Доксеф и Сульперазон

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к цефподоксиму микроорганизмами: заболевания верхних и нижних отделов дыхательных путей - тонзиллит, фарингит, острый синусит, острый бронхит, пневмония, обострение хронического бронхита (в т.ч. у курильщиков и лиц старше 65 лет); неосложненные инфекции мочевыводящих путей; неосложненная гонорея у женщин, инфекции аноректальной области, вызванные чувствительными Neisseria gonorrhoeae; инфекции кожи и мягких тканей; инфекции ЖКТ; инфекции полости рта.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами:

• инфекции верхних и нижних отделов дыхательных путей;
• инфекции верхних и нижних отделов мочевыводящих путей;
• интраабдоминальные инфекции (в т.ч. перитонит, холецистит, холангит);
• сепсис;
• менингит;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• воспалительные заболевания органов малого таза (в т.ч. эндометрит);
• гонорея.

Внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально, с учетом тяжести течения и локализации инфекции, чувствительности возбудителя.

Средняя суточная доза для взрослых и детей старше 12 лет составляет 200-400 мг.

У взрослых Сульперазон рекомендуется применять в следующих суточных дозах.

Суточную дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч.

При тяжелых или рефрактерных инфекциях суточная доза Сульперазона может быть увеличена до 8 г при соотношении компонентов 1:1 (т.е. 4 г цефоперазона). Больным, получающим Сульперазон в соотношении 1:1, может потребоваться дополнительное введение цефоперазона. Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 12 ч.

Рекомендуемая максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г.

У детей Сульперазон рекомендуется применять в следующих суточных дозах.

Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6-12 ч.

При серьезных или рефрактерных к лечению инфекциях дозы могут быть увеличены до 160 мг/кг/сут при соотношении компонентов 1:1. Суточную дозу делят на 2-4 равные части.

У новорожденных в течение первой недели жизни препарат следует вводить каждые 12 ч. Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут.

У больных с выраженными нарушениями функции почек (КК 15-30 мл/мин) максимальная доза сульбактама составляет 1 г каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама - 2 г), а у больных с КК менее 15 мл/мин максимальная доза сульбактама составляет 500 мг каждые 12 ч (максимальная суточная доза сульбактама - 1 г). При тяжелых инфекциях может потребоваться дополнительное введение цефоперазона. Поскольку при гемодиализе фармакокинетика сульбактама значительно изменяется и несколько снижается T_1/2 цефоперазона из сыворотки, введение Сульперазона следует планировать после диализа.

Если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона не проводится, то минимальная суточная доза не должна превышать 2 г.

Правила приготовления и применения раствора для в/в введения

Для приготовления раствора для инфузий разводят 2 г (1 г+1 г) Сульперазона в начальном объеме 6.7 мл одного из следующих инфузионных растворов: 5% раствор декстрозы в воде, 5% раствор декстрозы в 0.225% растворе хлорида натрия, 5% раствор декстрозы в физиологическом растворе, 0.9% раствор хлорида натрия или стерильная вода для инъекций, а затем разбавляют до 20 мл начальным раствором.

Для приготовления раствора для в/в инфузии может быть использован лактированный раствор Рингера, однако его нельзя применять для начального растворения, учитывая несовместимость этой смеси. Совместимости можно добиться путем двухэтапного приготовления раствора – первоначально порошок растворяют в воде для инъекций, а затем разводят раствором лактата Рингера до концентрации сульбактама 5 мг/мл (2 мл начального раствора разводят в 50 мл раствора лактата Рингера или 4 мл в 100 мл раствора лактата Рингера).

Инфузию проводят в течение 15-60 мин.

Для в/в инъекции содержимое каждого флакона следует растворить в 6.7 мл в одном из растворителей, как указано выше, и вводить в течение минимум 3 мин.

Правила приготовления раствора для в/м введения

Для приготовления раствора для в/м введения можно использовать 2% раствор лидокаина, однако его нельзя применять для первоначального растворения, учитывая их несовместимость. Совместимости можно добиться путем двухэтапного приготовления раствора – первоначально порошок растворяют в воде для инъекций, а затем разводят 2% раствором лидокаина гидрохлорида.

Суммарный объем растворителя составляет 6.7 мл. Конечный раствор будет содержать цефоперазон/сульбактам в соотношении 125 мг/125 мг в 1 мл 0.5% раствора лидокаина.

Повышенная чувствительность к цефалоспоринам; тяжелые реакции гиперчувствительности к другим β-лактамным антибиотикам (пенициллины, монобактамы и карбапенемы) в анамнезе; грудное вскармливание; детский возраст до 12 лет.

С осторожностью

Нетяжелые реакции гиперчувствительности к другим β-лактамным антибиотикам (пенициллины, монобактамы и карбапенемы), поллиноз, бронхиальная астма, хронический колит, почечная недостаточность; совместное применение с "петлевыми" диуретиками и другими нефротоксичными лекарственными средствами; беременность.

• аллергия на пенициллины, сульбактам, цефоперазон или любые другие цефалоспорины.

Инфекционные заболевания: часто - грибковые суперинфекции.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитоз (обратим после окончания лечения); редко - гемолитическая анемия, эозинофилия, агранулоцитоз, лимфоцитоз, анемия, лейкопения, нейтропения, лейкоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко - аллергические реакции, в т.ч. отек Квинке, анафилактические реакции, бронхоспазм, анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: часто - анорексия.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, парестезия, головокружение.

Со стороны органа слуха: нечасто - шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: часто - чувство тяжести в желудке, тошнота, рвота, метеоризм, диарея; редко - псевдомембранозный колит, острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных трансаминаз, повышение концентрации билирубина; редко - острый гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - эритема, кожная сыпь, крапивница, пурпура, кожный зуд; редко - многоформная эритема (в т.ч. синдром Стивена-Джонсона), синдром Лайелла.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - повышение концентрации креатинина и мочевины, острая почечная недостаточность.

Общие реакции: нечасто - астения, чувство усталости, общее недомогание.

Аллергические реакции: анафилактический шок.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит; преходящее повышение показателей функции печени – АСТ, АЛТ, ЩФ, билирубина в сыворотке крови.

Аллергические реакции: макуло-папулезная сыпь, зуд, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона (риск развития этих реакций выше у больных с аллергическими реакциями в анамнезе).

Со стороны системы кроветворения: снижение числа нейтрофилов, обратимая нейтропения (при длительном лечении), снижение уровня гемоглобина и гематокрита, преходящая эозинофилия, лейкопения, тромбоцитопения, гипопротромбинемия; в отдельных случаях - положительная проба Кумбса. При использовании раствора Бенедикта или Фелинга может наблюдаться ложно-положительная рееакция на глюкозу в моче.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия.

Местные реакции: Сульперазон хорошо переносится при в/м введении. Иногда после в/м инъекции наблюдается преходящая боль, жжение в месте инъекции. При в/в введении Сульперазона с помощью катетера может развиться флебит в месте инфузии.

Прочие: головная боль, лихорадка, озноб, васкулит.

Полусинтетический цефалоспориновый антибиотик III поколения широкого спектра действия. Оказывает бактерицидное действие, которое обусловлено подавлением синтеза пептидогликанов на рибосомном уровне в клеточных стенках бактерий.

Активен в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes; грамотрицательных бактерий: Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis.

Промежуточная чувствительность (возможна приобретенная резистентность) в отношении грамположительных бактерий: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcuss aprophyticus, Staphylococcus pneumoniae (штаммы с промежуточной чувствительностью к пенициллину); грамотрицательных бактерий: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Serratia marcescens.

Резистентные грамположительные микроорганизмы: Enterobacter spp., Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные штаммы), Streptococcus pneumoniae (пенициллинчувствительные штаммы); грамотрицательные микроорганизмы: Morganella morganii, Pseudomonas aeruginosa; другие микроорганизмы: Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Legionella pneumophila, Mycoplasma spp.

Цефподоксим также активен в отношении Acinetobacter spp., Citrobacter spp., однако для этих видов эффективность действия в значительной степени определяется развивающейся резистентностью к цефподоксиму.

В отношении анаэробов проявляет слабую активность, включая значительную часть видов Yersinia spp., Peptococcus spp., Peptosterptococcus spp.

Цефподоксим не активен в отношении метициллин-резистентных штаммов Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Serratia spp., Pseudomonas spp., Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes, Clostridium difficile, Bacteroides spp.

Цефалоспорин III поколения в комбинации с ингибитором β-лактамаз.

Цефоперазон – полусинтетический цефалоспориновый антибиотик широкого спектра действия. Действует на чувствительные микроорганизмы во время их активного размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида клеточной стенки.

Сульбактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью (исключение составляют Neisseriaceae и Acinetobacter). В исследованиях было показано, что он является необратимым ингибитором большинства основных β-лактамаз, которые продуцируются микроорганизмами, устойчивыми к бета-лактамным антибиотикам.

Способность сульбактама предупреждать разрушение пенициллинов и цефалоспоринов устойчивыми микроорганизмами была подтверждена в исследованиях с использованием резистентных штаммов, в отношении которых сульбактам обладал выраженным синергизмом с пенициллинами и цефалоспоринами. Сульбактам также связывается с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, поэтому комбинация цефоперазон/сульбактам часто оказывает более выраженное действие на чувствительные штаммы, чем один цефоперазон.

Сульперазон активен в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, обладает синергизмом в отношении различных микроорганизмов, прежде всего следующих: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Staphylococcus spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus.

Сульперазон активен in vitro в отношении широкого спектра клинически значимых микроорганизмов.

Грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus (продуцирующий и не продуцирующий пенициллиназу), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (бета-гемолитический стрептококк группы А), Streptococcus agalactiae (бета-гемолитический стрептококк группы В), большинство других штаммов бета-гемолитических стрептококков, многие штаммы Streptococcus faecalis (энтерококки).

Грамотрицательные микроорганизмы: Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia spp. (в т.ч. Providencia rettgeri), Serratia spp. (включая Serratia marcescens), Salmonella spp., Shigella spp., Pseudomonas aeruginosa и некоторые другие Pseudomonas spp., Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica.

Анаэробные микроорганизмы: грамотрицательные палочки (включая Bacteroides fragilis, другие Bacteroides spp. и Fusobacterium spp.), грамположительные и грамотрицательные кокки (включая Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Veillonella spp.), грамположительные палочки (включая Clostridium spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp).

Следующие уровни чувствительности были установлены для сульбактама/цефоперазона. МПК (мкг/мл), выраженная в концентрации цефоперазона для чувствительных микроорганизмов меньше либо равна 16, для организмов с промежуточной чувствительностью находится в интервале 17-63, а для резистентных - более 64. Зоны чувствительности при определении диско-диффузионным методом составляют: для чувствительных микроорганизмов более 21 мм; с промежуточной чувствительностью - от 16 до 20 мм, а для резистентных - более 15 мм.

Для определения МПК можно использовать метод серийных разведений сульбактама/цефоперазона в соотношении 1:1 в бульонной или агаровой средах. Для определения МПК диско-диффузионным методом рекомендуется использовать диск, содержащий 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона.

Следующие нормы контроля качества рекомендуются при использовании дисков, содержащих 30 мкг сульбактама и 75 мкг цефоперазона. Для контрольного штамма Acinetobacter spp. (ATCC 43498) диаметр зоны составляет 26-32; для Pseudomonas aeruginosa (ATCC 27853) - 22-28; для Escherichia coli (ATCC 25922) - 27-33; для Staphylococcus aureus (ATCC 25923) - 23-30.

Цефподоксим - пролекарство, всасывается из ЖКТ и гидролизуется в тонком кишечнике до активного метаболита. V_d составляет около 32 л. Абсолютная биодоступность - 50 %. Связывание с белками плазмы - до 40%. Около 80% дозы выводится через почки в неизмененном виде. Т_1/2 - 2.1-3.9 ч.

Всасывание и распределение

C_max сульбактама и цефоперазона после в/в введения Сульперазона в дозе 2 г (1 г сульбактама и 1 г цефоперазона) в течение 5 мин составили в среднем 130.2 мкг/мл и 236.8 мкг/мл соответственно. Это отражает более высокий V_d сульбактама (от 18.0 до 27.6 л) по сравнению с таковым цефоперазона (от 10.2 до 11.3 л).

После в/м введения 1.5 г сульбактама/цефоперазона (500 мг сульбактама, 1 г цефоперазона) C_max сульбактама и цефоперазона в сыворотке наблюдались в период от 15 мин до 2 ч после введения. C_max в сыворотке составляли 19.0 и 64.2 мкг/мл сульбактама и цефоперазона соответственно.

Как сульбактам, так и цефоперазон хорошо распределяются в различных тканях и жидкостях организма, включая желчь, желчный пузырь, кожу, аппендикс, фаллопиевы трубы, яичники, матку.

Данных о наличии какого-либо фармакокинетического взаимодействия между сульбактамом и цефоперазоном при введении Сульперазона нет.

При повторном применении значимых изменений фармакокинетических параметров обоих компонентов Сульперазона не отмечено. При введении препарата каждые 8-12 ч кумуляция не наблюдалась.

Метаболизм и выведение

Примерно 84% дозы сульбактама и 25% дозы цефоперазона при введении Сульперазона выводятся почками. Оставшаяся часть цефоперазона выводится в основном с желчью. При введении Сульперазона T_1/2 сульбактама составляет в среднем около 1 ч, T_1/2 цефоперазона – 1.7 ч. Сывороточная концентрация пропорциональна введенной дозе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Цефоперазон активно выводится с желчью. T_1/2 цефоперазона обычно удлиняется, а выведение с мочой увеличивается у больных с заболеваниями печени и/или обструкцией желчных путей. Даже при тяжелом нарушении функции печени в желчи достигается терапевтическая концентрация цефоперазона, а T_1/2 увеличивается всего в 2-4 раза.

У больных с различной степенью нарушений функции почек, получавших Сульперазон, выявлена высокая корреляция между общим клиренсом сульбактама из организма и расчетным КК. У больных с терминальной почечной недостаточностью выявлено значительное удлинение T_1/2 сульбактама (в среднем 6.9 ч и 9.7 ч в различных исследованиях). Гемодиализ вызывал значительные изменения T_1/2, общего клиренса из организма и V_d сульбактама.

Фармакокинетика Сульперазона изучалась у пожилых людей с почечной недостаточностью и нарушениями функции печени. По сравнению со здоровыми добровольцами выявлено увеличение длительности T_1/2, снижение клиренса и повышение V_d как сульбактама, так и цефоперазона. Фармакокинетика сульбактама коррелировала со степенью нарушения функции почек, а фармакокинетика цефоперазона – со степенью нарушения функции печени.

В исследованиях у детей не было выявлено существенных изменений фармакокинетических параметров компонентов Сульперазона по сравнению с таковыми у взрослых. Средний T_1/2 сульбактама у детей составлял от 0.91 до 1.42 ч, цефоперазона – от 1.44 до 1.88 ч.

При беременности следует применять только после консультации с врачом, в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Сульбактам и цефоперазон проникают через плацентарный барьер.

Применение Сульперазона при беременности и в период лактации возможно только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Противопоказано применение у детей в возрасте до 12 лет.

У детей Сульперазон рекомендуется применять в следующих суточных дозах.

Дозу следует делить на равные части и вводить каждые 6-12 ч.

При серьезных или рефрактерных к лечению инфекциях дозы могут быть увеличены до 160 мг/кг/сут при соотношении компонентов 1:1. Суточную дозу делят на 2-4 равные части.

У новорожденных в течение первой недели жизни препарат следует вводить каждые 12 ч. Максимальная суточная доза сульбактама у детей не должна превышать 80 мг/кг/сут.

До начала применения цефподоксима следует собрать аллергологический анамнез пациента из-за возможности развития реакций перекрестной повышенной чувствительности между цефалоспоринами и пенициллинами или другими β-лактамными антибиотиками.

Необходимо особенно внимательное наблюдение за пациентами со склонностью к аллергическим реакциям (аллергический ринит, бронхиальная астма), так как на фоне наличия подобных состояний возрастает риск развития реакций повышенной чувствительности.

В период применения цефподоксима могут отмечаться ложноположительные результаты определения глюкозы в моче (глюкозурию рекомендуется определять только ферментным методом).

Цефоперазон не является основным антибиотиком при терапии стафилококковой пневмонии, также не следует его применять при терапии нетипичной пневмонии, вызванной бактериями типа Legionella, Mycoplasma и Chlamydia.

При длительном применении цефподоксима необходим контроль картины периферической крови.

Продолжительное применение цефподоксима может привести к избыточному росту резистентных микроорганизмов.

На фоне применения цефподоксима возможны ложноположительные результаты прямой пробы Кумбса.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период применения цефподоксима пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

У больных, получавших бета-лактамные антибиотики, в т.ч. цефалоспорины, описаны случаи развития серьезных реакций повышенной чувствительности (анафилактических), которые иногда приводили к смерти. Риск развития таких реакций выше у пациентов, у которых в анамнезе наблюдались реакции повышенной чувствительности. При возникновении аллергической реакции необходимо отменить препарат и назначить адекватную терапию.

При серьезных анафилактических реакциях необходимо неотложное введение эпинефрина (адреналина). В/в вводят ГКС и обеспечивают проходимость дыхательных путей, включая интубацию.

При тяжелой обструкции желчных путей, тяжелых заболеваниях печени, а также нарушениях функции почек, сочетающихся с любым из указанных состояний, может потребоваться коррекция режима дозирования препарата.

У больных с нарушениями функции печени и сопутствующими нарушениями функции почек необходимо мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона и коррекция его дозы в случае необходимости. Если регулярное мониторирование сывороточной концентрации цефоперазона в таких случаях не проводится, то его суточная доза не должна превышать 2 г.

При лечении цефоперазоном, как и другими антибиотиками, в редких случаях развивался дефицит витамина К. Причиной его, вероятно, является подавление нормальной микрофлоры кишечника, которая синтезирует этот витамин. К группе риска можно отнести пациентов, получающих неполноценное питание, пациентов с мальабсорбцией (например, муковисцидоз) и длительно находящихся на в/в искусственном питании. В таких случаях, а также у больных, получающих антикоагулянты, необходимо контролировать протромбиновое время и при наличии показаний назначать витамин К.

При длительном лечении Сульперазоном (как и другими антибиотиками) может наблюдаться избыточный рост нечувствительных микроорганизмов. Больных необходимо тщательно наблюдать во время лечения.

При длительной терапии Сульперазоном рекомендуется периодически контролировать показатели функции внутренних органов, включая почки, печень и систему кроветворения. Это особенно важно для новорожденных, прежде всего недоношенных, и детей младшего возраста.

Блокаторы гистаминовых H₂-рецепторов, (в т.ч. ранитидин) и антацидные препараты (алюминия гидроксид, натрия бикарбонат) снижают биодоступность цефподоксима.

При одновременном применении цефподоксима с диуретиками, аминогликозидами, полимиксином В, этакриновой кислотой повышается концентрация цефподоксима в крови, увеличивается Т_1/2, усиливается нефротоксичность.

При одновременном применении НПВС замедляют выведение цефалоспоринов почками, повышается риск развития кровотечения.

При одновременном применении пробенецид уменьшает экскрекцию цефалоспоринов.

При одновременном применении цефподоксим усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (подавляя кишечную микрофлору и снижая протромбиновый индекс).

При одновременном применении с другими бактерицидными антибиотиками проявляется синергизм, с бактериостатическими (макролиды, хлорамфеникол, тетрациклины) - антагонизм.

При употреблении алкоголя во время лечения цефоперазоном и в течение до 5 дней после его введения были зарегистрированы дисульфирамоподобные эффекты, характеризующиеся приливами, потливостью, головной болью и тахикардией. Сходные реакции отмечались при использовании некоторых других цефалоспоринов, поэтому пациентов следует предупреждать о возможности их появления при употреблении алкогольных напитков на фоне лечения Сульперазоном. У больных, которым необходимо искусственное питание (внутрь или парентерально), следует избегать применения растворов, содержащих этанол.

Фармацевтическое взаимодействие

Растворы Сульперазона и аминогликозидов не следует прямо смешивать, учитывая фармацевтическую несовместимость между ними. Если проводится комбинированная терапия Сульперазоном и аминогликозидами, то два препарата вводят путем последовательных инфузий с использованием отдельных вторичных катетеров, а первичный катетер достаточно хорошо промывают раствором между введением доз препаратов. Интервалы между введением Сульперазона и аминогликозида в течение дня должны быть как можно большими.

Информация об острой токсичности цефоперазона натрия и сульбактама натрия у человека ограничена.

Симптомы: при передозировке можно ожидать появления нежелательных эффектов, зарегистрированных при использовании препарата. Необходимо учитывать тот факт, что высокая концентрация бета-лактамных антибиотиков в цереброспинальной жидкости может привести к неврологическим нарушениям, включая судороги.

Лечение: симптоматическое, эффективен гемодиализ, особенно у больных с нарушенной функцией почек.