Доквир и Овунон

Лечение ВИЧ-1 и ВИЧ-2 инфекции у взрослых (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

Препарат принимают внутрь, во время приема пищи или натощак, по 1 таб. препарата 1 раз/сут.

Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. Длительность терапии препаратом определяется индивидуально лечащим врачом.

Пациентам пожилого возраста следует с осторожностью подбирать режим дозирования, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или применение других лекарственных средств.

Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с КК 50-80 мл/мин. У таких пациентов необходимо проводить постоянный контроль КК и содержания фосфатов в сыворотке крови. У пациентов с КК 30-49 мл/мин интервал между приемами доз препарата следует корректировать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице. При лечении таких пациентов необходимо следить за клинической реакцией на лечение и функцией почек. Препарат не следует назначать пациентам с КК менее 30 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа.

Таблица. Коррекция дозы у пациентов с измененным КК

¹ При подсчетах использовали идеальную массу тела.

С учетом минимального печеночного метаболизма и преимущественного выведения эмтрицитабина почками, представляется маловероятной необходимость коррекции дозы препарата при нарушении функции печени.

Препарат принимают внутрь по специальной схеме 1 раз/сут.

Разовая доза - этинилэстрадиол 30 мкг + хлормадинона ацетат 2 мг.

Почечная недостаточность с КК <30 мл/мин, а также пациенты, которым необходим гемодиализ; период лактации; возраст до 18 лет; одновременное применение с диданозином, адефовиром и другими препаратами, содержащими тенофовир или эмтрицитабин; повышенная чувствительность к тенофовиру, эмтрицитабину и/или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: почечная недостаточность с КК >30 мл/мин и <50 мл/мин; пожилой возраст старше 65 лет.

Прием препарата противопоказан при наличии следующих состояний/факторов риска/заболеваний:

• наличие тромбозов (венозных и артериальных) в настоящее время или в анамнезе (например, тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, цереброваскулярные нарушения);
• наличие первых признаков тромбоза, тромбофлебита или симптомов тромбоэмболии (например, транзиторные ишемические атаки, стенокардия);
• планируемое хирургическое вмешательство (как минимум за 4 недели до него) и период иммобилизации, например, после травмы (в т.ч. после наложения гипсовых повязок), и в течение не менее 2 недель после восстановления полной двигательной активности;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• сахарный диабет, не поддающийся адекватному контролю;
• неконтролируемая артериальная гипертензия или значимое увеличение АД (выше 140/90 мм рт.ст.);
• наследственная или приобретенная предрасположенность к развитию венозных или артериальных тромбозов, в т.ч. повышенная устойчивость организма к активированному протеину С (АРС-резистентность); недостаточность антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• острые или хронические заболевания печени тяжелой степени (до нормализации показателей функции печени);
• генерализованный зуд, холестаз, особенно в период предыдущей беременности или приема половых гормонов в анамнезе;
• синдром Дубина-Джонсона, синдром Ротора, состояния/заболевания, сопровождающиеся нарушением оттока желчи;
• наличие в настоящее время или в анамнезе опухолей печени;
• выраженные боли в эпигастрии, увеличение печени или симптомы внутрибрюшного кровотечения;
• впервые выявленная порфирия или ее рецидив (все три формы, в особенности приобретенная порфирия);
• наличие гормонозависимых злокачественных заболеваний, в т.ч. в анамнезе (например, матки или молочных желез), или подозрение на них;
• выраженные нарушения метаболизма липидов;
• панкреатит (в настоящее время или в анамнезе) в сочетании с тяжелыми формами гипертриглицеридемии;
• впервые возникшие приступы мигренозной боли или частые тяжелые головные боли;
• мигрень в сочетании с локальной неврологической симптоматикой (ассоциированная мигрень);
• острые сенсорные нарушения, например, нарушения зрения и слуха;
• двигательные нарушения (в частности, парез);
• увеличение числа приступов эпилепсии;
• тяжелая депрессия;
• отосклероз во время предыдущих беременностей;
• аменорея неясной этиологии;
• гиперплазия эндометрия;
• кровотечение из влагалища неясной этиологии;
• беременность или подозрение на нее;
• период грудного вскармливания;
• курение в возрасте старше 35 лет;
• наличие выраженного или множественных факторов риска развития артериальных и венозных тромбозов (увеличение возраста, курение, тяжелая дислипопротеинемия, ожирение с ИМТ >30 кг/м², наличие в семейном анамнезе венозной или артериальной недостаточности у родственников 1-й линии родства, заболевания клапанов сердца, бактериальный эндокардит, фибрилляция предсердий, оперативные вмешательства на нижних конечностях и в области таза, нейрохирургические операции, обширная травма, авиаперелет длительностью более 4 ч);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью

При наличии следующих состояний/факторов риска/заболеваний в настоящее время или в анамнезе, применение препарата требует тщательного медицинского наблюдения, оценки потенциального риска и ожидаемой пользы: эпилепсия; рассеянный склероз; судорожный синдром (тетания); мигрень без очаговой неврологической симптоматики; бронхиальная астма; сердечная или почечная недостаточность; малая хорея; сахарный диабет с неосложненным течением; заболевания печени легкой и средней степени тяжести (при нормальных показателях функции печени); нарушение метаболизма липидов; дислипопротеинемия; аутоиммунные заболевания (включая системную красную волчанку); ожирение (ИМТ <30 кг/м²); контролируемая артериальная гипертензия; эндометриоз; варикозная болезнь; флебит поверхностных вен нижних конечностей; нарушение свертывающей системы крови; мастопатия; миома матки; герпес беременных; депрессия; хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона, язвенный колит).

Т.к. препарат содержит эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат, то при его приеме возможно возникновение побочных реакций, по характеру и степени тяжести сходных с теми, которые возникают при приеме этих антиретровирусных препаратов.

Побочные действия классифицировали по частоте согласно рекомендациям ВОЗ следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

Тенофовира дизопроксил фумарат

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипофосфатемия; нечасто - гипокалиемия; редко - лактацидоз.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - боль в животе, вздутие живота, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - панкреатит; редко - жировая дистрофия печени, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина, протеинурия; редко - нарушения функции почек, в т.ч. острые, почечная недостаточность, острый некроз канальцев почек, почечная тубулопатия проксимального типа (включая синдром Фанкони), нефрит, в т.ч. острый интерстициальный нефрит, нефрогенный несахарный диабет.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - рабдомиолиз, мышечная слабость; редко - остеомаляция (проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), миопатия.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек.

Прочие: очень часто - астения.

Эмтрицитабин

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения; нечасто - анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, бессонница, нарушения сна.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - повышение активности амилазы, в т.ч. панкреатической амилазы, повышение активности сывороточной липазы, рвота боль в животе, диспепсия, повышение активности ACT и/или АЛТ, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - везикулярно-буллезная, пустулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, зуд, изменение цвета кожи.

Аллергические реакции: часто - крапивница; нечасто - ангионевротический отек.

Прочие: очень часто - повышение активности креатинкиназы; часто - боли, астения.

Нежелательные реакции, представленные ниже, могут появляться при применении комбинированной антиретровирусной терапии.

Метаболические нарушения: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гиперлактатемия, липодистрофия, в т.ч. потеря периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофия молочных желез, дорсо-цервикальное ожирение ("горб буйвола").

Остеонекроз. Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска или при длительной комбинированной противовирусной терапии. Частота неизвестна.

Синдром восстановления иммунитета. Могут возникнуть воспалительные реакции в ответ на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции, такие как цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями и пневмония, аутоиммунные нарушения (например, болезнь Грейвса), которые могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения.

При приеме комбинации хлормадинон+этинилэстрадиол наиболее часто встречающимися побочными реакциями (более 20% случаев) являются прорывные кровотечения, кровянистые выделения из влагалища, головная боль и неприятные ощущения в области молочных желез. Частота ациклических кровотечений обычно уменьшается по мере увеличения продолжительности приема.

Частота встречаемости побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000).

Со стороны иммунной системы: нечасто - повышенная чувствительность к компонентам препарата, включая аллергические реакции со стороны кожи; редко - крапивница.

Со стороны обмена веществ: нечасто - изменения липидного состава крови, включая гипертриглицеридемию.

Со стороны психики: часто - депрессивное состояние, нервозность, раздражительность; нечасто - снижение либидо.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, мигрень (и/или ее усиление).

Со стороны органа зрения: часто - расстройства зрения; редко - конъюнктивит, непереносимость контактных линз.

Со стороны органа слуха: редко - внезапная потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - повышение АД, понижение АД, сердечно-сосудистый коллапс, варикозная болезнь вен, артериальные или венозные тромбоэмболические осложнения.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота; нечасто - боли в животе, метеоризм, диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - угревая сыпь; нечасто - нарушения пигментации, хлоазма, выпадение волос, сухость кожи, гипергидроз; редко - экзема, эритема, зуд кожи, усиление псориаза, гипертрихоз; очень редко - узловатая эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - чувство тяжести; нечасто - боль в спине, мышечные расстройства.

Со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - усиление слизистых выделений из влагалища, болезненное менструальноподобное кровотечение, отсутствие менструальноподобного кровотечения; часто - боли в нижней части живота; нечасто - галакторея, фиброаденома молочной железы, вагинальный кандидоз; редко - увеличение молочных желез, вульвовагинит, обильное менструальноподобное кровотечение, предменструальный синдром.

Прочие: часто - усталость, отеки, увеличение массы тела.

При применении комбинированных пероральных контрацептивов, включая содержащий 0.03 мг этинилэстрадиола и 2 мг хлормадинона ацетата, также отмечались следующие нежелательные эффекты:

• повышение риска венозной и артериальной тромбоэмболии (например, тромбоз вен, тромбоэмболия легочной артерии, цереброваскулярные нарушения, инфаркт миокарда), риск может усиливаться дополнительными факторами;
• повышение риска заболевания желчевыводящих путей;
• в редких случаях повышение риска развития доброкачественных новообразований печени (и еще реже - злокачественных новообразований печени); единичные случаи могут приводить к угрожающим жизни внутрибрюшным кровотечениям;
• обострение хронических воспалительных заболеваний кишечника (болезнь Крона, язвенный колит).

Комбинированный противовирусный препарат с фиксированными дозами тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина. Обладает специфичной активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита В.

Тенофовир - аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата, являющийся нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы. Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный аналог цитидина.

Тенофовир и эмтрицитабин фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием тенофовира дифосфата и эмтрицитабина трифосфата соответственно. И тенофовир, и эмтрицитабин при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Тенофовира дифосфат и эмтрицитабина трифосфат конкурируют с натуральными субстратами дезоксиаденозин 5'-трифосфатом и дезоксицитидин 5'-трифосфатом соответственно, ингибируя обратную транскриптазу ВИЧ-1, результатом чего является терминация синтеза цепи ДНК. И тенофовира дифосфат, и эмтрицитабина трифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, не наблюдалось признаков токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo.

При использовании комбинированного препарата, содержащего в фиксированной дозе тенофовира дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, in vitro отмечался синергизм противовирусной активности. В исследованиях комбинированного применения препарата с ингибиторами протеаз ВИЧ и с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 отмечались аддитивные или синергические эффекты.

Противовирусная активность тенофовира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивалась на линиях лимфобластоидных клеток, первичных моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови. ЕС₅₀ составила 0.04-8.5 мкмоль. В культуре клеток тенофовир проявил противовирусную активность в отношении ВИЧ-1 подтипов А, В, С, D, Е, F, G (ЕС₅₀ находилась в диапазоне 0.5-2.2 мкмоль), а также угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС50 находилась в диапазоне 1.6-4.9 мкмоль).

Противовирусная активность эмтрицитабина в отношении лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колониях клеток лимфобластоидов (клеточная линия MAGI-CCR5) и мононуклеарных клеток периферической крови. ЕС₅₀ находилась в пределах от 0.0013 до 0.64 мкмоль (0.0003-0.158 мг/мл).

Эмтрицитабин проявил противовирусную активность в отношении культуры клеток подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D, Е, F и G (ЕС₅₀ составила 0.007-0.075 мкмоль) и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (ЕС₅₀ составила 0.007-1.5 мкмоль).

В исследованиях in vitro и у некоторых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, наблюдалась резистентность к тенофовиру и эмтрицитабину, возникновение которой было обусловлено K65R и M184V/1 аминокислотными замещениями в обратной транскриптазе ВИЧ соответственно.

Других механизмов появления резистентности к тенофовиру или эмтрицитабину выявлено не было.

Комбинированный контрацептивный препарат для приема внутрь. Длительное применение препарата приводит к уменьшению секреции ФСГ и ЛГ и, следовательно, к подавлению овуляции. Одновременно происходит пролиферация эндометрия и его секреторная трансформация, препятствующие имплантации оплодотворенной яйцеклетки, повышается вязкость слизистого секрета шейки матки, что сопровождается затруднением прохождения сперматозоидов через цервикальный канал и нарушением их подвижности.

Хлормадинона ацетат - гестаген, обладающий антиандрогенными свойствами, действие которого основывается на способности замещать андрогены на специфических рецепторах, исключая и ослабляя эффект эндогенных и экзогенных андрогенов. Индекс Перля равен 0.291-0.698, в зависимости от того, насколько тщательно женщина соблюдает режим приема препарата. Суточная доза хлормадинона, обеспечивающая полное подавление овуляции, составляет 1.7 мг. Необходимая доза на цикл - 25 мг.

Этинилэстрадиол - синтетический эстроген. Значительно увеличивает продукцию глобулина, связывающего половые гормоны, тем самым, снижая количество свободного тестостерона в плазме крови. Взаимодействует со специализированными рецепторами эстрогенов в органах-мишенях (маточных трубах, шейке матки, влагалище, наружных половых органах, выводящих протоках молочных желез), вызывает пролиферацию эндометрия. Ингибирует секрецию кожных потовых желез.

Помимо надежного противозачаточного действия, положительное действие препарата проявляется в нормализации менструального цикла, снижении выраженности проявления предменструального синдрома, частоты возникновения железодефицитной анемии, дисменореи, функциональных кист яичников, эктопической беременности, злокачественных образований эндометрия и яичников, некоторых форм доброкачественных заболеваний молочных желез и воспалительных заболеваний органов малого таза.

Одна таблетка препарата биоэквивалентна одной капсуле эмтрицитабина (200 мг) плюс одной таблетке тенофовира дизопроксила фумарата (300 мг). После приема однократной дозы комбинированного препарата натощак и с пищей C_max тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина в сыворотке наблюдались в интервале от 0.5 до 3 ч и от 0.5 до 4.1 ч соответственно. В результате приема таблеток комбинированного препарата с пищей увеличивалась его биодоступность, при этом AUC и C_max тенофовира возрастали приблизительно на 35% и 15% соответственно, а содержание эмтрицитабина не менялось.

Тенофовира дизопроксила фумарат

После приема внутрь у ВИЧ-инфицированных больных тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. C_max тенофовира в сыворотке достигается через 1 ч после приема натощак и через 2 ч после приема с пищей. Биодоступность тенофовира и тенофовира дизопроксила фумарата после приема внутрь натощак составляет приблизительно 25%.

Связывание тенофовира дизопроксила фумарата с белками плазмы человека in vitro составляет менее 0.7% и не зависит от концентрации в пределах 0.01-25 мкг/мл. В in vitro исследованиях было доказано, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не угнетают ферменты цитохрома Р450 человека. Более того, при концентрациях значительно выше терапевтических (более 300 раз) тенофовир не воздействует на метаболические процессы с участием других изоферментов цитохрома Р450 (цитохром Р3А4, Р2Д6, Р2С9, Р2Е1 и др.). Тенофовира дизопроксила фумарат не воздействует на изоферменты цитохрома Р450 за исключением Р1А1/2, когда наблюдались небольшие, но статистически значимые изменения (6%). Выведение тенофовира главным образом происходит через почки посредством клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

После однократного приема препарата внутрь T_1/2 тенофовира составляет примерно 17 ч.

Исследования показывают, что фармакокинетика тенофовира не зависит от дозы тенофовира дизопроксила фумарата (при режиме дозирования от 75 до 600 мг), также как и в случаях многократного приема препарата при различном режиме дозирования.

Эмтрицитабин

После приема внутрь отмечается быстрая и значительная абсорбция эмтрицитабина; C_max в плазме достигается через 1-2 ч после приема. После многократного перорального приема эмтрицитабина у 20 ВИЧ-инфицированных больных C_max эмтрицитабина в плазме при равновесном состоянии (среднее±стандартное отклонение) составляет 1.8±0.7 мкг/мл, а AUC при 24-часовом интервале между приемами препарата составляет 10±3.1 ч×мкг/мл. Средние значения минимальных концентраций препарата в плазме спустя 24 ч после приема в равновесном состоянии составляют или превышают среднее значение IC₉₀ - концентрации, необходимой для подавления репликации 90% вирусов in vitro.

Значение средней абсолютной биодоступности эмтрицитабина в капсулах по 200 мг при приеме натощак составляет 93%. Содержание эмтрицитабина в крови не изменяется при одновременном приеме эмтрицитабина с пищей.

In vitro связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека составляет менее 4% и не зависит от концентрации в диапазоне от 0.02 до 200 мкг/мл. Данные исследований in vitro указывают на то, что эмтрицитабин не оказывает ингибирующего влияния на изоферменты цитохрома Р450 человека. Эмтрицитабин в основном выводится почками (приблизительно 86%) и через кишечник (приблизительно 14%). 13% от введенной лозы эмтрицитабина были обнаружены в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем равен 307 мл/мин.

Метаболиты эмтрицитабина включают 3'-сульфоксид диастереомеры (примерно 9% дозы) и их конъюгат с глюкуроновой кислотой в форме 2-О-глюкуронида (примерно 4% от дозы). После однократного перорального приема дозы T_1/2 эмтрицитабина составляет примерно 10 ч. При последующем дозировании в курсовом режиме значение внутриклеточного T_1/2 эмтрицитабина - 5-трифосфата (активная часть эмтрицитабина) в мононуклеарных клетках периферической крови составляет 39 ч.

Эмтрицитабин выводится путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

При многократном приеме препарата, содержащего эмтрицитабина в дозах от 25 до 200 мг, параметры его фармакокинетики находятся в пропорциональной зависимости от дозы.

Доклинические данные по безопасности

Тенофовира дизпроксила фумарат не показал значительной канцерогенной активности в длительных исследованиях на крысах при пероральном приеме. У мышей была отмечена низкая частота возникновения опухолей двенадцатиперстной кишки, которые были расценены как вероятно связанные с высокими концентрациями тенофовира дизопроксила фумарата в ЖКТ при введении препарата в достаточно высокой дозе 600 мг/кг. Механизм образования опухоли у мышей и потенциальное значение этого эффекта применительно к людям до конца не понятны. Тест на клетках лимфомы мыши in vitro тенофовира дизопроксила фумарата показал мутагенное действие, но при изучении мутагенного действия in vitro в бактериальном тесте (тест Эймса) были получены отрицательные результаты. В микроядерном тесте у мышей in vivo при введении тенофовира дизопроксила фумарата самцам в дозе вплоть до 2000 мг/кг результат был также отрицательным.

Эмтрицитабин не показал мутагенного или кластерного действия в стандартных тестах генетической токсичности. В исследованиях канцерогенности эмтрицитабина при введении крысам и мышам в течение длительного времени не выявлено какого-либо канцерогенного действия препарата.

Хлормадинона ацетат

После приема препарата внутрь быстро и полностью всасывается. С_max достигается через 1-2 ч. Более 95% хлормадинона ацетата связывается с белками плазмы крови человека, преимущественно с альбумином.

Различные процессы восстановления, окисления и связывания с глюкуронидами и сульфатами приводят к образованию множества метаболитов. Основными метаболитами в плазме крови являются 3-альфа и 3-бета-гидрокси-хлормадинона ацетат с Т_1/2, существенно не отличающимся от неметаболизированного хлормадинона ацетата. 3-гидрокси-метаболиты имеют антиандрогенную активность, схожую с активностью самого хлормадинона ацетата. В моче метаболиты содержатся в основном в форме конъюгатов. После ферментативного расщепления основным метаболитом становится 2-альфа-гидрокси-хлормадинона ацетат, также образуются 3-гидрокси-метаболиты и дигидроксиметаболиты.

Средний Т_1/2 из плазмы крови составляет приблизительно 34 ч (после приема однократной дозы) и около 36-39 ч (при многократном применении). При применении внутрь хлормадинона ацетат и его метаболиты выводятся в приблизительно равных количествах почками и через кишечник.

Этинилэстрадиол

Быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь, достигая С_max в плазме крови через 1.5 ч. Вследствие пресистемного связывания и метаболизма в печени абсолютная биодоступность составляет около 40% и подвержена сильной индивидуальной вариабельности (20-65%). Имеющиеся в литературе сведения о концентрации этинилэстрадиола в плазме крови сильно варьируют. Около 98% этинилэстрадиола связывается с белками плазмы крови, практически исключительно с альбумином.

Как и естественные эстрогены, этинилэстрадиол биотрансформируется через гидроксилирование ароматического кольца (медиатором является система цитохрома Р450). Основным метаболитом является 2-гидрокси-этинилэстрадиол, который трансформируется до других метаболитов и конъюгатов. Этинилэстрадиол подвергается пресистемному связыванию как в слизистой оболочке тонкого кишечника, так и в печени. В моче находят, в основном, глюкурониды, а в желчи и плазме крови - сульфаты.

Средний Т_1/2 из плазмы крови составляет приблизительно 12-14 ч. Этинилэстрадиол выводится почками и через кишечник в соотношении 2:3. Сульфат этинилэстрадиола, выводимый с желчью после гидролиза кишечными бактериями, подвергается кишечно-печеночной рециркуляции.

Препарат следует применять во время беременности только в том случае, если предполагаемая польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода.

ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуют кормить грудью с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ.

Применение препарата во время беременности противопоказано. Перед тем, как начать применение препарата, необходимо исключить наличие беременности. При наступлении беременности прием препарата следует немедленно прекратить. Имеющиеся к настоящему времени данные не содержат сведений о развитии тератогенного или эмбриотоксического действия у женщин, которые случайно принимали во время беременности препараты, содержащие эстрогены и прогестероны в такой же комбинации, как и в комбинированном препарате.

Применение препарата противопоказано в период грудного вскармливания, поскольку препарат уменьшает количество вырабатываемого молока и изменяет его состав. Небольшие количества гормонов, входящие в состав препарата, и/или их метаболиты проникают в грудное молоко и могут оказывать влияние на организм ребенка.

Препарат не следует назначать одновременно с препаратами, которые содержат тенофовир, эмтрицитабин, или с препаратами, которые содержат ламивудин (из-за его сходства с эмтрицитабином) или адефовир (из-за его сходства с тенофовиром).

Не рекомендуется применение препарата в качестве составного элемента трехкомпонентной нуклеозидной схемы лечения.

Во избежание осложнений препарат следует применять под контролем врача, имеющего опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Пациентов необходимо предупредить, что им не следует одновременно самостоятельно применять другие препараты.

Нерегулярный прием препарата может привести к развитию устойчивости вируса и снижению эффективности лечения.

Терапия препаратом не снижает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови и поэтому не отменяет необходимости соблюдения соответствующих мер предосторожности.

При применении у ВИЧ-инфицированных лиц нуклеотидных и нуклеозидных аналогов в сочетании с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о развитии лактацидоза и выраженного увеличения печени с ее жировой дистрофией, включая случаи с летальным исходом. Клинические и лабораторные признаки лактацидоза выявляются обычно через несколько месяцев после начала лечения, но возможно развитие данного осложнения и в более короткие сроки. Чаще развивается у пациентов с заболеваниями печени и у тучных пациентов, особенно у женщин. В связи с высоким риском развития лактацидоза следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам (особенно женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и жировой дистрофии печени (включая некоторые лекарственные препараты и этанол). Особую группу риска могут представлять пациенты с сочетанной инфекцией вирусом гепатита С, получающие терапию интерфероном альфа и рибавирином. Прием нуклеозидных или нуклеотидных аналогов следует прекратить у пациентов с симптомами гиперлактатемии, метаболическим лактатацидозом, прогрессирующей гепатомегалией или быстрым повышением активности аминотрансфераз.

При появлении у пациента клинических (тошнота, рвота, боли в животе, общее недомогание, потеря аппетита, потеря массы тела, нарушение дыхания, неврологические симптомы - нарушение двигательных функций, мышечная слабость) или лабораторных признаков лактацидоза (содержание молочной кислоты в сыворотке крови выше 5 ммоль/л), или явной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени и стеатоз даже при отсутствии выраженного повышения активности трансаминаз), лечение препаратом следует прекратить.

Риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита выше, чем при наличии только ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые одновременно принимают антиретровирусные препараты, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами необходимо вести тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное.

Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита В или С.

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата в терапии хронического гепатита В. Эмтрицитабин, тенофовир и их комбинация продемонстрировали свою активность против вируса гепатита В в исследованиях фармакодинамики. Ограниченный опыт применения позволяет предположить, что эмтрицитабин и тенофовир обладают активностью против вируса гепатита В при применении в составе комбинированной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции.

У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, после прекращения терапии препаратом могут возникать тяжелые обострения гепатита. У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, которые прекратили применение препарата, функцию печени следует контролировать клиническими и лабораторными методами, по крайней мере, на протяжении 6 месяцев. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии хронического гепатита В. У пациентов с тяжелым заболеванием печени (цирроз) не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Следует соблюдать осторожность при назначении нуклеотидных и нуклезидных аналогов пациентам с сопутствующим гепатитом С, получающим терапию препаратами интерферона альфа и рибавирина, в связи с высоким риском развития лактацидоза. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать, контролировать лабораторные показатели.

При применении тенофовира в клинической практике сообщалось о случаях выявления почечной недостаточности, острой почечной недостаточности, повышения концентрации креатинина, гипофосфатемии, почечной тубулопатии проксимального типа (включая синдром Фанкони). Всем пациентам рекомендуется определять КК перед началом лечения, а также во время терапии препаратом по клиническим показаниям. У пациентов с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов, у которых ранее были выявлены нарушения функции почек, в т.ч. при терапии адефовиром, необходимо постоянно контролировать КК и концентрацию фосфора в сыворотке крови. Потенциальную пользу от приема препарата следует оценивать в сравнении с потенциальным риском токсического влияния на почки.

Следует избегать назначения препарата одновременно или после недавнего применения нефротоксических препаратов.

В клиническом исследовании наблюдалось уменьшение минеральной плотности костной ткани в костях поясничного отдела и бедренных костях во время лечения комбинированным препаратом, содержащим фиксированную дозу тенофовира дизопроксил фумарата и эмтрицитабина. Большинство случаев снижения минеральной плотности костной ткани наблюдалось на протяжении первых 24-48 недель и сохранялось в течение 144 недель исследования. Следует наблюдать за состоянием костной ткани ВИЧ-инфицированных пациентов с патологическими переломами костей в анамнезе и риском остеопении. При подозрении на аномалию со стороны костной системы необходимо провести соответствующее обследование.

У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдали накопление/перераспределение жировой клетчатки, включая ожирение в области живота, дорсоцервикальное отложение жира ("горб буйвола"), потерю жировой ткани на конечностях, потерю жировой ткани на лице, увеличение груди и "кушингоидный вид". Механизм развития и долгосрочные эффекты данных изменений неизвестны. Причинно-следственная связь не установлена.

Сообщалось о синдроме восстановления иммунитета у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию. В начальной фазе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с тяжелой степенью иммунодефицита возможно развитие обострения бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (инфекции, вызванные Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii(РСР), или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения. Такие реакции наблюдаются, как правило, в первые несколько недель или месяцев применения антиретровирусной терапии, пациенты при этом должны находиться под тщательным клиническим наблюдением специалистов, имеющих опыт лечения пациентов с заболеваниями, ассоциированными с ВИЧ-инфекцией. На фоне синдрома восстановления иммунитета возможно также формирование аутоиммунных заболеваний (диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса), полимиозит, синдром Гийенна-Барре). Время первичных проявлений варьирует, и заболевание может возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Клинические исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов показали, что схемы, содержащие три нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы, как правило, менее эффективны, чем тройная терапевтическая схема, содержащая два нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы в сочетании либо с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, либо ингибитором протеазы ВИЧ-1. Сообщалось о снижении частоты вирусологического ответа при назначении тройной терапии нуклеозидами (тенофовир в комбинации с абакавиром и ламивудином, так же как и в комбинации с ламивудином и диданозином), а также о развитии резистентности на ранней стадии применения указанных комбинаций при приеме препаратов 1 раз/сут. Таким образом, тройные схемы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы следует применять с осторожностью. У пациентов, принимающих тройной режим только из нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, необходимо провести тщательное обследование и рассмотреть вопрос о модификации терапии.

Хотя этиология остеонекроза считается мультифакторной (в т.ч. прием ГКС, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, повышенный ИМТ), имеются сообщения о таких случаях, особенно у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или продолжительно получающих антиретровирусную терапию. Пациенты должны обратиться за консультацией к лечащему врачу при появлении таких симптомов, как вялость, скованность, боли в суставах или при появлении затруднений при движении.

Аналоги нуклеотидов и нуклеозидов проявляют способность вызвать митохондриальные повреждения in vitro и in vivo. Имеются данные о развитии митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов в период внутриутробного развития и/или постнатально. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия и повышение активности липазы. Сообщалось о некоторых отсроченных неврологических нарушениях (гипертония, судороги, нарушение поведения). В настоящее время неизвестно являлись ли эти неврологические нарушения преходящими или постоянными. Дети, подвергшиеся воздействию аналогов нуклеоз(т)идов в период внутриутробного развития, в т.ч. ВИЧ-негативные, имеющие описанные или похожие симптомы, должны находиться под клиническим и лабораторным наблюдением на предмет выявления у них митохондриальной дисфункции.

Гепатотоксические реакции возникают в разное время на фоне приема комбинированной антиретровирусной терапии. Риск развития гепатотоксичности при применении комбинированной антиретровирусной терапии выше у пациентов с исходными нарушениями функции печени. За пациентами с заболеваниями печени, получающими комбинацию тенофовир+эмтрицитабин в составе комбинированной антиретровирусной терапии, следует вести тщательное наблюдение; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или отмены терапии.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводились исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном головокружении при лечении препаратом. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Курение повышает риск развития тяжелых нежелательных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы при применении комбинированных пероральных контрацептивов. Риск повышается с возрастом и зависит от количества выкуриваемых сигарет. Риск более выражен у женщин в возрасте старше 35 лет. Курящим женщинам в возрасте старше 35 лет следует использовать другие методы контрацепции.

При применении комбинированных пероральных контрацептивов увеличивается риск развития серьезных заболеваний: инфаркта миокарда, тромбозов/тромбоэмболии, цереброваскулярных нарушений и новообразований печени. Другие факторы риска, такие как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ожирение и сахарный диабет отчетливо увеличивают риск заболеваемости и смертности. При наличии одного из вышеперечисленных заболеваний/факторов риска необходимо взвесить потенциальный риск и ожидаемую пользу от применения препарата, а также обсудить это с женщиной до того, как она начнет прием данного препарата. Если эти заболевания или факторы риска возникают или прогрессируют во время применения препарата, женщине следует проконсультироваться со своим лечащим врачом. Врач должен принять решение о том, следует ли продолжить или прекратить лечение.

Тромбоэмболии и другие сосудистые заболевания

Отмечено, что существует взаимосвязь между приемом комбинированных пероральных контрацептивов и увеличением риска венозных и артериальных тромбоэмболических заболеваний, например, инфаркта миокарда, цереброваскулярных нарушений, тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Эти осложнения встречаются редко.

В крайне редких случаях при приеме пероральных контрацептивов сообщалось о тромбозе сосудов редких локализаций (печень, брыжейка, почки, мозг, сетчатка глаза). Прием комбинированных пероральных контрацептивов приводит к повышению риска возникновения венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Риск ВТЭ наибольший в течение первого года приема. Степень такого риска меньше, чем при беременности, когда частота ВТЭ составляет 60 случаев на 100 000 беременностей. ВТЭ приводит к смертельному исходу в 1-2% случаев.

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений при приеме комбинированных пероральных контрацептивов увеличивается: с возрастом; при наличии тромбоэмболии у родственников (венозная тромбоэмболия у родных братьев, сестер или родителей в относительно молодом возрасте; если предполагается наличие наследственной предрасположенности, рекомендуется направить женщину на консультацию к специалисту до назначения препарата); при длительной иммобилизации; при ожирении (ИМТ >30 кг/м²); при обширных хирургических вмешательствах; при любых операциях на нижних конечностях и в тазовой области; при нейрохирургических операциях; при обширных травмах; при авиаперелете длительностью более 4 ч.

Рекомендуется прекратить прием препарата на весь период иммобилизации и в течение не менее 2 недель после восстановления полной мобильности пациентки.

Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений при приеме комбинированных пероральных контрацептивов увеличивается: с возрастом; у курящих; при дислипопротеинемии; ожирении (ИМТ >30 кг/м²); артериальной гипертензии; пороках сердца; фибрилляции предсердий; наличии тромбоэмболии у родственников (артериальные тромбоэмболии у родных братьев, сестер или родителей в относительно молодом возрасте). Если предполагается наличие наследственной предрасположенности, рекомендуется направить женщину на консультацию к специалисту до назначения препарата.

Риск развития тромбоэмболических осложнений увеличивается при наличии выраженного или сочетании нескольких факторов риска.

Другими заболеваниями, влияющими на циркуляцию крови, являются: сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хронические воспаления кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), серповидно-клеточная анемия. При оценке риск/польза следует помнить, что адекватное лечение вышеперечисленных заболеваний может снизить риск тромбоза. Необходимо принимать во внимание повышенный риск развития тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде.

Нет единого мнения о том, существует ли взаимосвязь между тромбофлебитом поверхностных вен и/или варикозным расширением вен и этиологией венозных тромбоэмболий. При развитии венозного или артериального тромбоза могут возникнуть следующие симптомы: боль в нижних конечностях и/или отек; внезапная сильная боль в грудной клетке, с иррадиацией или без иррадиации в левую руку; внезапная одышка, кашель без видимой причины; внезапная сильная продолжительная головная боль; частичная или полная потеря зрения; диплопия/нарушения речи или афазия; головокружение, коллапс, в некоторых случаях сопровождающиеся фокальным эпилептическим приступом; внезапная слабость или дизестезия (извращение чувствительности) с одной стороны или в одной части тела; двигательные нарушения; острая боль в животе.

Женщины, принимающие препарат, должны быть информированы о том, что при появлении симптомов, напоминающих симптомы тромбоза, необходимо обратиться к лечащему врачу. Препарат следует отменить при подозрении или подтверждении диагноза тромбоза.

Учащение или нарастание тяжести приступов мигрени во время приема препарата (которая может быть предвестником развития или симптомом цереброваскулярного заболевания) является показанием для немедленной отмены препарата.

Опухоли

Отмечено, что применение комбинированных пероральных контрацептивов является фактором риска развития рака шейки матки у женщин, инфицированных вирусом папилломы человека. Однако пока остается спорным вопрос о степени влияния на результаты этого наблюдения других сопутствующих факторов (например, числа сексуальных партнеров или использования механических контрацептивных средств). Имеются данные о том, что относительный риск (RR=1.24) развития рака молочной железы у женщин, которые принимают комбинированные пероральные контрацептивы, незначительно выше. В течение 10 лет после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов уровень риска постепенно снижается и возвращается к возрастному. Поскольку рак молочной железы встречается редко у женщин в возрасте до 40 лет разница между степенью риска рака молочной железы у принимающих в настоящее время и недавно принимавших комбинированные пероральные контрацептивы женщин и степенью общего риска развития заболевания невелика.

Имеются сообщения о развитии в редких случаях доброкачественных, еще в более редких случаях злокачественных опухолей печени во время приема комбинированных пероральных контрацептивов. В отдельных случаях эти опухоли являются причинами развития угрожающих жизни внутрибрюшных кровотечений. В случае появления сильной боли в животе, которая не проходит самостоятельно, гепатомегалии или признаков внутрибрюшного кровотечения, необходимо принять во внимание возможность опухоли печени, и прекратить прием препарата.

Другие заболевания

У многих женщин, принимающих пероральные контрацептивы, отмечается незначительное повышение АД; однако клинически значимое повышение встречается редко. Взаимосвязь между применением пероральных контрацептивов и клинической манифестацией артериальной гипертензии до настоящего времени не подтверждена. Если во время приема препарата появляется клинически значимое повышение АД, препарат следует отменить и провести лечение артериальной гипертензии. Как только показатели АД нормализуются после проведения гипотензивной терапии, прием препарата можно продолжить.

У женщин с указанием в анамнезе на герпес беременных на фоне приема препарата возможен рецидив заболевания. У женщин, в анамнезе или семейном анамнезе которых есть указания на гипертриглицеридемию, на фоне приема препарата возрастает риск развития панкреатита. При острых или хронических нарушениях функции печени может потребоваться отмена препарата до нормализации показателей функции печени. При рецидиве холестатической желтухи, впервые диагностированной в течение беременности или приема половых гормонов, необходимо прекратить прием препарата.

Прием комбинированных пероральных контрацептивов может влиять на периферическую инсулинорезистентность или толерантность к глюкозе. Поэтому пациенток с сахарным диабетом и принимающих пероральные контрацептивы следует тщательно наблюдать.

В редких случаях возможно появление хлоазмы, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, предрасположенным к хлоазме, следует избегать пребывания на солнце, а также УФ излучения во время приема препарата.

Медицинское обследование

Перед назначением препарата необходимо провести медицинское обследование и собрать полные данные о здоровье женщины и ее родственников, чтобы выявить противопоказания и факторы риска. Медицинское обследование следует проводить 1 раз в 6 месяцев во время приема препарата. Регулярное медицинское обследование также необходимо в связи с тем, что заболевания, являющиеся противопоказаниями (например, транзиторные ишемические атаки), или факторы риска (например, тромбоз вен или артерий) могут впервые появиться на фоне приема препарата.

Медицинское обследование должно включать измерение АД, обследование молочных желез, органов брюшной полости и малого таза, включая цитологическое обследование эпителия шейки матки и проведение соответствующих лабораторных тестов.

Женщина должна быть предупреждена о том, что применение пероральных контрацептивов не защищает ее от инфицирования ВИЧ-инфекцией (СПИД) или других заболеваний, передающихся половым путем.

Снижение эффективности

Пропуск приема таблетки, рвота и диарея, длительный одновременный прием определенных лекарственных препаратов или, в очень редких случаях, метаболические нарушения могут снизить эффективность контрацепции.

Влияние на менструальный цикл

Применение всех пероральных контрацептивов может приводить к кровотечениям из влагалища (прорывным кровотечениям и незначительным кровянистым выделениям), особенно в течение первых циклов приема препарата. Поэтому проведение медицинского обследования по поводу нерегулярных циклов следует проводить только после периода адаптации, который продолжается обычно в течение 3 циклов. Если на фоне приема препарата постоянно наблюдаются или впервые появляются прорывные кровотечения, хотя ранее цикл был регулярным, следует провести обследование с целью исключения беременности или органических заболеваний. После исключения беременности или органического заболевания прием препарата можно продолжить или перейти на прием другого препарата.

Ациклические кровотечения могут быть признаком снижения контрацептивной эффективности.

Отсутствие менструальноподобного кровотечения

Как правило, через 21 день приема препарата возникает кровотечение отмены. Иногда, особенно в первые несколько месяцев приема препарата, кровотечения "отмены" могут отсутствовать. Однако это не является свидетельством недостаточного контрацептивного эффекта. Если кровотечение не наступает после приема препарата в течение одного цикла, при условии что не был пропущен ни один прием таблетки с пленочным покрытием, период после завершения приема препарата не превышал 7 дней, не принимались одновременно другие лекарственные препараты, не было рвоты или диареи, прием препарата может быть продолжен. Если при применении препарата инструкции не выполнялись перед первым отсутствием кровотечения отмены, или кровотечение отмены отсутствовало в течение двух последовательных циклов, необходимо исключить беременность для решения вопроса о продолжении приема препарата.

Одновременно с приемом препарата не следует принимать растительные лекарственные средства, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Лабораторные показатели

Во время приема препарата могут произойти изменения некоторых лабораторных показателей, в т.ч. функциональной активности печени, надпочечников и щитовидной железы, концентрации связанных белков в плазме (например, глобулина, связывающего половые гормоны, липопротеинов), показателей углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Характер и степень изменений частично определяются характером и дозой принимаемых гормонов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Гормональные контрацептивные препараты не оказывают влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

При одновременном приеме тенофовира с диданозином системная экспозиция диданозина увеличивается на 40-60%, в связи с чем возрастает риск развития побочных эффектов диданозина (таких как панкреатит, лактацидоз, в т.ч. с летальным исходом). Одновременное назначение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг/сут приводило к уменьшению количества С04-лимфоцитов (вероятно, за счет внутриклеточного взаимодействия увеличивается фосфорилирование диданозина). Совместное применение комбинации тенофовир+эмтрицитабин и диданозина не рекомендуется.

Препарат не следует применять одновременно с адефовиром, т.к. в исследованиях in vitro показано практически идентичное противовирусное действие тенофовира и адефовира.

При одновременном назначении тенофовира с энтекавиром не выявлено значимого лекарственного взаимодействия.

Атазанавир способен повышать концентрацию тенофовира. Механизм такого взаимодействия не установлен. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, которые вместе с комбинацией тенофовир+эмтрицитабин получают атазанавир. При совместном назначении с комбинацией тенофовир+эмтрицитабин рекомендуется принимать атазанавир в дозе 300 мг вместе с ритонавиром в дозе 100 мг. Не следует принимать препарат одновременно с атазанавиром без ритонавира.

При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром или с дарунавиром/ритонавиром происходит увеличение AUC тенофовира на 32% и 22% соответственно, что потенциально может привести к появлению побочных эффектов тенофовира, включая почечные нарушения. Необходим тщательный контроль функции почек.

Тенофовир выводится из организма, в основном, через почки. Одновременное применение комбинации тенофовир+эмтрицитабин с препаратами, которые влияют на функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может повысить концентрацию в сыворотке крови тенофовира и/или других совместно применяемых препаратов, которые выводятся почками. Необходимо избегать применения комбинации тенофовир+эмтрицитабин одновременно или после недавнего лечения нефротоксичными препаратами (например, аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, ганцикловир или интерлейкин-2).

С учетом того, что такролимус оказывает влияние на функцию почек, рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента при совместном назначении такролимуса с комбинацией тенофовир+эмтрицитабин.

Взаимодействие этинилэстрадиола, эстрогенного компонента препарата, с другими лекарственными средствами может вызвать повышение или снижение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови. При необходимости длительного лечения этими препаратами, следует перейти на негормональные методы контрацепции. Снижение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови может привести к учащению эпизодов прорывных кровотечений, нарушению цикла и снижению противозачаточной эффективности препарата. Повышение концентрации этинилэстрадиола в плазме крови может увеличить частоту и тяжесть побочных эффектов.

Лекарственные средства/активные вещества снижающие концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови

• все лекарственные средства, усиливающие моторику ЖКТ (например, метоклопрамид) или нарушающие абсорбцию (например, активированный уголь);
• активные вещества, индуцирующие микросомальные ферменты печени, такие как рифампицин, рифабутин, барбитураты, противосудорожные средства (например, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, топирамат, фелбамат), фенилбутазон, гризеофульвин, барбексаклон, примидон, модафинил, некоторые ингибиторы протеаз (например, ритонавир) и препараты зверобоя продырявленного;
• некоторые антибиотики (например, ампициллин, тетрациклин, рифампицин) - из-за снижения кишечно-печеночной рециркуляции эстрогенов.

При одновременном применении таких лекарственных средств/активных веществ с препаратом необходимо использовать дополнительные барьерные методы контрацепции, как во время лечения, так и в течение 7 дней после него.

Лекарственные средства/активные вещества повышающие концентрацию этинилэстрадиола в плазме крови

• активные вещества, подавляющие сульфатирование этинилэстрадиола в кишечной стенке, например, аскорбиновая кислота или парацетамол;

• аторвастатин (увеличивает AUC этинилэстрадиола на 20%);
• активные вещества, подавляющие активность печеночных микросомальных ферментов, такие как противогрибковые средства, являющиеся производными имидазола (например, флуконазол), индинавир или тролеандомицин.

Влияние этинилэстрадиола на метаболизм других веществ

Этинилэстрадиол подавляет активность печеночных микросомальных ферментов и, соответственно, повышает концентрацию в плазме крови таких активных веществ, как диазепам (и другие бензодиазепины, метаболизм которых осуществляется через гидроксилирование), циклоспорин, теофиллин и преднизолон.

Этинилэстрадиол индуцирует глюкуронизацию в печени и, соответственно, снижает концентрацию в плазме крови, например, клофибрата, парацетамола, морфина и лоразепама.

Потребность в инсулине и пероральных гипогликемических препаратах может измениться из-за влияния препарата на толерантность к глюкозе.