Доксициклин и Заласта КУ-Таб

• инфекционно-воспалительные заболевания, вызываемые чувствительными микроорганизмами: инфекции дыхательных путей (фарингит, бронхит острый и хронический, трахеит, бронхопневмония, долевая пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);
• инфекции ЛОР-органов (отит, тонзиллит, синусит и др.);
• инфекции мочеполовой системы (цистит, пиелонефрит, простатит, уретрит, уретроцистит, урогенитальный микоплазмоз, эндометрит, эндоцервицит, острый орхиэпидидимит; гонорея);
• инфекции желчевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта (холецистит, холангит, гастроэнтероколит, бактериальная дизентерия, диарея "путешественников");
• инфекции кожи и мягких тканей (флегмоны, абсцессы, фурункулез, панариции, инфицированные ожоги, раны и др.);
• инфекционные заболевания глаз, сифилис, фрамбезия, иерсиниоз, легионеллез, риккетсиоз, хламидиоз различной локализации (в т.ч. простатит и проктит), лихорадка Ку, пятнистая лихорадка Скалистых гор, тиф (в т.ч. сыпной, клещевой, возвратный), болезнь Лайма (I ст. - erythema migrans), бациллярная и амебная дизентерия, туляремия, холера, актиномикоз, малярия; в составе комбинированной терапии - лептоспироз, трахома, пситтакоз, орнитоз, гранулоцитарный эрлихиоз; коклюш, бруцеллез, остеомиелит; сепсис, подострый септический эндокардит, перитонит;
• профилактика послеоперационных гнойных осложнений; малярии, вызванной Plasmodium falciparum, при кратковременных путешествиях (менее 4 мес) на территории, где распространены штаммы, устойчивые к хлорохину и/или пириметамин-сульфадоксину;
• в качестве препарата "первого" ряда назначается пациентам до 65 лет при обострении хронического бронхита (в т.ч. на фоне бронхиальной астмы) без сопутствующих заболеваний (эти обострения часто вызваны Haemophilus influenzae). Эффективен при обострении бронхолегочной инфекции (обычно стафилококковой этиологии) у пациентов с муковисцидозом, хламидийным артритом, гранулоцитарным эрлихиозом. У пожилых пациентов используется для лечения острых простатитов и мочевой инфекции, вызванной Escherichia coli.

• препарат показан для лечения шизофрении.

Заласта Ку-таб эффективно поддерживает улучшение клинической симптоматики при длительном лечении у пациентов с исходной положительной реакцией на препарат.

• препарат Заласта Ку-таб показан для лечения умеренных или тяжелых эпизодов мании.

У пациентов с маниакальными эпизодами при хорошем эффекте терапии оланзапином препарат показан для профилактики рецидивов мании при биполярном расстройстве.

Внутрь, у взрослых и детей с массой тела более 45 кг средняя суточная доза – 0.2 г в 1-й день (делится на 2 приема - по 0.1 г 2 раза/сут), далее по 0.1 г/сут.

При хронических инфекциях мочевыделительной системы – 0.2 г/сут на протяжении всего периода терапии.

При лечении гонореи назначают по одной из следующих схем: острый неосложненный уретрит - курсовая доза 0.5 г (1 прием – 0.3 г, последующие 2 - по 0.1 г с интервалом 6 ч) или 0.1 г/сут до полного излечения (у женщин) или по 0.1 г 2 раза в день в течение 7 дней (у мужчин); при осложненных формах гонореи курсовая доза – 0.8 – 0.9 г, которую распределяют на 6 - 7 приемов (0.3 г - 1 прием, затем с интервалом 6 ч на 5-6 последующих).

При лечении сифилиса - по 0.3 г/сут в течение не менее 10 дней.

При неосложненных инфекциях мочеиспускательного канала, шейки матки и прямой кишки, вызванных Chlamydia trachomatis, назначают по 0.1 г 2 раза/сут в течение не менее 7 дней.

Инфекции мужских половых органов - по 0.1 г 2 раза/сут в течение 4 нед.

Лечение малярии, устойчивой к хлорохину, – 0.2 г/сут в течение 7 дней (в сочетании с шизонтоцидными лекарственными средствами - хинином); профилактика малярии – 0.1 г 1 раз/сут за 1 - 2 дня до поездки, затем ежедневно во время поездки и в течение 4 нед после возвращения; детям старше 8 лет – 0.002 г/кг 1 раз/сут.

Диарея путешественников (профилактика) – 0.2 г в 1 день поездки (за 1 прием или по 0.1 г 2 раза/сут), далее по 0.1 г 1 раз/сут в течение всего пребывания в регионе (не более 3 нед).

Лечение лептоспироза – 0.1 г внутрь 2 раза/сут в течение 7 дней; профилактика лептоспироза – 0.2 г 1 раз в неделю в течение пребывания в неблагополучном районе и 0.2 г в конце поездки.

Профилактика инфекций после медицинского аборта – 0.1 г за 1 ч до аборта и 0.2 г - через 30 мин после.

Максимальные суточные дозы для взрослых - до 0.3 г/сут или до0.6 г/сут в течение 5 дней при тяжелых гонококковых инфекциях.

У детей 9-12 лет с массой тела до 45 кг средняя суточная доза – 0.004 г/кг в 1 день, далее - по 0.002 г/кг/сут (в 1-2 приема). При тяжелом течении инфекций назначается каждые 12 ч по 0.004 г/кг.

При наличии тяжелой печеночной недостаточности требуется снижение суточной дозы доксициклина, поскольку при этом происходит постепенное накопление его в организме (риск гепатотоксического действия).

Таблетки для рассасывания Заласта Ку-таб быстро растворяются в ротовой полости под действием слюны, после чего легко проглатываются. Поскольку таблетки хрупкие, после извлечения из блистера их следует принять незамедлительно. В качестве альтернативы, непосредственно перед приемом таблетку можно растворить в полном стакане воды. Таблетки для рассасывания Заласта Ку-таб биоэквивалентны простым таблеткам Заласта , скорость и степень всасывания, дозы и режим дозирования так же эквивалентны. Заласта Ку-таб могут применяться в качестве альтернативы таблеткам Заласта .

Т.к. пища не влияет на всасывание препарата, таблетки для рассасывания Заласта Ку-таб можно принимать независимо от приема пищи. В случае отмены препарата рекомендуется постепенное снижение дозы.

Шизофрения: рекомендуемая начальная доза препарата - 10 мг в сутки.

Эпизод мании: начальная доза составляет 15 мг в один прием при монотерапии или 10 мг в сутки в составе комбинированной терапии.

Профилактика рецидивов при биполярном расстройстве: рекомендуемая начальная доза препарата в состоянии ремиссии - 10 мг в сутки. Для пациентов, уже получающих препарат Заласта Ку-таб для лечения эпизода мании, поддерживающая терапия проводится в тех же дозах. На фоне терапии препаратом Заласта Ку-таб в случае развития нового маниакального, смешанного или депрессивного эпизода при необходимости следует увеличить дозу препарата с дополнительным лечением нарушений настроения, в соответствии с клиническими показаниями.

Суточная доза препарата при терапии шизофрении, маниакального эпизода или профилактики рецидивов биполярного расстройства может составлять 5-20 мг/сутки, в зависимости от клинического состояния пациента. Увеличение дозы свыше рекомендуемой начальной возможно только после адекватной повторной клинической оценки состояния пациента и обычно проводится с интервалом не менее 24 часов.

Особые группы пациентов:

У пожилых пациентов снижение начальной дозы (до 5 мг в сутки) обычно не рекомендуется, но возможно у пациентов старше 65 лет при наличии факторов риска (см. раздел «Особые указания»).

Пациентам с заболеваниями печени и/или почек рекомендовано уменьшение начальной дозы до 5 мг/сут. При умеренной печеночной недостаточности (цирроз, класс А или В по классификации Чайлд-Пью печеночно-клеточной недостаточности у больных циррозом печени) начальная доза составляет 5 мг/сут, возможно дальнейшее увеличение дозы с осторожностью.

Женщинам не требуется изменения в дозировании по сравнению с мужчинами.

У некурящих пациентов коррекции дозы по сравнению с курящими пациентами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») не требуется.

При наличии у пациента более одного фактора, способного влиять на всасывание препарата (женский пол, пожилой возраст, некурящий), возможно потребуется снижение начальной дозы. При необходимости возможно дальнейшее увеличение дозы с осторожностью.

• гиперчувствительность к доксициклину, компонентам препарата, другим тетрациклинам;
• дефицит лактазы;
• непереносимость лактозы;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• порфирия;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• лейкопения;
• детский возраст (до 12 лет - возможность образования нерастворимых комплексов с ионами кальция (Са²⁺) с отложением в костном скелете, эмали и дентине зубов);
• дети в возрасте после 12 лет с массой тела до 45 кг.

• повышенная чувствительность к оланзапину или другим компонентам препарата;
• закрытоугольная глаукома;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• период лактации.

С осторожностью: почечная недостаточность, печеночная недостаточность, гиперплазия предстательной железы, паралитическая кишечная непроходимость, эпилепсия, судорожный синдром в анамнезе, лейкопения и/или нейтропения различного генеза, миелосупрессия различного генеза, в т.ч. миелопролиферативные заболевания, гиперэозинофильный синдром, кардиоваскулярные и цереброваскулярные заболевания или другие состояния, предрасполагающие к артериальной гипотензии, врожденное увеличение интервала QT на ЭКГ (увеличение корригированного интервала QT (QTc) на ЭКГ) или при наличии условий, потенциально способных вызвать увеличение интервала QT (например, одновременное назначение препаратов, удлиняющих интервал QT, застойная сердечная недостаточность, гипокалиемия, гипомагниемия), пожилой возраст, а также одновременный прием других лекарственных средств центрального действия; фенилкетонурия, иммобилизация, беременность.

Со стороны нервной системы: доброкачественное повышение внутричерепного давления (снижение аппетита, рвота, головная боль, отек диска зрительного нерва), токсическое действие на центральную нервную систему (головокружение или неустойчивость),

Нарушение обмена веществ: анорексия.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: звон в ушах.

Со стороны органов зрения: нечеткость зрения, скотома и диплопия в результате повышения внутричерепного давления.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запоры или диарея, боль в животе, глоссит, дисфагия, эзофагит (в т.ч. эрозивный), гастрит, изъязвление желудка и 12-перстной кишки, псевдомембранозный колит, энтероколит (за счет пролиферации резистентных штаммов стафилококков).

Аллергические реакции: макулопапулезная сыпь, кожный зуд, гиперемия кожи, ангионевротический отек, анафилактоидные реакции, лекарственная красная волчанка, эритематозная сыпь, эксфолиативный дерматит, крапивница, анафилаксия, анафилактический шок, анафилактоидные реакции, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, снижение артериального давления, тахикардия, многоформная эритема.

Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, эозинофилия, снижение протромбинового индекса.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени, повышение уровня печеночных трансаминаз, аутоиммунный гепатит, холестаз.

Скелетно-мышечный аппарат: артралгия, миалгия.

Нарушение функции почек и мочевых путей: повышение уровня остаточного азота мочевины.

Прочие: фотосенсибилизация, суперинфекция; устойчивое изменение цвета зубной эмали, воспаление в аногенитальной зоне. Кандидоз (вагинит, глоссит, стоматит, проктит), дисбактериоз, синдром, сходный с сывороточной болезнью, токсический эпидермальный некролиз.

Классификация частоты развития побочных эффектов (ВОЗ):

очень часто >1/10

часто от > 1/100 до < 1/10

нечасто от > 1/1000 до < 1/100

редко от >1/10000 до < 1/1000

очень редко от < 1/10000, включая отдельные сообщения.

Со стороны центральной (ЦНС) и периферической нервной системы: очень часто - сонливость; часто - головокружение, акатизия, паркинсонизм, дискинезия; редко - судорожный синдром (чаще на фоне судорожного синдрома в анамнезе); очень редко - злокачественный нейролептический синдром (см. раздел «Особые указания»), дистония (включая окулогирный криз) и позднюю дискинезию. При резкой отмене оланзапина очень редко отмечены такие симптомы, как потливость, бессонница, тремор, тревога, тошнота или рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - артериальная гипотензия (в т.ч. ортостатическая); нечасто - брадикардия с коллапсом или без; очень редко - увеличение интервала QTc на ЭКГ (см. раздел «Особые указания»), желудочковая тахикардия/фибрилляция и внезапная смерть (см. раздел «Особые указания»), тромбоэмболии (включая эмболию легочных артерий и тромбоз глубоких вен).

Со стороны ЖКТ: часто - транзиторные антихолинергические эффекты, в т.ч. запоры и сухость во рту; очень редко - панкреатит.

Нарушения метаболизма и питания: очень часто - прибавка веса; часто - повышение аппетита; очень редко - гипергликемия и/или декомпенсация сахарного диабета, иногда проявляющаяся кетоацидозом или комой, включая фатальный исход; гипертритлицеридемия, гиперхолестеринемия, гипотермия.

Гепато-билиарные нарушения: часто - транзиторное, бессимптомное повышение уровня «печеночных» трансаминаз (АЛТ (ART), АСТ (ACT)), особенно в начале лечения (см. «Особые указания»); редко - гепатит (в т.ч. гепатоклеточное, холестатическое или смешанное поражение печени).

Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы: часто - зозинофилия; редко - лейкопения; очень редко - тромбоцитопения, нейтропения.

Со стороны органов опорно-двигательного аппарата: очень редко - рабдомиолиз.

Со стороны органов мочеполовой системы: очень редко - задержка мочи, приапизм.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - реакции фотосенсибилизации.

Аллергические реакции: редко - кожная сыпь; очень редко - анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, кожный зуд или крапивница.

Прочие: часто - астения, периферические отеки; очень редко - алопеция.

Лабораторные параметры: очень часто - гиперпролактинемия, но клинические проявления (например, гинекомастия, галакторея и увеличение молочных желез) редко. У большинства пациентов уровень пролактина спонтанно нормализовывался без отмены терапии. Нечасто - повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК); очень редко - повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) и общего билирубина.

У пожилых пациентов с деменцией зарегистрирована в исследованиях большая частота смертей и цереброваскулярных нарушений (инсульт, транзиторные ишемические атаки). Очень частыми у этой категории пациентов были нарушения походки и падения. Также часто наблюдались пневмония, повышение температуры тела, летаргия, эритема, зрительные галлюцинации и недержание мочи.

Среди пациентов с лекарственными (на фоне приема агонистов дофамина) психозами на фоне болезни Паркинсона часто регистрировались ухудшение паркинсонической симптоматики и развитие галлюцинаций.

Есть данные о развитии нейтропении (4,1%) на фоне комбинированной терапии с вальпроевой кислотой у пациентов с биполярной манией. Одновременная терапия с вальпроевой кислотой или литием способствует увеличению частоты (> 10%) тремора, сухости во рту, повышения аппетита и прибавки веса. Также часто регистрировались нарушения речи (от 1 до 10%). В первые 6 недель комбинированной терапии с литием увеличивается частота развития прибавки веса. Длительная терапия оланзапином (до 12 месяцев) с целью профилактики рецидивов у пациентов с биполярным расстройством сопровождалась увеличением массы тела.

Полусинтетический тетрациклин, бактериостатический антибиотик широкого спектра действия. Проникая внутрь клетки, действует на внутриклеточно расположенных возбудителей. Подавляет синтез протеинов в микробной клетке, нарушает связь транспортных аминоацил-РНК с 30S субъединицей рибосомальной мембраны.

К нему высокочувствительны грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus spp. (в т.ч. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Clostridium spp., Listeria spp.; Actinomyces israeli; и грамотрицательные микроорганизмы: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Escherichia coli, Shigella spp., Enterobacter, Salmonella spp., Bordetella pertussis. Bacteroides spp., Treponema spp. (в т.ч. штаммы, устойчивые к др. антибиотикам, например к современным пенициллинам и цефалоспоринам). Наиболее чувствительны Haemophilus influenzae (91-96%) и внутриклеточные патогены.

Доксициклин активен в отношении большинства возбудителей опасных инфекционных заболеваний: чумного (Yersinia spp.), туляремийного (Francisella tularensis), сибиреязвенного микробов (Bacillus anthracis), легионелл (Legionella spp.), бруцелл (Brucella spp.), холерного вибриона (Vibrio cholera), риккетсий (Rickettsia spp.), возбудителей сапа (Actinobacillus mallei), хламидий (возбудителей орнитоза (Chlamydia psittaci), пситтакоза (Rickettsiaformis psittacosi), трахомы (Chlamydia trachomatis;, венерической гранулемы (Calymmatobacterium granulomatis), малярии (Plasmodium falciparum), амебной дизентерии (Entamoeba histolytica).

He действует на большинство штаммов протея, синегнойной палочки и грибы.

В меньшей степени, чем другие антибиотики тетрациклинового ряда, угнетает кишечную флору, отличается от них более полным всасыванием и большей длительностью действия. По степени антибактериальной активности доксициклин превосходит природные тетрациклины. В отличие от тетрациклина и окситетрациклина обладает более высокой терапевтической эффективностью, проявляющейся при лечении в 10 раз меньшими дозами, и более длительным действием. Существует перекрестная устойчивость к другим тетрациклинам, а также к пенициллинам.

Оланзапин - антипсихотическое средство (нейролептик) с широким фармакологическим спектром действия. Антипсихотическое действие обусловлено блокадой дофаминовых D2-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы; седативное действие - блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие - блокадой дофаминовых D2-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие - блокадой дофаминовых рецепторов гипоталамуса. Кроме того, оказывает влияние на мускариновые, адренергические, H1-гистаминовые и некоторые субклассы серотониновых рецепторов.

Оланзапин достоверно снижает продуктивную (бред, галлюцинации) и негативную симптоматику (враждебность, подозрительность, эмоциональный и социальный аутизм) психозов. Редко вызывает экстрапирамидные нарушения.

Абсорбция - быстрая и высокая (около 100%). Прием пиши не оказывает существенного влияния на степень абсорбции. Имеет высокую степень растворимости в липидах и низкую аффинность в отношении связывания ионов кальция (Са²⁺). После перорального приема 200 мг время достижения максимальной концентрации в плазме крови - 2.5 ч, максимальная концентрация в плазме крови - 2.5 мкг/мл, через 24 ч после приема - 1.25 мкг/мл.

Связь с белками плазмы - 80-93%. Хорошо проникает в органы и ткани; через 30-45 мин после приема внутрь обнаруживается в терапевтических концентрациях в печени, почках, легких, селезенке, костях, зубах, предстательной железе, тканях глаза, в плевральной и асцитической жидкостях, желчи, синовиальном экссудате, экссудате гайморовых и лобных пазух, в жидкости десневых борозд. Плохо проникает в спинномозговую жидкость (10-20% от уровня плазмы). Проникает через плацентарный барьер, определяется в материнском молоке. Объем распределения - 0.7 л/кг.

Метаболизируется в печени 30-60%. Период полувыведения — 10-16 ч (в основном — 12-14 ч, в среднем - 16.3 ч). При повторных введениях препарат может кумулировать. Накапливается в ретикуло-эндотелиальной системе и костной ткани. В костях и зубах образует нерастворимые комплексы с ионами кальция (Са²⁺). Выводится с желчью, где обнаруживается в высокой концентрации. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции, выводится кишечником (20-60%); 40% принятой дозы выделяется почками за 72 ч (из них 20-50% - в неизмененном виде), при тяжелой хронической почечной недостаточности - только 1-5%.

У больных с нарушением функции почек или азотемией важным путем выведения является желудочно-кишечная секреция.

Абсорбция оланзапина высокая, не зависит от приема пищи; время, необходимое для достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови (TC_max) после перорального приема - 5-8 ч. Проникает через гистогематические барьеры, в т.ч. гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Метаболизируется в печени, активных метаболитов не образуется, основной циркулирующий метаболит - глюкуронид, не проникает через ГЭБ. Курение, пол и возраст влияют на T_1/2 и плазменный клиренс. У лиц старше 65 лет T_1/2 составляет 51,8 ч и плазменный клиренс - 17,5 л/час; у лиц моложе 65 лет - 33,8 ч и плазменный клиренс - 18,2 л/час. Плазменный клиренс ниже у больных с печеночной недостаточностью, женщин и некурящих в сравнении с соответствующими группами лиц. Выводится преимущественно почками (60%) в виде метаболитов.

Применение препарата в период беременности противопоказано, поскольку, проникая через плаценту, препарат может нарушить нормальное развитие зубов, вызвать угнетение роста костей скелета плода, а также вызвать жировую инфильтрацию печени.

В период лактации применение доксициклина противопоказано. В случае необходимости применения препарата, на период лечения кормление грудью следует прекратить.

В связи с ограниченным опытом применения препарата у беременных, оланзапин следует применять при беременности, только если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода. Женщины должны быть проинформированы о необходимости сообщить врачу о наступившей или планируемой беременности на фоне терапии оланзапином. Имеются единичные сообщения о треморе, артериальной гипертонии, летаргии и сонливости у детей, рожденных от матерей, принимавших оланзапин в третьем триместре беременности. В исследовании было выявлено, что оланзапин выделяется в грудное молоко. Средняя дозировка (мг/кг), получаемая ребенком при достижении равновесной концентрации у матери, составляла 1,8% дозы оланзапина матери (мг/кг). Не рекомендуется кормление грудью на фоне терапии оланзапином.

Противопоказано детям до 12 лет (возможность образования нерастворимых комплексов с ионами кальция (Са²⁺) с отложением в костном скелете, эмали и дентине зубов); и детям в возрасте после 12 лет с массой тела до 45 кг.

Применение возможно у детей старше 12 лет с массой тела более 45 кг согласно режиму дозирования.

Для предотвращения местнораздражающего действия (эзофагит, гастрит, изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта) рекомендуется прием в дневные часы с большим количеством жидкости, пищей. В связи с возможным развитием фотосенсибилизации необходимо ограничение инсоляции во время лечения и в течение 4-5 дней после него. При длительном использовании необходим периодический контроль функции печени, органов кроветворения. Может маскировать проявления сифилиса, в связи с чем при возможности микст-инфекции необходимо ежемесячное проведение серологического анализа на протяжении 4 мес. Все тетрациклины образуют стойкие комплексы с ионами кальция (Са²⁺) в любой костнообразующей ткани. В связи с этим прием в период развития зубов может стать причиной долговременного окрашивания зубов в желто-серо-коричневый цвет, а также гипоплазии эмали. Возможно ложное повышение уровня катехоламинов в моче при их определении флуоресцентным методом. При исследовании биоптата щитовидной железы у пациентов, длительно получавших доксициклин, возможно темно-коричневое прокрашивание ткани в микропрепаратах без нарушения ее функции.

В эксперименте установлено, что доксициклин может оказывать токсическое действие на развитие плода (задержка развития скелета) - блокирует металлопротеазы (ферменты, катализирующие деградацию коллагена и протеогликанов) в хряще, приводит к уменьшению поражений при деформирующем остеоартрозе. При увеличении дозы выше 4 г фармакокинетика доксициклина не зависит от дозы и концентрация в крови не возрастает.

При применении препарата, как на фоне приема, так и через 2-3 недели после прекращения лечения возможно развитие диареи, вызванной Clostridium difficile. В легких случаях достаточно отмены лечения и применения ионнообменных смол (колестирамин, колестипол), в тяжелых случаях показано возмещение потери жидкости, электролитов и белка, назначение ванкомицина, бацитрацина или метронидазола. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам следует воздерживаться от всех видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрой психической и двигательной.

Имеются очень редкие сообщения о развитии гипергликемии и/или декомпенсации сахарного диабета, иногда сопровождавшиеся развитием кетоацидоза или кетоацидотической комы, в том числе есть сообщения о нескольких фатальных случаях. В некоторых случаях отмечалось предшествующее декомпенсации увеличение массы тела, которое могло стать предрасполагающим фактором. Пациентам, страдающим сахарным диабетом, или с факторами риска развития этого заболевания рекомендован регулярный клинический контроль и контроль уровня глюкозы крови. При изменении уровня липидов требуется коррекция терапии.

При резком прекращении приема оланзапина очень редко (менее 0,01%) возможно развитие следующих симптомов: потливость, бессонница, тремор, тревога, тошнота или рвота. При отмене препарата рекомендуется постепенное снижение дозы.

Антихолинергическая активность. Поскольку клинический опыт применения оланзапина у людей с сопутствующими заболеваниями ограничен, препарат следует с осторожностью назначать пациентам с гиперплазией предстательной железы, паралитической кишечной непроходимостью.

Опыт применения оланзапина у больных с психозами при болезни Паркинсона, вызванных приемом дофаминомиметиков. Оланзапин не рекомендован для лечения психозов при болезни Паркинсона, вызванных приемом дофаминомиметиков. Усиливаются симптомы паркинсонизма и галлюцинации. При этом оланзапин по эффективности лечения психозов не превосходил плацебо.

Оланзапин не показан для лечения психозов и/или поведенческих расстройств при деменции, в связи с повышенной смертностью и увеличением риска цереброваскулярных нарушений (инсульт, транзиторные ишемические атаки). Увеличение смертности не зависит от дозы оланзапина или длительности терапии. К факторам риска, предрасполагающим к увеличению смертности, относятся: возраст старше 65 лет, дисфагия, седация, недостаточное питание и обезвоживание, заболевания легких (например, пневмония, в т.ч. аспирационная), одновременный прием бензодиазепинов. Тем не менее, повышенная частота смерти в группах оланзапина по сравнению с плацебо не зависела от этих факторов риска.

При терапии антипсихотиками улучшение клинического состояния пациента наступает в период от нескольких дней до нескольких недель. В течение этого периода пациент нуждается в тщательном наблюдении.

Нарушения функции печени. В начале терапии возможно бессимптомное повышение трансаминаз печени (АЛТ и ACT). У пациентов с изначально повышенными уровнями ACT и/или АЛТ, с печеночной недостаточностью и состояниями, потенциально ограничивающими функциональные возможности печени, а также принимающих гепатотоксические лекарственные препараты, следует соблюдать осторожность при назначении оланзапина. При повышении АЛТ и/или ACT на фоне терапии препаратом рекомендуется медицинское наблюдение за пациентом и, возможно, уменьшение дозы препарата. При диагностировании гепатита (в том числе гепатоклеточного, холестатического или смешанного) оланзапин необходимо отменить.

Гематологические изменения. Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с лейкопенией и/или нейтропенией любого генеза, миелосупрессией лекарственного генеза, а также на фоне радиационной или химиотерапии, вследствие сопутствующих заболеваний, у пациентов с гиперэозинофильными состояниями или миелопролиферативными заболеваниями. Нейтропения часто отмечалась при одновременном применении оланзапина и вальпроевой кислоты (см. раздел «Побочное действие»).

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). ЗНС - потенциально угрожающее жизни состояние, связанное с терапией антипсихотическими средствами (нейролептиками), в т.ч. оланзапином. Клинические проявления ЗНС: лихорадка, ригидность мышц, нарушение сознания, вегетативные нарушения (нестабильный пульс или лабильное артериальное давление, тахикардия, повышенное потоотделение, аритмии). Дополнительные симптомы ЗНС: повышение КФК, миоглобинурия (на фоне рабдомиолиза) и острая почечная недостаточность. При развитии симптомов ЗНС, а также повышении температуры тела без видимых причин, необходимо отменить все нейролептики, в т.ч. оланзапин.

Судорожный синдром. Оланзапин следует осторожно назначать пациентам с судорогами в анамнезе или наличием факторов, снижающих порог судорожной готовности. На фоне приема оланзапина судороги регистрировались редко.

Поздняя дискинезия. Терапия оланзапином сопровождалась значительно меньшей частотой развития поздней дискинезии, в сравнении с галоперидолом. Риск развития поздней дискинезии повышается при увеличении продолжительности лечения. При появлении признаков этого состояния у пациента, принимающего оланзапин, следует отменить препарат или уменьшить его дозу. Симптомы дискинезии могут временно нарастать после отмены препарата.

Общая активность в отношении ЦНС. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств центрального действия и алкоголя.

Цереброваскулярные нежелательные явления, включая инсульт у пожилых пациентов с деменцией. У пожилых людей нечасто наблюдается постуральная артериальная гипотензия. У пациентов старше 65 лет рекомендуется периодически контролировать АД. Оланзапин следует с осторожностью назначать пациентам с установленным увеличением интервала QTc, особенно пожилым, с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией миокарда, гипокалиемией и гипомагниемией.

При приеме оланзапина очень редко (менее 0,01%) зарегистрированы случаи развития тромбоэмболии вен. Причинно-следственная связь между терапией оланзапином и тромбозом вен не установлена. Поскольку у пациентов с шизофренией часто имеются приобретенные факторы риска венозных тромбозов, следует выявлять все возможные другие факторы (например, иммобилизацию) и принимать профилактические меры.

Таблетки Заласта Ку-таб содержат аспартам - источник фенилаланина. Препарат может быть небезопасен для людей, страдающих фенилкетонурией.

Влияние на способность управлять автомобилем и другими механическими средствами:

Поскольку оланзапин может вызывать сонливость и головокружение, пациентам следует проявлять осторожность при работе с техническими устройствами, в т.ч. при управлении автомобилем.

Препараты, содержащие ионы металлов (антациды, препараты, содержащие железо, магний, кальций), образуют с доксициклином неактивные хелаты, в связи с чем необходимо избегать их одновременного назначения.

При одновременном применении с барбитуратами, карбамазепином, фенитоином концентрация доксициклина в плазме крови снижается в связи с индукцией микросомальных ферментов печени, что может быть причиной уменьшения его антибактериального действия.

Необходимо избегать комбинации с пенициллинами, цефалоспоринами, оказывающими бактерицидное действие и являющимися антагонистами бактериостатических антибиотиков (в т.ч. доксициклина).

Абсорбцию доксициклина снижают колестирамин и колестипол (соблюдать интервал между приемом не менее 3 ч).

В связи с подавлением кишечной микрофлоры доксициклин снижает протромбиновый индекс, что требует коррекции дозы непрямых антикоагулянтов.

Прием доксициклина снижает надежность контрацепции и повышает частоту прорывных кровотечений на фоне приема эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов.

Одновременное применение ретинола способствует повышению внутричерепного давления.

Потенциальные лекарственные взаимодействия, влияющие на метаболизм оланзапина: оланзапин метаболизируется ферментом CYP1A2, поэтому ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450, проявляющих специфическую активность в отношении CYP1А2, могут влиять на фармакокинетические параметры оланзапина.

Индукторы CYP1A2: клиренс оланзапина может быть повышен у курящих пациентов или при одновременном приеме карбамазепина, что приводит к снижению концентрации оланзапина в плазме крови. Рекомендуется клиническое наблюдение, т.к. некоторые случаи требуют повышения дозы препарата.

Ингибиторы CYP1A2: флувоксамин, специфический ингибитор CYP1A2 - значительно снижает клиренс оланзапина. Среднее повышение С_max оланзапина после приема флувоксамина у некурящих женщин составило 54%, а у курящих мужчин - 77%. Среднее увеличение площади под кривой AUC оланзапина в этих категориях пациентов составило соответственно 52% и 108%. У пациентов, принимающих флувоксамин или любой другой ингибитор CYP1A2 (например, ципрофлоксацин), терапию оланзапином рекомендуется начинать с меньших доз. Уменьшение дозы оланзапина также может потребоваться в случае присоединения к терапии ингибиторов CYP1A2.

Лекарственные взаимодействия, влияющие/не влияющие на биодоступность оланзапина: активированный уголь снижает абсорбцию оланзапина при пероральном приеме на 50-60%, поэтому его следует принимать не менее чем за 2 часа до или после приема оланзапина.

Флуоксетин (ингибитор CYP450), однократная доза магний или алюминийсодержащих антацидов или циметидин не влияют на фармакокинетику оланзапина.

Потенциальная способность оланзапина влиять на другие лекарственные средства

Оланзапин может ослаблять действие прямых и непрямых агонистов дофамина. В условиях in vitro оланзапин не подавляет основные изоферменты CYP450 (например, 1А2, 2D6, 2С9, 2С19, ЗА4). In vivo не было обнаружено угнетения метаболизма следующих активных веществ: трициклические антидепрессанты (CYP2D6), варфарин (CYP2C9), теофиллин (CYP1A2) и диазепам (CYP3A4 и 2С19).

Не выявлено взаимодействия при одновременном применении с литием или бипериденом. Терапевтический мониторинг за содержанием вальпроевой кислоты в плазме показал, что при одновременном назначении с оланзапином изменений доз вальпроевой кислоты не требуется (см. раздел «Побочное действие»).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств центрального действия. Несмотря на то, что однократная доза алкоголя (45 мг/70 кг) не оказывает фармакокинетического эффекта, прием алкоголя вместе с оланзапином может сопровождаться усилением депрессивного действия на ЦНС.

Симптомы: при введении высоких доз, особенно у пациентов с нарушением функции печени возможно появление нейротоксических реакций: головокружения, тошноты, рвоты, судорог, нарушения сознания вследствие повышения внутричерепного давления.

Лечение: отмена лекарственного средства, промывание желудка с активированным углем, симптоматическая терапия, внутрь назначают антациды и сульфат магния для предотвращения абсорбции доксициклина. Специфического антидота не существует. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Симптомы: очень частыми (> 10%) при передозировке оланзапином являются: тахикардия, возбуждение/агрессия, дизартрия, различные экстрапирамидные симптомы, снижение уровня сознания от заторможенности до комы; менее чем в 2% случаев возникают: делирий, конвульсии, кома, злокачественный нейролептический синдром, угнетение дыхания, аспирация, артериальная гипертензия или гипотензия, сердечные аритмии; в очень редких случаях - сердечно-легочная недостаточность. Минимальная доза оланзапина при острой передозировке с летальным исходом - 450 мг, зарегистрирована максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) - 1500 мг.

Лечение: специфического антидота не существует. Не рекомендуется провоцировать рвоту. Необходимо провести: промывание желудка, прием активированного угля (снижает биодоступность оланзапина на 60%), симптоматическое лечение под контролем жизненно важных функций, включая лечение артериальной гипотензии и сосудистого коллапса, поддержание функции дыхания. Не рекомендуется применение эпинефрина, допамина или других симпатомиметиков с бета-адреномиметической активностью, т.к. последние могут усугубить артериальную гипотензию. Для выявления возможных аритмий необходим мониторинг сердечно-сосудистой деятельности. Пациент должен находиться под непрерывным медицинским наблюдением до полного выздоровления.