Доверин и Эметрон

Спазмы гладкой мускулатуры при заболеваниях желчевыводящих путей (холецистолитиаз, холангиолитиаз, холецистит, перихолецистит, холангит, папиллит); спазмы гладкой мускулатуры мочевыводящих путей (нефролитиаз, уретролитиаз, пиелит, цистит, спазмы мочевого пузыря). В качестве вспомогательной терапии при спазмах гладкой мускулатуры ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, спазмы кардии и привратника, энтерит, колит, спастический колит с запором, синдром раздраженного кишечника с метеоризмом); при головных болях напряжения; при дисменорее; при проведении некоторых инструментальных исследований, в т.ч. при холецистографии.

• профилактика и купирование тошноты и рвоты, вызванных цитостатической химиотерапией и радиотерапией;
• профилактика и купирование тошноты и рвоты в послеоперационном периоде.

Применяют внутрь, в/м или в/в. Дозу, метод и схему применения определяют индивидуально, в зависимости от показаний, клинической ситуации и возраста.

При приеме внутрь взрослым назначают по 40-80 мг 2-3 раза/сут. Максимальная суточная доза для взрослых составляет 240 мг. Дозу для детей определяют в зависимости от возраста.

При парентеральном применении средняя суточная доза составляет 40-240 мг, разделенная на 1-3 дозы в сутки, в/м. При острых коликах (почечной или желчнокаменной) назначают в дозе 40-80 мг в/в струйно медленно (продолжительность введения приблизительно 30 сек).

Цитостатическая терапия

Выбор режима дозирования определяется выраженностью эметогенного действия проводимой противоопухолевой терапии.

Для взрослых суточная доза составляет 8-32 мг; рекомендуются следующие режимы.

При умеренной эметогенной химиотерапии или радиотерапии: 8 мг в/в струйно медленно или в/м, непосредственно перед началом терапии.

При высокоэметогенной химиотерапии: 8 мг в/в струйно (медленно) непосредственно перед началом химиотерапии, затем еще две в/в струйные инъекции по 8 мг, каждая из которых осуществляется через 2-4 ч; или непрерывная 24-часовая инфузия препарата в дозе 24 мг со скоростью 1 мг/ч; или 16-32 мг, разведенные в 50-100 мл соответствующего инфузионного раствора, в виде 15-минутной инфузии, непосредственно перед началом химиотерапии.

Эффективность ондансетрона может быть увеличена путем разового в/в введения глюкокортикоида (например, 20 мг дексаметазона) до начала химиотерапии.

Для предупреждения отсроченной рвоты, возникающей через 24 ч после начала химио- или радиотерапии, как при высокоэметогенной терапии, так и при умеренноэметогенной терапии рекомендуется продолжать применение препарата внутрь по 8 мг 2 раза/сут в течение 5 дней.

Детям старше 2 лет препарат назначается в дозе 5 мг/м² поверхности тела в/в, непосредственно перед началом химиотерапии с последующим приемом внутрь в дозе 4 мг через 12 ч; лечение рекомендуется продолжать в дозе 4 мг 2 раза/сут внутрь в течение 5 дней.

Профилактика послеоперационной тошноты и рвоты

Взрослым вводят разовую дозу 4 мг в/м или в/в струйно, медленно в начале наркоза.

Для купирования возникшей тошноты и рвоты рекомендуется в/м или медленное в/в введение 4 мг препарата.

В/м в один и тот же участок тела ондансетрон может быть введен в дозе, не превышающей 4 мг.

Детям для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты ондансетрон применяется исключительно парентерально в разовой дозе 0.1 мг/кг (максимально до 4 мг) в виде медленной в/в инъекции во время или после анестезии.

Для лечения развившейся послеоперационной тошноты и рвоты у детей рекомендуется медленное в/в введение разовой дозы препарата 0.1 мг/кг (максимально до 4 мг). В отношении предотвращения и лечения послеоперационной тошноты и рвоты у детей в возрасте до 2 лет достаточного опыта нет.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Пациентам с нарушением функции почек изменять обычную суточную дозу и частоту введения препарата не требуется.

У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени в значительной степени уменьшается клиренс ондансетрона, причем увеличивается T_1/2 из плазмы, поэтому не следует превышать суточную дозу 8 мг/сут.

Для разведения инъекционного раствора могут применяться следующие растворы: 0.9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, раствор Рингера, 0.3% раствор калия хлорида и 0.9% раствор натрия хлорида, 0.3% раствор калия хлорида и 5% раствор декстрозы.

Повышенная чувствительность к дротаверину; почечная недостаточность тяжелой степени, тяжелая печеночная недостаточность, тяжелая сердечная недостаточность (синдром низкого сердечного выброса); период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 6 лет (для приема внутрь), детский возраст до 18 лет (для парентерального применения).

Для парентерального применения: AV-блокада II-III степени; период родов.

С осторожностью: при артериальной гипотензии; у детей (недостаточность клинического опыта применения); при беременности. При парентеральном применении - при выраженном атеросклерозе коронарных артерий, аденоме предстательной железы, глаукоме.

• беременность;
• период лактации;
• детский возраст до 2 лет.
• повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, головокружение, бессонница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - ощущение сердцебиения, снижение АД; при парентеральном применении - аритмия, тахикардия, коллапс (при в/в введении).

Со стороны пищеварительной системы: редко - тошнота, запор.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, крапивница, сыпь, зуд; при парентеральном применении в отдельных случаях - анафилактический шок.

Местные реакции: при парентеральном применении редко - реакции в месте введения.

Аллергические реакции: крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек, анафилаксия.

Со стороны пищеварительной системы: икота, сухость во рту, диарея, запор; иногда - бессимптомное преходящее повышение уровня аминотрансфераз в сыворотке крови.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: боли в грудной клетке, в ряде случаев с депрессией сегмента ST, аритмии, брадикардия, снижение АД.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, спонтанные двигательные расстройства, судороги.

Местные реакции: гиперемия, боль, жжение в месте введения.

Прочие: "прилив" крови к лицу, чувство жара, временное нарушение остроты зрения, гипокалиемия, гиперкреатинемия.

Спазмолитик миотропного действия. По химической структуре и фармакологическим свойствам близок к папаверину, однако превосходит его по эффективности и продолжительности действия.

Дротаверин эффективен при спазмах гладкой мускулатуры как нейрогенного, так и мышечного происхождения. Независимо от типа вегетативной иннервации, дротаверин расслабляет гладкую мускулатуру жкт, желчевыводящих путей, мочеполовой системы. Вследствие своего сосудорасширяющего действия дротаверин улучшает кровоснабжение тканей.

Ондансетрон является селективным антагонистом серотониновых 5НТ₃-рецепторов. Лекарственные средства для цитостатической химиотерапии и радиотерапия могут вызвать повышение уровня серотонина, который путем активации вагусных афферентных волокон, содержащих серотониновые 5НТ₃-рецепторы, вызывает рвотный рефлекс. Ондансетрон тормозит появление рвотного рефлекса путем блокады серотониновых 5НТ₃-рецепторов на уровне нейронов как центральной (рвотный центр), так и периферической (ЖКТ) нервной системы.

Не нарушает координацию движений, не вызывает седативного эффекта и снижения работоспособности. Не изменяет концентрацию пролактина в плазме крови.

После приема внутрь дротаверин быстро абсорбируется из ЖКТ. После пресистемного метаболизма в системный кровоток поступает 65 % дозы. C_max дротаверина в плазме крови достигается через 45-60 мин. Связывание с белками плазмы - 95-98%. Равномерно распределяется в тканях, проникает в гладкомышечные клетки. Не проникает через ГЭБ; дротаверин и/или его метаболиты могут незначительно проникать через плацентарный барьер. Дротаверин почти полностью метаболизируется в печени. T_1/2 дротаверина составляет 8-10 ч. В течение 72 ч дротаверин практически полностью выводится из организма. Около 50 % выводится почками и около 30 % - через ЖКТ. Дротаверин главным образом экскретируется в виде метаболитов, неизмененная форма дротаверина в моче не обнаруживается.

При парентеральном введении дротаверин быстро всасывается. Биодоступность - 100 %. Начало действия - через 2-4 мин. C_max в плазме крови достигается через 30-40 мин.

Всасывание

При в/м введении C_max в плазме достигается в течении 10 мин после инъекции. Биодоступность составляет около 60%.

После приема внутрь ондансетрон полностью абсорбируется из ЖКТ и подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. С_max ондансетрона в плазме крови достигается примерно через 1.5 ч и составляет приблизительно 30 нг/мл после приема внутрь в дозе 8 мг. Абсолютная биодоступность после приема внутрь составляет около 60%. Биодоступность ондансетрона несколько увеличивается при одновременном приеме с пищей, но не изменяется при приеме антацидов.

Распределение

Распределение ондансетрона одинаково при приеме внутрь, в/м и в/в введении. Связывание с белками плазмы составляет 70-76%. V_d составляет 140 л.

Метаболизм

Препарат метаболизируется в печени при участии нескольких микросомальных ферментов (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4). Отсутствие изофермента CYP2D6 не оказывает влияния на фармакокинетику ондансетрона.

Выведение

Как после приема внутрь, так и при парентеральном введении T_1/2 составляет около 3 ч. С мочой в неизмененном виде выделяется менее 5% препарата.

Фармакокинетические параметры ондансетрона не изменяются при его повторном приеме.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов с почечной недостаточностью средней степени (КК 15-60 мл/мин) снижены как системный клиренс, так и V_d ондансетрона, результатом чего является незначительное и клинически значимое увеличение Т_1/2 (до 5.4 ч). Фармакокинетика ондансетрона практически не изменяется у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, находящихся на гемодиализе.

У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени значительно снижается клиренс ондансетрона, в результате чего увеличивается Т_1/2 (до 15-32 ч).

У пациентов пожилого возраста Т_1/2 может достигать 5 ч.

Применение при беременности возможно только в тех случаях, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Противопоказан к применению в период лактации (грудного вскармливания). При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Безопасность применения ондансетрона при беременности не установлена.

Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации.

Прием дротаверина внутрь противопоказан детям в возрасте до 6 лет.

Парентеральное применение дротаверина противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Противопоказано применение препарата в детском возрасте до 2 лет.

С осторожностью следует назначать пожилым пациентам во избежание ухудшения течения сопутствующих заболеваний.

Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

При в/в введении дротаверина пациент должен находиться в горизонтальном положении в связи с риском развития коллапса.

Использование в педиатрии

С осторожностью применять дротаверин (для приема внутрь) у детей. Парентеральное применение у детей противопоказано.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения дротаверина необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в течение 1 ч после парентерального введения, особенно в/в).

У пациентов, у которых ранее при применении других селективных антагонистов серотониновых 5НТ₃-рецепторов наблюдались аллергические реакции, при применении ондансетрона также могут развиться аналогичные реакции.

Т.к. ондансетрон может замедлять моторику толстого кишечника, больные с признаками непроходимости кишечника после применения препарата требуют регулярного наблюдения.

Инфузионный раствор должен быть приготовлен непосредственно перед использованием. В случае необходимости готовый инфузионный раствор может храниться в течение 24 ч при температуре 2-8°С при обычном освещении.

Во время проведения инфузии защиты от света не требуется; разведенный инъекционный раствор сохраняет свою стабильность как минимум в течение 24 ч при естественном свете или искусственном освещении.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае возникновения побочных реакций со стороны нервной системы пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и другими механизмами, а также от занятий другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, хинидином, прокаинамидом усиливается снижение АД, вызываемое трициклическими антидепрессантами, хинидином и прокаинамидом.

При одновременном применении уменьшается спазмогенная активность морфина.

При одновременном применении с леводопой возможно уменьшение противопаркинсонического эффекта леводопы.

При одновременном применении усиливается действие папаверина, бендазола и других спазмолитиков (в т.ч. м-холиноблокаторов).

При одновременном применении с фенобарбиталом повышается выраженность спазмолитического действия дротаверина.

Т.к. ондансетрон метаболизируется ферментной системой (цитохром Р450) печени, требуется осторожность при совместном применении:

• с индукторами изоферментов Р450 (CYP2D6 и CYP3A) (барбитураты, карбамазепин, каризопродол, глютетимид, гризеофульвин, динитрогена оксид, папаверин, фенилбутазон, фенитоин (вероятно и другие гидантоины), рифампицин, толбутамид);
• с ингибиторами изоферментов Р450 (CYP2D6 и CYP3A) (аллопуринол, антибиотики из группы макролидов, антидепрессанты (ингибиторы МАО), хлорамфеникол, циметидин, пероральные контрацептивы, содержащие эстрогены, дилтиазем, дисульфирам, вальпроевая кислота и ее соли, эритромицин, флюконазол, фторхинолоны, изониазид, кетоконазол, ловастатин, метронидазол, омепразол, пропранолол, хинидин, хинин, верапамил).

Ондансетрон в концентрации 16-160 мкг/мл фармацевтически совместим со следующими лекарственными средствами, которые можно вводить в/в капельно через Y-образный инжектор:

• цисплатин (в концентрации до 0.48 мг/мл) в течение 1-8 ч;
• 5-фторурацил (в концентрации до 0.8 мг/мл со скоростью 20 мл/ч - более высокие концентрации могут вызвать преципитацию ондансетрона);
• карбоплатин (в концентрации 0.18-9.9 мг/мл в течение 10-60 мин);
• этопозид (в концентрации 0.14-0.25 мг/мл в течение 30-60 мин);
• цефтазидим (в дозе 0.25-2 г, в виде в/в болюсной инъекции в течение 5 мин);
• циклофосфамид (в дозе от 0.1-1 г, в виде в/в болюсной инъекции в течение 5 мин);
• доксорубицин (в дозе 10-100 мг, в виде в/в болюсной инъекции в течение 5 мин);
• дексаметазон: возможно в/в введение 20 мг дексаметазона натрия фосфата медленно, в течение 2-5 мин. Лекарственные средства можно вводить через одну систему, при этом в растворе концентрации дексаметазона натрия фосфата могут составлять от 32 мкг до 2.5 мг/мл, ондансетрона - от 8 мкг до 1 мг/мл.

В настоящее время о передозировке ондансетрона известно недостаточно.

Наиболее часто отмечаются следующие симптомы: нарушение зрения, запор, снижение АД и вазовагальная реакция с преходящей AV-блокадой II степени. Все симптомы полностью обратимы.

Лечение: проведение симптоматической и поддерживающей терапии; специфический антидот неизвестен.