Доксазозин и Спектрацеф

Артериальная гипертензия:

• в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами (тиазидные диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов, ингибиторы АПФ).

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы:

• как при наличии артериальной гипертензии, так и при нормальном АД.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к цефдиторену микроорганизмами:

• инфекции верхних дыхательных путей (острый тонзиллофарингит, острый гайморит);
• инфекции нижних дыхательный путей (обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония);
• неосложненные инфекции кожи и подкожной жировой клетчатки (флегмона, инфицированные раны кожи, абсцесс, фолликулит, импетиго и фурункулез).

Препарат Доксазозин Зентива назначается внутрь независимо от приема пищи и может приниматься как утром, так и вечером. Таблетку необходимо проглатывать не разжевывая, запивая достаточным количеством воды.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

Рекомендуемая начальная доза препарата Доксазозин Зентива составляет 1 мг 1 раз/сут для того, чтобы свести к минимуму возможность развития постуральной гипотензии и/или синкопального состояния (обморок). В зависимости от индивидуальных особенностей показателей уродинамики и наличия симптомов ДГПЖ дозу можно увеличить до 2 мг, а затем до 4 мг и до максимальной рекомендуемой дозы 8 мг. Рекомендуемый интервал для повышения дозы составляет 1-2 недели. Обычно рекомендуемая поддерживающая доза равна 2-4 мг 1 раз/сут.

Артериальная гипертензия

Доза варьирует от 1 мг/сут до 16 мг/сут. Лечение рекомендуется начинать с 1 мг 1 раз/сут в течение 1 или 2 недель для того, чтобы свести к минимуму возможность развития постуральной гипотензии и/или синкопального состояния (обморок) (феномен "первой дозы"). После приема первой дозы пациенту необходимо мониторирование АД в течение 6-8 ч. Это требуется в связи с возможностью развития феномена "первой дозы", особенно выраженной на фоне предшествующего приема диуретиков.

В течение последующих 1 или 2 недель доза может быть увеличена до 2 мг 1 раз/сут.

Для достижения желаемого снижения АД, если необходимо, суточную дозу следует увеличивать постепенно, соблюдая равномерные интервалы до 4 мг, 8 мг и до максимальной - 16 мг в зависимости от выраженности реакции пациента на прием препарата. Обычно доза составляет 2-4 мг 1 раз/сут.

Если к терапии добавляется диуретик или другое гипотензивное средство необходимо корректировать дозу препарата Доксазозин Зентива в зависимости от состояния пациента с дальнейшим ее титрованием под контролем врача.

В случае если терапия препаратом Доксазозин Зентива была прервана на несколько дней, возобновлять применение препарата следует с начальной дозы.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетика доксазозина у пациентов с почечной недостаточностью не меняется, а сам препарат не ухудшает имеющуюся почечную дисфункцию, поэтому у таких больных его применяют в обычных дозах.

У пациентов с печеночной недостаточностью препарат следует применять с осторожностью.

Применение препарата Доксазозин Зентива противопоказано у детей и подростков в возрасте до 18 лет из-за отсутствия достаточных данных по эффективности и безопасности.

Препарат принимают внутрь, предпочтительно после еды. Таблетки следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды.

Рекомендуемая доза зависит от тяжести инфекции, исходного состояния пациента и потенциальных возбудителей инфекции.

Взрослые и дети старше 12 лет

При остром фаринготонзиллите, остром гайморите и неосложненных инфекциях кожи и подкожно-жировой клетчатки назначают по 200 мг каждые 12 ч в течение 10 дней.

При обострении хронического бронхита - по 200 мг каждые 12 ч в течение 5 дней.

При внебольничной пневмонии назначают по 200 мг каждые 12 ч в течение 14 дней. В тяжелых случаях рекомендуемая доза - по 400 мг каждые 12 ч в течение 14 дней.

У пациентов пожилого возраста, за исключением случаев тяжелого нарушения функции печени и/или почек, коррекция дозы не требуется.

У пациентов с легким нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) доза не должна превышать 200 мг 2 раза/сут. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) максимальная суточная доза не должна превышать 200 мг. У пациентов, находящихся на гемодиализе, рекомендованная доза не установлена.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы А или В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. При тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) данные, позволяющие назначить рекомендованную дозу, не получены.

• тяжелая печеночная недостаточность (отсутствие опыта применения у данной категории пациентов);
• инфекции мочевыводящих путей;
• анурия;
• прогрессирующая почечная недостаточность;
• артериальная гипотензия с ортостатическими нарушениями (в т.ч. в анамнезе);
• гипотония (относится только к показанию доброкачественная гиперплазия предстательной железы);
• сопутствующая обструкция верхних мочевыводящих путей;
• хронические инфекции мочевыводящих путей;
• камни в мочевом пузыре;
• обструктивные расстройства органов ЖКТ;
• обструкция пищевода;
• уменьшение диаметра просвета органов ЖКТ любой степени;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы);
• возраст до 18 лет;
• период грудного вскармливания (для лечения артериальной гипертензии);
• повышенная чувствительность к производным хиназолина (например, к празозину, теразозину, доксазозину), или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

В качестве монотерапии:

• пациентам с переполнением мочевого пузыря;
• анурия с или без прогрессирующей почечной недостаточности.

С осторожностью следует применять препарат при отеке легких, вызванном стенозом митрального клапана или аортальным стенозом; сердечной недостаточности с повышенным сердечным выбросом; правожелудочковой недостаточности, обусловленной эмболией легочной артерии или экссудативным перикардитом; левожелудочковой недостаточности с низким давлением заполнения; нарушениях мозгового кровообращения; у пациентов пожилого возраста; одновременном применении с ингибиторами ФДЭ-5 (угроза возникновения симптоматической артериальной гипотензии); при печеночной недостаточности; при беременности; при проведении операции по поводу удаления катаракты.

• повышенная чувствительность к цефдиторену, другим цефалоспоринам или любому другому компоненту препарата;
• тяжелые аллергические реакции на пенициллины и другие бета-лактамные антибактериальные препараты;
• печеночная недостаточность класса С по шкале Чайлд-Пью;
• пациентам, находящимся на гемодиализе;
• реакции гиперчувствительности на белок казеин в анамнезе;
• первичная недостаточность карнитина;
• детский возраст до 12 лет;
• одновременное применение цефдиторена пивоксила и блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с повышенной чувствительностью к другим бета-лактамным антибиотикам из-за возможности развития перекрестных аллергических реакций; индивидуальной или семейной/наследственной предрасположенностью к развитию аллергических реакций, таких как бронхиальная астма, сыпь или крапивница; тяжелыми нарушениями функции почек; патологией ЖКТ (в т.ч. колит в анамнезе); затруднением приема пищи (с нарушением глотания) или получающим парентеральное питание, а также пациентам с неудовлетворительным общим состоянием здоровья (такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением из-за развития риска дефицита калия); пациентам пожилого возраста; при одновременном применении с аминогликозидами и диуретиками (фуросемид).

Побочные реакции разделены по системно-органным классам в соответствии с классификацией Медицинского словаря по нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Для указания частоты встречаемости побочных эффектов была использована классификация ВОЗ: очень частые (≥10%); частые (≥1% и <10%); нечастые (≥0.1% и <1%); редкие (≥0.01% и <0.1%); очень редкие (<0.01%); неизвестная частота (по имеющимся данным определить частоту встречаемости побочного эффекта не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: частые - инфекции дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны системы кроветворения: очень редкие - тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: нечастые - аллергические лекарственные реакции; очень редкие - анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: нечастые - анорексия, повышенный аппетит, увеличение массы тела, подагра.

Со стороны психики: нечастые - возбуждение, беспокойство, бессонница, тревога, депрессия.

Со стороны нервной системы: частые - сонливость, головная боль, головокружение; нечастые - гипестезии, тремор, обморок, нарушение мозгового кровообращения; очень редко - парестезии.

Со стороны органа зрения: очень редкие - нечеткость зрительного восприятия; неизвестная частота - интраоперационный синдром атоничной радужки (вариант синдрома узкого зрачка).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - вертиго; нечастые - шум в ушах.

Со стороны сердца: частые - ощущение сердцебиения, тахикардия; нечастые - стенокардия, инфаркт миокарда; очень редкие - брадикардия, аритмия.

Со стороны сосудов: частые - выраженное снижение АД, постуральная гипотензия; очень редко - "приливы" крови к коже лица.

Со стороны дыхательной системы: частые - одышка, ринит, кашель, бронхит; нечастые - носовое кровотечение; очень редкие - бронхоспазм.

Со стороны ЖКТ: частые - боль в животе, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота; нечастые - метеоризм, диарея, запор, рвота, гастроэнтерит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редкие - холестаз, гепатит, желтуха.

Со стороны лабораторных показателей: очень редкие - повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частые - кожный зуд; нечастые - кожная сыпь; очень редкие - пурпура, алопеция, крапивница.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: частые - боль в спине, миалгия; нечастые - артралгия; редкие - мышечные спазмы, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частые - цистит, недержание мочи; нечастые - учащение мочеиспускания, дизурия, гематурия; редкие - полиурия; очень редкие - никтурия, увеличение суточного диуреза.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечастые - эректильная дисфункция; очень редкие - гинекомастия, приапизм; неизвестная частота - ретроградная эякуляция.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: частые - астения, периферические отеки, боль в груди, гриппоподобный синдром; нечастые - отеки лица, боли различной локализации; очень редкие - утомляемость, недомогание.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификации и частоты встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко - кандидоз.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилаксия.

Со стороны обмена веществ: редко - анорексия, симптомы, обусловленные дефицитом витамина К, симптомы, обусловленные недостаточностью витаминов группы В.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - эозинофилия; редко - гранулоцитопения, гемолитическая анемия, агранулоцитоз, гипопротромбинемия, склонность к кровотечениям, увеличение лимфатических узлов.

Со стороны нервной системы: редко - головная боль, неврит, головокружение, онемение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - шок.

Со стороны дыхательной системы: редко - интерстициальная пневмония, легочный эозинофильный инфильтрат.

Со стороны ЖКТ: часто - диарея; нечасто - размягчение стула, диспепсия, ощущение дискомфорта в области живота, боль в животе; редко - псевдомембранозный колит, ощущение увеличения живота, тошнота, рвота, стоматит, глоссит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - желтуха, нарушение функции печени.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - острая почечная недостаточность, протеинурия.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - сыпь; редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела), крапивница, эритема, зуд.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АЛТ, ACT; редко - тромбоцитопения, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение концентрации азота мочевины крови, повышение активности ЩФ; частота неизвестна - понижение уровня концентрации карнитина в сыворотке крови.

Прочие: редко - отек, лихорадка.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы

Назначение доксазозина больным с симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) приводит к значительному улучшению показателей уродинамики и уменьшению проявлений симптомов заболевания. Это действие препарата, связывают с селективной блокадой α₁-адренорецепторов, расположенных в мышечной строме и капсуле предстательной железы, шейке мочевого пузыря.

Доказано, что доксазозин является эффективным блокатором подтипа 1А α₁-адренорецепторов, которые составляют приблизительно 70% от всех подтипов α₁-адренорецепторов, находящихся в предстательной железе. Этим и объясняется его действие у пациентов с ДГПЖ.

Эффект лечения доксазозином и его безопасность доказаны при длительном применении препарата (более 48 месяцев).

Артериальная гипертензия

Применение доксазозина у больных артериальной гипертензией приводит к значимому снижению АД в результате уменьшения ОПСС. Появление этого эффекта связывают с селективной блокадой α₁-адренорецепторов, расположенных в кровеносных сосудах. При приеме препарата 1 раз/сут клинически значимый гипотензивный эффект сохраняется в течение 24 ч, АД снижается постепенно; максимальный эффект наблюдается обычно через 2-6 ч после приема препарата внутрь.

В отличие от неселективных α₁-адреноблокаторов при длительном лечении привыкание к препарату не развивается. При проведении поддерживающей терапии повышение активности ренина плазмы крови и тахикардия встречаются нечасто.

Доксазозин оказывает благоприятное влияние на липидный профиль крови, значительно повышая соотношение содержания липопротеидов высокой плотности к общему холестерину (атерогенный индекс) и значительно снижая содержание триглицеридов и общего холестерина.

Учитывая установленную связь артериальной гипертензии и липидного профиля крови с ИБС, нормализация АД и концентрации липидов на фоне приема доксазозина приводят к снижению риска развития ИБС. Наблюдалось, что лечение доксазозином приводило к регрессии гипертрофии левого желудочка, угнетению агрегации тромбоцитов и усилению активности тканевого активатора плазминогена. Кроме того, установлено, что доксазозин повышает чувствительность к инсулину у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе. Доксазозин не оказывает побочных эффектов на обмен веществ и может применяться у больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом, левожелудочковой недостаточностью и подагрой.

В контролируемых клинических исследованиях, проведенных у больных с артериальной гипертензией, лечение доксазозином сопровождалось более низкой частотой развития эректильной дисфункции.

Механизм действия

Цефдиторена пивоксил - полусинтетический бета-лактамный антибиотик, является пролекарством цефдиторена (цефалоспорина III поколения). Механизм действия препарата связан с ингибированием синтеза бактериальной стенки благодаря его сродству с пенициллинсвязывающими белками.

Фармакокинетические/фармакодинамические особенности

При назначении препарата в дозе 200 мг 2 раза/сут плазменная концентрация цефдиторена пивоксила превышает минимальную подавляющую концентрацию в отношении 90% микроорганизмов (МПК₉₀) для Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Streptococcus pyogenes и чувствительных к пенициллину штаммов Streptococcus pneumoniae в течение не менее чем 50% времени от интервала дозирования. Назначение цефдиторена в дозе 400 мг 2 раза/сут обеспечивает поддержание его концентрации выше МПК в течение 51% времени от интервала дозирования, что превышает МПК в отношении 50% микроорганизмов (МПК₅₀) для Streptococcus pneumoniae, резистентного к пенициллину.

Механизмы резистентности

Цефдиторен, как цефалоспорин III поколения, имеет общие механизмы резистентности для этой группы антибиотиков. Резистентность грамположительных микроорганизмов может быть связана с изменением пенициллинсвязывающего белка Streptococcus pneumoniae и Streptococcus viridans, либо появлением дополнительного пенициллинсвязывающего белка (РВР2а) у Staphylococcus spp. Цефдиторен устойчив к большинству наиболее распространенных хромосомных и плазмидных β-лактамаз грамотрицательных бактерий. Вместе с тем, как и другие цефалоспорины, цефдиторен гидролизуется β-лактамазами широкого спектра, опосредованными плазмидами. Кроме того, причиной резистентности может служить выработка хромосомной β-лактамазы у мутантных штаммов Enterobacter spp., Citrobacter spp., Morganella spp. и Serratia spp.

Механизм действия цефдиторена аналогичен другим цефалоспориновым антибиотикам и отличается от механизма действия других групп антибиотиков. В целом, перекрестной резистентности между цефдитореном и другими группами антибиотиков не отмечено. Тем не менее, в редких случаях некоторые механизмы действия (например, связанные с непроницаемостью внутренней мембраны или с наличием механизма активного удаления антибиотика из клетки) могут быть аналогичны для всех групп антибиотиков. Это обусловливает определенный уровень резистентности ко всем антибиотикам.

Минимальная подавляющая концентрация (МПК)

Рекомендуемые значения МПК для цефдиторена, позволяющие классифицировать микроорганизмы с высокой, промежуточной чувствительностью и резистентностью: чувствительные - ≤0.5 мкг/мл, с промежуточной чувствительностью - >0.5 мкг/мл и <2 мкг/мл, резистентные - ≥2 мкг/мл.

Чувствительность

Ниже изложена информация о спектре чувствительности большинства микроорганизмов для одобренных показаний к применению.

Распространенность приобретенной резистентности может варьировать в зависимости от географической зоны, а также у отдельных возбудителей. По этой причине желательно получить информацию о чувствительности микроорганизмов в определенном регионе, особенно при лечении тяжелой инфекции. В случаях, если резистентность возбудителей вызывает сомнения, можно обратиться за помощью к специалисту, который оценит целесообразность назначения цефдиторена в конкретном клиническом случае.

Обычно чувствительные виды (резистентность менее 10%, европейские данные)

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococci групп С и G; чувствительные к метициллину штаммы Staphylococcus aureus¹, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae^1,2, Streptococcus pyogenes¹.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae¹, Moraxella catarrhalis¹.

Анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringes, Peptostreptococcus spp.

Микроорганизмы с исходной резистентностью к цефдиторену

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Enterococcus spp.; устойчивые к метициллину штаммы Staphylococcus aureus.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Acinetobacter baumanii, Pseudomonas aeruginosa.

Анаэробные микроорганизмы: группа Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.

Прочие: Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Legionella spp.

¹ Клиническая эффективность была показана для чувствительных возбудителей по утвержденным показаниям.

² Некоторые штаммы с высокой резистентностью к пенициллину могут иметь пониженную чувствительность к цефдиторену. Штаммы, резистентные к цефотаксиму и цефтриаксону, не следует рассматривать как чувствительные к цефдиторену.

Грамотрицательные микроорганизмы, которые содержат хромосомные β-лактамазы, такие как Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Morganella morganii, Serratia marcescens, необходимо рассматривать как резистентные к цефдиторену, несмотря на их кажущуюся восприимчивость in vitro.

Всасывание и распределение

После приема внутрь доксазозин хорошо всасывается из ЖКТ (80-90%). C_max в плазме крови достигается через 1-2 ч после приема.

До 98% связывается с белками плазмы крови. Биодоступность - 69-70% (пресистемный метаболизм).

Метаболизм и выведение

Доксазозин подвергается значительной биотрансформации в печени, метаболиты фармакологической активностью не обладают.

Выведение препарата из плазмы является двухфазным, с конечным T_1/2 длительностью 22 ч. Большая часть принятого внутрь доксазозина выводится в виде неактивных метаболитов через кишечник, менее 5% принятой дозы выделяется в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с нарушенной функцией печени, а также при приеме препаратов, способных изменять печеночный метаболизм, может нарушаться процесс биотрансформации препарата.

Исследование фармакокинетики у пожилых больных и у больных с заболеваниями почек не выявили существенных фармакокинетических различий.

Всасывание

После приема внутрь цефдиторена пивоксил всасывается из ЖКТ и под действием эстераз гидролизуется до цефдиторена. Прием препарата внутрь в дозе 200 мг после еды сопровождается достижением С_max, равной 2.6 мкг/мл, примерно через 2.5 ч, тогда как прием препарата в дозе 400 мг приводит через тот же период времени к достижению С_max, равной 4.1 мкг/мл. Абсолютная биодоступность цефдиторена после приема внутрь по сравнению с в/в введением составляет около 15-20%.

Присутствие пищи в ЖКТ ускоряет всасывание цефдиторена пивоксила, что приводит к увеличению показателей С_max и AUC на 50% и 70% соответственно по сравнению со значениями натощак.

Распределение

Связывание цефдиторена с белками плазмы составляет 88%. После многократного и однократного приема препарата фармакокинетические параметры не отличались; это свидетельствует об отсутствии кумуляции. V_d цефдиторена в условиях равновесной концентрации существенно не отличается от данного показателя, рассчитанного после однократного введения, практически не зависит от введенной дозы и всегда остается в пределах 40-65 л.

После однократного введения препарата в дозе 400 мг проникновение в слизистую оболочку и секрет бронхов составило 60% и 20% соответственно от концентрации в плазме крови. Результаты введения аналогичной дозы здоровым добровольцам и последующей оценки проникновения антибиотика в интерстициальную жидкость показали, что по прошествии 8 и 12 ч концентрация цефдиторена в интерстициальной жидкости достигает 40% и 56% соответственно от плазменного показателя AUC.

Метаболизм и выведение

Вне зависимости от дозы и длительности лечения до 18% введенной дозы цефдиторена выводится в неизмененном виде почками.

Т_1/2 препарата из плазмы составляет около 1.0-1.5 ч. Общий клиренс с коррекцией на биодоступность составляет около 25-30 л/ч, почечный клиренс - около 80-90 мл/мин. Исследования меченого цефдиторена у здоровых добровольцев показали, что невсосавшаяся часть препарата выводится через кишечник, а большая доля цефдиторена превращается в неактивные метаболиты - Р7 и М-ОН. В процессе гидролиза цефдиторена пивоксила образуется пивалат, который выводится почками в виде конъюгата пивалоилкарнитина.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол. Фармакокинетика цефдиторена пивоксила не имеет существенных различий у человека в зависимости от пола.

Пациенты пожилого возраста. При назначении препарата в одинаковых дозах концентрация цефдиторена у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет) несколько выше по сравнению с популяцией взрослых среднего возраста; показатели С_max и AUC у таких пациентов выше примерно на 26% и 33% соответственно. За исключением случаев тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

Нарушения функции почек

После многократного введения цефдиторена пивоксила в дозе 400 мг показатели AUC у здоровых добровольцев и пациентов с поражением почек различной степени тяжести таковы:

¹ СО - стандартное отклонение.

Отмеченные изменения фармакокинетических параметров цефдиторена у пациентов с нарушениями функции почек легкой степени не рассматриваются как клинически значимые. У пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью показатель AUC примерно в 3 раза выше по сравнению со здоровыми добровольцами. Имеющиеся на данный момент времени данные не позволяют рекомендовать какие-либо дозы препарата пациентам, находящимся на гемодиализе.

Нарушения функции печени

Влияние нарушений функции печени легкой и средней степени тяжести на фармакокинетику цефдиторена пивоксила после его введения в дозе 400 мг включает незначительное увеличение основных фармакокинетических параметров без статистически значимых различий. Кроме того, было отмечено небольшое увеличение количества препарата, выводящегося почками, по сравнению со здоровыми добровольцами. Аналогичные данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью к настоящему времени не получены.

Хотя в экспериментах на животных препарат не оказывал тератогенного действия, но при применении его в исключительно высоких дозах наблюдалось снижение выживаемости плода. Указанные дозы примерно в 300 раз превосходили максимальные рекомендуемые дозы для человека.

Из-за отсутствия адекватных хорошо контролируемых исследований у беременных женщин, безопасность применения препарата при беременности еще не установлена. В связи с этим при беременности препарат может быть назначен только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Доксазозин противопоказан в период кормления грудью, т.к. экспериментальные исследования у животных показали, что доксазозин накапливается в молоке лактирующих крыс. О выделении препарата в грудное молоко информация отсутствует.

При необходимости применения препарата следует прекратить грудное вскармливание.

Клинические данные о применении цефдиторена пивоксила у беременных женщин не получены. И хотя исследования у животных не показали эмбриотоксичного или тератогенного эффектов препарата, Спектрацеф не следует применять во время беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Также сообщалось о случаях развития гипокарнитинемии как у женщин, получавших противомикробные препараты, содержащие пивоксил, так и у их новорожденных детей.

Данных о проникновении цефдиторена в грудное молоко недостаточно. Поэтому при применении препарата Спектрацеф кормление грудью следует прекратить.

Противопоказан детям в возрасте до 12 лет.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам пожилого возраста.

Как и при лечении любыми альфа₁-адреноблокаторами, в особенности в начале терапии, при лечении Доксазозин Зентива у очень незначительного процента пациентов может наблюдаться постуральная гипотензия, проявляющаяся головокружением и слабостью или же потерей сознания (обмороком). Перед началом лечения препаратом Доксазозин Зентива пациента необходимо предупредить, каким образом следует избегать симптомов развития постуральной гипотензии, в частности, необходимо воздерживаться от быстрых перемен положения тела. В начале лечения препаратом Доксазозин Зентива пациенту следует дать рекомендации о необходимости соблюдать осторожность в случае появления слабости или головокружения.

Препарат Доксазозин Зентива следует применять с осторожностью у пожилых пациентов в связи с возможностью развития ортостатической гипотензии. С возрастом увеличивается риск возникновения головокружения, нарушения зрения и обморока. Пациента необходимо проинформировать об увеличении риска развития ортостатической гипотензии при употреблении алкоголя, длительном стоянии или выполнении физических упражнений, а также при жаркой погоде.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ)

Перед началом терапии ДГПЖ необходимо исключить злокачественное новообразование предстательной железы. У больных с ДГПЖ препарат можно назначать как при наличии артериальной гипертензии, так и при нормальных показателях АД. При применении препарата у больных с ДГПЖ с нормальными показателями АД изменение последних несущественно. При этом применение препарата Доксазозин Зентива у больных с сочетанием артериальной гипертензии и ДГПЖ возможно в качестве монотерапии.

Доксазозин не влияет на концентрацию простатспецифического антигена (ПСА) в плазме крови.

Интраоперационный синдром атоничной радужки

Интраоперационный синдром атоничной радужки (вариант синдрома узкого зрачка) наблюдался у некоторых пациентов при проведении операции по поводу удаления катаракты, которые получают или получали лечение альфа₁-адреноблокаторами. Так как интраоперационный синдром атоничной радужки может привести к учащению осложнений во время хирургических вмешательств, необходимо предупредить оперирующего хирурга о том, что альфа₁-адреноблокаторы принимаются на данный момент или принимались ранее до операции.

Совместное применение с ингибиторами ФДЭ-5

При одновременном применении доксазозина с ингибиторами ФДЭ-5 (например, с силденафилом, тадалафилом и варденафилом) следует соблюдать осторожность, так как оба препарата обладают сосудорасширяющими эффектами и могут привести к развитию симптоматической артериальной гипотензии у некоторых пациентов. Для снижения риска развития ортостатической гипотензии лечение ингибиторами ФДЭ-5 рекомендуется начинать только в том случае, если гемодинамика пациента стабилизировалась на фоне применения альфа-адреноблокаторов. Кроме того, лечение ингибиторами ФДЭ-5 рекомендуется начинать с минимально возможной дозы и выдерживать 6-часовой интервал от приема доксазозина. Исследований препаратов с длительным высвобождением доксазозина не проводилось.

Нарушение функции печени

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Доксазозин Зентива, равно как и других лекарственных средств, полностью подвергающихся биотрансформации в печени, пациентам с нарушением функции печени, избегая назначения максимальных доз. Не рекомендуется применение препарата Доксазозин Зентива у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью из-за отсутствия достаточного опыта применения.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией препарат противопоказан.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Т.к. в период лечения препаратом Доксазозин Зентива со стороны нервной системы могут возникать сонливость, головокружение и обморок, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед назначением препарата Спектрацеф следует тщательно выяснять анамнез пациента на наличие аллергических реакций.

При развитии реакции гиперчувствительности лечение следует прекратить, пациенту назначить необходимое лечение.

Частота развития нежелательных реакций у пожилых пациентов не отличается от таковой в общей популяции. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Спектрацеф из-за сниженных физиологических функций у пожилых, рекомендуется подбирать дозы и интервалы между ними в соответствии с текущим состоянием пациентов. Так, наблюдалась задержка выведения препарата у пациентов с нарушением функции почек, концентрация препарата в крови была повышена. Сообщалось и о склонности к кровотечениям у пожилых пациентов вследствие дефицита витамина К после применения препаратов группы цефалоспоринов.

Как и при применении других антибиотиков широкого спектра действия, лечение цефдитореном может привести к избыточному росту резистентной микрофлоры. По этой причине рекомендуется наблюдение за пациентами, получающими данный препарат, особенно в случае длительного лечения.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется периодически контролировать функцию почек.

На протяжении курса лечения цефалоспоринами возможно снижение активности протромбина. По этой причине у пациентов из группы риска (с почечной или печеночной недостаточностью или в случае предшествующего назначения антикоагулянтов) необходим контроль протромбинового времени.

Развитие диареи во время или после лечения, особенно при ее тяжелом, стойком характере и наличии примесей крови, может свидетельствовать о псевдомембранозном колите. В легких случаях диареи достаточно лишь отмены препарата, в более тяжелых показана терапия антибиотиками, к которым проявляет чувствительность Clostridium difficile, и назначение инфузионной терапии.

Как и другие цефалоспорины, цефдиторен может приводить к ложноположительному результату прямой пробы Кумбса, обнаружения глюкозы в моче при помощи теста восстановления меди, но не при помощи ферментного теста.

По причине высокого риска ложноотрицательного результата феррицианидного теста определения глюкозы в плазме крови рекомендуется, чтобы на фоне лечения цефдитореном для определения концентрации глюкозы в плазме крови пациентам применяли глюкозооксидазный или глюкозогексокиназный методы.

При сочетании цефалоспоринов с аминогликозидами и/или петлевыми диуретиками, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, возможно повышение риска нефротоксичности.

Спектрацеф содержит приблизительно 13.1 мг (для таблеток дозировкой 200 мг) и 26.2 мг (для таблеток дозировкой 400 мг) натрия в каждой дозе, что необходимо учитывать при назначении препарата пациентам, соблюдающим диету с низким содержанием натрия.

Сообщалось о снижении сывороточного карнитина, как следствия метаболизма пивалевой кислоты (метаболита препаратов группы пивоксила) на фоне приема препаратов, содержащих пивоксил.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не сообщалось о влиянии цефдиторена пивоксила на способность управлять автомобилем и/или другими механизмами. В то же время следует учитывать, что прием препарата Спектрацеф может сопровождаться такими нежелательными явлениями, как рвота, головная боль.

Совместное применение препарата Доксазозин Зентива с ингибиторами ФДЭ-5 (силденафил, тадалафил, варденафил) у некоторых пациентов может привести к симптоматической артериальной гипотензии.

Не рекомендуется принимать Доксазозин Зентива одновременно с другими блокаторами α₁-адренорецепторов.

Доксазозин Зентива усиливает гипотензивный эффект других антигипертензивных препаратов.

Доксазозин в высокой степени связывается с белками плазмы (98%). Данные исследований in vitro показали, что доксазозин не влияет на связывание с белками следующих препаратов: дигоксина, фенитоина, варфарина или индометацина.

Нежелательных лекарственных взаимодействий не наблюдались в клинических исследованиях с тиазидными диуретиками, фуросемидом, бета-адреноблокаторами, НПВС, антибиотиками, пероральными гипогликемическими препаратами, со средствами для выведения мочевой кислоты и антикоагулянтами.

Не было отмечено неблагоприятного взаимодействия при одновременном применении доксазозина с блокаторами медленных кальциевых каналов и ингибиторами АПФ.

При одновременном применении с индукторами микросомального окисления в печени возможно повышение эффективности доксазозина, с ингибиторами - снижение. Эстрогены и симпатомиметические средства могут снижать гипотензивное действие доксазозина. Устраняя альфа-адреностимулирующие эффекты адреналина, доксазозин может приводить к тахикардии и артериальной гипотензии.

В открытом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у 22 здоровых мужчин-добровольцев, введение одной дозы доксазозина 1 мг/сут в первый день четырехдневного режима введения циметидина (400 мг внутрь 2 раза/сут) привело к увеличению на 10% средней AUC доксазозина без статистически значимых изменений в средних значениях C_max и T_1/2 доксазозина. Увеличение на 10% средней AUC для доксазозина с циметидином находится в пределах значения межиндивидуальной вариабельности (27%) средней AUC для доксазозина с плацебо.

Совместное применение после еды цефдиторена пивоксила и антацидов, содержащих гидроксид магния или алюминия, снижает показатели С_max и AUC цефдиторена на 14% и 11% соответственно. Хотя клиническое значение данного факта неизвестно, рекомендуется, чтобы период между приемом антацидов и цефдиторена пивоксила составлял 2 ч.

Совместное применение пробенецида и цефдиторена пивоксила снижает выведение антибиотика почками, увеличивая показатель С_max на 49%, AUC на 122% и увеличивая Т_1/2 цефдиторена на 53%.

Одновременное введение фамотидина в/в и цефдиторена пивоксила внутрь приводит к снижению показателей С_max и AUC на 27% и 22% соответственно. Таким образом, одновременное применение цефдиторена пивоксила и блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов не рекомендуется.

Симптомы: выраженное снижение АД, иногда сопровождающееся обмороком.

Лечение: при появлении признаков передозировки необходимо промыть желудок и назначить активированный уголь, больного необходимо положить в горизонтальное положение, опустив голову вниз, приподнять ноги. Необходимо срочно обратиться к врачу. Проводится симптоматическая терапия. Т.к. доксазозин в высокой степени связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не эффективен.

Симптомы: могут появиться тошнота, рвота, диарея.

Лечение: при развитии клинической картины передозировки препарата показано проведение симптоматической терапии.