарата в плазме (для оценки концентрации использовали параметр AUC).

Терапевтический эффект, достигаемый в результате ингибирования секреции кислоты

При приеме эзомепразола в дозе 40 мг/сут излечение рефлюкс-эзофагита наступает приблизительно у 78% пациентов через 4 недели терапии и у 93% - через 8 недель терапии.

Лечение эзомепразолом в дозе 20 мг 2 раза/сут в комбинации с соответствующими антибиотиками в течение одной недели приводит к успешной эрадикации Helicobacter pylori приблизительно у 90% пациентов.

Пациентам с неосложненной язвенной болезнью после недельного эрадикационного курса не требуется последующей монотерапии антисекреторными препаратами для заживления язвы и устранения симптомов.

Другие эффекты, связанные с ингибированием секреции кислоты

Во время лечения антисекреторными препаратами уровень гастрина в плазме повышается в результате снижения секреции кислоты. Вследствие снижения секреции соляной кислоты повышается концентрация хромогранина А (CgA). Повышение концентрации CgA может оказывать влияние на результаты обследований для выявления нейроэндокринных опухолей. Для предотвращения данного влияния необходимо временно прекратить прием эзомепразола за 5 дней до проведения исследования CgA.

У пациентов, длительное время получавших эзомепразол, отмечается увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток, вероятно, связанное с повышением уровня гастрина в плазме.

У пациентов, применявших антисекреторные препараты в течение длительного времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке. Это явление обусловлено физиологическими изменениями в результате ингибирования секреции кислоты. Кисты доброкачественные и подвергаются обратному развитию.

Применение лекарственных препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке, в т.ч. ингибиторов протонового насоса, сопровождается увеличением содержания в желудке микробной флоры, в норме присутствующей в ЖКТ. Применение ингибиторов протоновой помпы может приводить к незначительному увеличению риска инфекционных заболеваний ЖКТ, вызванного бактериями Salmonella spp. и Campilobacter spp. и, у госпитализированных пациентов, вероятно, Clostridium difficile.

В ходе двух проведенных сравнительных исследований с ранитидином эзомепразол показал лучшую эффективность в отношении заживления язв желудка у пациентов, получавших НПВС, включая, селективные ингибиторы ЦОГ-2.

В ходе двух исследований по оценке эффективности эзомепразол показал высокую эффективность в отношении профилактики язв желудка и дистрофических поражений кишечника у пациентов (возрастная группа старше 60 лет и/или с пептической язвой в анамнезе), получавших НПВС, включая прием селективных ингибиторов ЦОГ-2.

Всасывание

Эзомепразол неустойчив в кислой среде, поэтому для перорального приема применяют таблетки, имеющие в своем составе гранулы с оболочкой, устойчивой к действию желудочного сока. Превращение эзомепразола в R-изомер в условиях in vivo является незначительным.

Абсорбция эзомепразола является быстрой, время достижения C_max составляет 1-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет 64% после однократного приема препарата в дозе 40 мг и повышается до 89% после повторного приема. Для эзомепразола в дозе 20 мг значения составили 50% и 68%, соответственно.

Прием пищи замедляет и снижает всасывание эзомепразола в желудке, однако это не оказывает существенного влияния на эффективность ингибирования секреции соляной кислоты.

Распределение

V_d - 0.22 л/кг. Связывание с белками плазмы - 97%.

Метаболизм и выведение

Эзомепразол полностью метаболизируется системой цитохрома Р450 (CYP). Основная часть эзомепразола метаболизируется с помощью специфической полиморфной изоформы CYP2C19, при этом образуются гидрокси- и деметилированные метаболиты эзомепразола. Метаболизм оставшейся части осуществляется другой специфической изоформой CYP3A4; при этом образуется сульфопроизводное эзомепразола, являющееся основным метаболитом, определяемым в плазме.

У пациентов с активным изоферментом CYP2C19 ("быстрые" метаболизаторы) системный клиренс - 17 л/ч после однократного приема и 9 л/ч - после многократного приема. T_1/2 - 1.3 ч при систематическом приеме в режиме дозирования 1 раз в сутки. AUC возрастает на фоне многократного приема (нелинейная зависимость дозы и AUC при систематическом приеме, что является следствием снижения метаболизма при "первом прохождении" через печень, а также снижения системного клиренса, вызванного ингибированием изофермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его сульфосодержащим метаболитом).

При ежедневном приеме 1 раз/сут эзомепразол полностью выводится из плазмы крови в перерыве между приемами и не кумулирует. Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию соляной кислоты в желудке. При пероральном применении до 80% принятой дозы выводится почками с мочой (менее 1% - в неизмененном виде), остальное количество выводится с фекалиями.

Фармакокинетика в некоторых группах пациентов

Примерно у 2.9±1.5% населения фермент CYP2C19 малоактивен (пациенты с неактивным метаболизмом) и метаболизм эзомепразола осуществляется в основном ферментом CYP3A4. При систематическом приеме 40 мг эзомепразола 1 раз/сут средняя AUC на 100% превышает значение этого параметра у пациентов с активным метаболизмом (при участии фермента CYP2C19). Средние значения C_max в плазме у пациентов с неактивным метаболизмом повышены приблизительно на 60%. Указанные особенности не влияют на дозировку и способ применения эзомепразола.

У пациентов пожилого возраста (71-80 лет) метаболизм эзомепразола не претерпевает значительных изменений.

После однократного приема 40 мг эзомепразола среднее значение AUC у женщин на 30% превышает таковое у мужчин. При ежедневном приеме препарата один раз в сутки различий в фармакокинетике у мужчин и женщин не отмечается.

Указанные особенности не влияют па дозировку и способ применения эзомепразола.

Метаболизм эзомепразола у пациентов с легкой или средней печеночной недостаточностью сходен с таковым у пациентов с нормальной функцией печени. При тяжелой печеночной недостаточности скорость метаболизма снижена, что сопровождается увеличением AUC в 2 раза, поэтому рекомендуется назначать максимальную суточную дозу препарата - 20 мг. Изучение фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Поскольку почками осуществляется выведение не самого эзомепразола, а его метаболитов, можно полагать, что метаболизм эзомепразола у пациентов с почечной недостаточностью не изменяется.

У детей в возрасте 12-18 лет после повторного приема 20 мг и 40 мг эзомепразола значение AUC и Т_max в плазме крови было сходно со значениями AUC и Т_max у взрослых.

Применение добутамина при беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Противопоказано применение в период грудного вскармливания. При необходимости применения добутамида следует прекратить грудное вскармливание.

В настоящее время нет достаточного количества данных о применении эзомепразола при беременности.

При введении эзомепразола животным не выявлено какого-либо прямого или косвенного отрицательного воздействия на развитие эмбриона или плода. Введение рацемического препарата также не оказывало какого-либо отрицательного воздействия на животных в период беременности, родов, а также в период постнатального развития.

Назначать препарат беременным следует только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение препарата в период лактации противопоказано.

C осторожностью следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

При применении добутамина у детей необходимо титровать дозу индивидуально, учитывая более узкий терапевтический диапазон в этой группе.

Противопоказан в детском возрасте до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены); в детском возрасте старше 12 лет по другим показаниями, кроме гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Возможно применение у пожилых больных по показаниям в рекомендуемых дозах. Применять с осторожностью - во избежание ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

При применении добутамина, как и любого адренергического средства, следует мониторировать значения АД (особенно систолического) и ЧСС, а также потенциально возможные нарушения ритма сердца. В случае их развития следует снизить дозу или временно прекратить применение добутамина. При возможности также следует мониторировать давление заклинивания и минутный объем сердца.

Применение добутамина у пациентов может повлечь за собой повышенную потребность в инсулине. Поэтому у пациентов с сахарным диабетом в начале лечения добутамином при изменении скорости инфузии и при прекращении вливания следует контролировать уровень глюкозы в крови.

Добутамин может провоцировать или усиливать проявления желудочковой эктопической активности. В редких случаях возможно развитие желудочковой тахикардии или фибрилляции, риск которой возрастает у пациентов с уже имеющимися трепетанием или фибрилляций предсердий.

Так как добутамин ускоряет AV-проводимость, у пациентов с фибрилляцией предсердий может увеличиваться частота сокращений желудочков, поэтому у пациентов с данной патологией и частыми желудочковыми систолами необходимо предварительно проводить соответствующую коррекцию данного состояния.

Инотропные препараты, включая добутамин, не улучшают гемодинамику у большей части пациентов с механической обструкцией, препятствующей как наполнению, так и выбросу крови из желудочков. У пациентов с выраженным снижением эластичности стенки желудочков также может быть проблематично достичь заметного инотропного эффекта. Подобные состояния характерны для тампонады сердца, стеноза аортального клапана и идиопатического гипертрофического субаортального стеноза.

У пациентов, недавно принимавших бета-адреноблокаторы, может наблюдаться незначительное сужение сосудов.

При в/в введении добутамина следует тщательно контролировать частоту и ритм сердечных сокращений, АД и скорость инфузии. В начале терапии рекомендуется ЭКГ-мониторирование до момента получения стабильного ответа.

Не рекомендуется применение добутамина при гиповолемическом шоке.

При применении добутамина может наблюдаться ситуация, когда, несмотря на адекватные объемы наполнения желудочков и минутного объема сердца, АД не повышается или постепенно снижается. В этих случаях следует добавить к терапии препарат, сужающий периферические сосуды (такие как допамин или норэпинефрин).

Следует проводить мониторинг уровня калия в сыворотке крови во время использования добутамина.

Возможно развитие толерантности при длительном (более 72 ч) применении добутамина.

Стресс-эхокардиографию должен проводить специалист с соответствующим опытом работы проведения нагрузочного теста именно с добутамином, обладающий достаточным опытом регистрации ЭКГ и проведения интенсивной терапии, при условии постоянного контроля АД, ЧСС и ЭКГ, в специализированном отделении, оснащенном необходимым оборудованием для оказания неотложной помощи (дефибриллятор, бета- адреноблокаторы для в/в введения и т.п.). В редких случаях при проведении стресс-эхокардиографии с добутамином отмечали разрывы сердца как осложнение инфаркта миокарда. Риск разрыва связан с множеством факторов, в т.ч. с местом расположения зоны инфаркта и прошедшим после него временем. Пациентов с риском разрыва стенки сердца или перегородки необходимо обязательно обследовать до проведения теста.

Использование в педиатрии

У детей, по сравнению с взрослой популяцией, добутамин оказывает сходный инотропный эффект, но обладает менее выраженным влиянием на периферическое сосудистое сопротивление. Повышение давления и развитие тахикардии в детской популяции отмечается чаще, а у детей в возрасте до 12 месяцев может также наблюдаться увеличение давления заклинивания в легочных капиллярах. При назначении добутамина детям, врачу следует обязательно учитывать особенности фармакодинамики в этой возрастной группе.

При наличии любых тревожных симптомов (например, значительная спонтанная потеря массы тела, частая рвота, дисфагия, рвота с кровью или мелена), а также при наличии язвы желудка (или при подозрении на язву желудка) следует исключить возможность злокачественного новообразования, поскольку лечение эзомепразолом может привести к сглаживанию симптоматики и таким образом задержать постановку правильного диагноза.

Пациенты, принимающие препарат в течение длительного периода (особенно более 1 года), должны находиться под регулярным наблюдением врача.

Были зафикисированы случаи выраженной гипомагниемии у пациентов, принимающих блокаторы протонового насоса, такие как эзомепразол, на протяжении, по меньшей мере, 3 месяцев, а в большинстве случаев - года. Отмечались серьезные проявления гипомагниемии, такие как хроническая усталость, делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия, однако они могут начаться постепенно и оставаться незамеченными. У большинства пациентов гипомагниемия исчезала после дополнительного приема магния и прекращения приема ингибиторов протонового насоса.

Для пациентов, которым может потребоваться длительное лечение, или принимающих ингибиторы протонового насоса совместно с дигоксином или другими препаратами, способными вызывать гипомагниемию (например, диуретиками), врачи должны рассмотреть возможность измерения концентрации магния перед началом приема ингибиторов протонового насоса и периодически во время проведения лечения. Применение ингибиторов протонового насоса, особенно в высоких дозах и в течение продолжительного периода (больше 1 года), может привести к умеренному повышению риска возникновения перелома бедра, запястья и тел позвонков, особенно у пациентов пожилого возраста и при наличии других известных факторов риска. Проведенные исследования позволяют предположить, что прием данных препаратов может повышать общий риск переломов на 10-40%. В определенной степени это повышение риска может быть следствием воздействия других факторов. Пациенты, подверженные риску развития остеопороза, должны проходить лечение в соответствии с применимыми клиническими рекомендациями и получать в необходимом количестве витамин D и кальций.

Во время лечения ингибиторами протонового насоса концентрация гастрина в плазме повышается в результате сниженной внутрижелудочной секреции соляной кислоты.

У пациентов, принимающих ингибиторы протонового насоса в течение длительного времени, чаще отмечается образование железистых кист в желудке. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате ингибирования секреции соляной кислоты. Кисты доброкачественные и проявляют тенденцию к исчезновению.

Пациенты, находящиеся на режиме терапии "по необходимости^", должны быть проинструктированы о необходимости связаться со своим врачом при изменении характера симптомов. Принимая во внимание колебания концентрации эзомепразола в плазме при назначении препарата в режиме терапии "по необходимости", следует учитывать взаимодействие препарата с другими лекарственными средствами.

При назначении эзомепразола для эрадикации Helicobacter pylori следует учитывать возможность лекарственного взаимодействия для всех компонентов тройной терапии. Кларитромицин является сильным ингибитором CYP3A4, поэтому при назначении эрадикационной терапии пациентам, получающим другие препараты, метаболизирующиеся с участием CYP3A4 (например, цизаприда), необходимо учитывать возможные противопоказания и взаимодействие кларитромицина с этими лекарственными средствами.

Таблетки содержат сахарозу, поэтому не следует назначать эзомепразол пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или сахаразо-изомальтазной недостаточностью.

Специальные меры предосторожности при уничтожении неиспользованного лекарственного препарата.

Нет необходимости в специальных мерах предосторожности при уничтожении неиспользованного препарата Нео-зекст.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения эзомепразолом необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении бета-адреноблокаторов и добутамина в малых дозах возможно сужение артериальных сосудов, обусловленное альфа-адреномиметической активностью добутамина. При одновременном применении бета-адреноблокатора и добутамина в высоких дозах возможно антагонистическое взаимодействие на уровне β-адренорецепторов.

При одновременном применении с сердечными гликозидами взаимно усиливается инотропное действие, повышается риск развития аритмии.

При одновременном применении с дипиридамолом возникает риск развития тяжелой артериальной гипотензии.

При одновременном применении с допамином повышается системное АД, увеличивается почечный кровоток, экскреция натрия и диурез, при этом не повышается давление наполнения желудочков (что возможно при введении только допамина).

При одновременном применении с нитроглицерином, нитропруссидом натрия (особенно у больных с ИБС) увеличивается минутный объем сердца, понижается ОПСС и давление наполнения желудочков.

При одновременном применении с теофиллином возникает риск развития тахикардии.

Толкапон ингибирует активность КОМТ, поэтому теоретически возможно повышение концентрации добутамина в плазме крови и усиление его побочных эффектов.

При одновременном применении с ингибиторами АПФ наблюдаются боли в области сердца, аритмии.

При одновременном применении с ингибиторами МАО (в т.ч. с фуразолидоном, прокарбазином, селегилином) имеется риск развития угрожающих жизни состояний (гипертонический криз, геморрагический инсульт, аритмии).

Ингаляционные анестетики - производные углеводородов (в т.ч. хлороформ, энфлуран, галотан, изофлуран, метоксифлуран) увеличивают риск возникновения тяжелых предсердных или желудочковых аритмий при применении добутамина (увеличивают чувствительность миокарда к симпатомиметикам).

Трициклические антидепрессанты, мапротилин, кокаин, доксапрам, гуанадрел, гуанетидин, усиливают прессорный эффект и риск развития кардиотоксических побочных эффектов.

При одновременном применении с добутамином эргометрин, эрготамин, метилэргометрин, окситоцин увеличивают вазоконстрикторный эффект и риск возникновения ишемии и гангрены, а также тяжелой артериальной гипертензии, вплоть до внутричерепного кровоизлияния.

Леводопа повышает риск возникновения аритмий (требуется уменьшение дозы симпатомиметика).

При одновременном применении с тиреоидными гормонами происходит взаимное усиление действия, что повышает риск развития коронарной недостаточности (особенно при коронарном атеросклерозе).

Добутамин фармацевтически несовместим с 5% раствором натрия гидрокарбоната или любым другим щелочным раствором, а также с растворами, содержащими натрия бисульфат или этанол, фуросемид, этакриновую кислоту (и ее натриевую соль), гидрокортизон натрия сукцинат, цефазолин натрия, цефамандол натрия, цефалотин натрия, пенициллин G, прокаин, гепарин (и его соли), фенитоин натрия, человеческий инсулин, диазепам, аминофиллин.

Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Пониженная кислотность в желудке при лечении эзомепразолом может привести к снижению или повышению всасывания других лекарственных средств, механизм всасывания которых зависит от кислотности среды. Также как и при использовании других препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты, или антацидных средств, лечение эзомепразолом может привести к снижению всасывания кетоконазола, итраконазола и эрлотиниба и повышению абсорбции таких препаратов как дигоксин. Одновременное применение омепразола в дозе 20 мг 1 раз/сут и дигоксина повышает биодоступность дигоксина на 10% (биодоступность дигоксина повышалась на величину до 30% у 2 из 10 пациентов).

Было показано, что омепразол взаимодействует с некоторыми антиретровирусными препаратами. Механизмы и клиническое значение этого взаимодействия не всегда известны. Увеличение значения рН на фоне терапии омепразолом может влиять на всасывание антиретровирусных препаратов. Также возможно взаимодействие на уровне изофермента CYP2C19. При совместном применении омепразола и некоторых антиретровирусных препаратов, таких как атазанавир и нелфинавир, на фоне терапии омерпазолом отмечается снижение их концентрации в сыворотке. Поэтому их одновременное применение не рекомендуется. Совместное назначение омепразола (40 мг 1 раз/сут) с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг здоровым добровольцам приводило к существенному уменьшению биодоступности атазанавира (AUC, C_max и С_min в плазме крови уменьшались приблизительно на 75%). Увеличение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало воздействия омепразола на биодоступность атазанавира. При одновременном применении омепразола и саквинавира было отмечено повышение концентрации саквинавира в сыворотке, при назначении с некоторыми другими антиретровирусными препаратами их концентрация не менялась. Учитывая сходные фармакокинетические и фармакодинамические свойства омепразола и эзомепразола, совместное применение эзомепразола с антиретровирусными препаратами, такими как атазанавир и нелфинавир, не рекомендуется.

Эзомепразол ингибирует CYP2C19 - основной изофермент, участвующий в его метаболизме. Одновременное применение эзомепразола с другими препаратами, в метаболизме которых принимает участие изофермент CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, клопирамин, фенитоин, может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови и потребовать снижения дозы. Об этом взаимодействии особенно важно помнить при применении эзомепразола по необходимости.

При одновременном приеме внутрь эзомепразола в дозе 30 мг и диазепама на 45% снижается клиренс диазепама, который является субстратом CYP2C19.

При одновременном приеме внутрь эзомепразола в дозе 40 мг и фенитоина у пациентов с эпилепсией на 13% повышалась остаточная концентрация фенитоина в плазме. В связи с этим рекомендуется контроль концентрации фенитоина в плазме в начале лечения эзомепразолом и при его отмене.

Применение омепразола в дозе 40 мг 1 раз/сут приводило к увеличению AUC и C_max вориконазола (субстрат изофермента CYP2C19) на 15% и 41% соответственно.

При применении эзомепразола внутрь в дозе 40 мг у пациентов, получающих варфарин, время коагуляции оставалось в пределах допустимых значений. Однако сообщалось о нескольких случаях клинически значимого повышения индекса MHO при совместном применении варфарина и эзомепразола. В связи с этим рекомендуется мониторинг MHO в начале и по окончании совместного применения эзомепразола и варфарина или других производных кумарина.

Применение омепразола у здоровых добровольцев в дозе 40 мг 1 раз/сут приводило к увеличению C_max и AUC цилостазола на 18% и 26% соответственно; для одного из активных метаболитов цилостазола увеличение составило 29% и 69% соответственно.

У здоровых добровольцев при одновременном приеме внутрь эзомепразола в дозе 40 мг и цизаприда на 32% повышалась величина AUC и на 31% увеличивалось T_1/2 цизаприда; C_max цизаприда в плазме при этом значительно не изменялась. Незначительное удлинение интервала QT, которое наблюдалось при монотерапии цизапридом, при добавлении эзомепразола не увеличивалось.

У некоторых пациентов отмечалось повышение концентрации метотрексата на фоне совместного применения с ингибиторами протонового насоса. При назначении метотрексата в высоких дозах следует рассмотреть возможность временной отмены эзомепразола.

Показано, что эзомепразол не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики амоксициллина и хинидина.

Исследования по оценке краткосрочного одновременного применения эзомепразола и напроксена или рофекоксиба не выявили клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Влияние лекарственных препаратов на фармакокинетику эзомепразола

В метаболизме эзомепразола участвуют изоферменты CYP2C19 и CYP3A4. Совместное пероральное применение эзомепразола и кларитромицина, ингибитора изофермента CYP3A4, (500 мг 2 раза/сут) приводит к двукратному увеличению значения AUC для эзомепразола. Одновременное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора изоферментов CYP3A4 и CYP2C19, например, вориконазола, может приводить к увеличению AUC эзомепразола более чем в 2 раза. Как правило, в таких случаях не требуется коррекции дозы эзомепразола. Коррекция дозы эзомепразола может потребоваться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени и при длительном его применении.

Лекарственные препараты, индуцирующие изоферменты CYP2C19 и CYP3A4, такие как рифампицин и препараты зверобоя продырявленного, при совместном применении с эзомепразолом могут приводить к снижению концентрации эзомепразола в плазме крови за счет ускорения метаболизма эзомепразола.

На настоящий момент описаны крайне редкие случаи умышленной передозировки. Пероральный прием эзомепразола в дозе 280 мг сопровождался общей слабостью и симптомами со стороны ЖКТ. Разовый прием эзомепразола в дозе 80 мг не вызывал каких-либо отрицательных последствий.

Специфические антидоты неизвестны. Эзомепразол связывается с белками плазмы, поэтому диализ малоэффективен. В случае передозировки необходимо проводить симптоматическое и общее поддерживающее лечение.