Доксициклин и Окревус

• инфекционно-воспалительные заболевания, вызываемые чувствительными микроорганизмами: инфекции дыхательных путей (фарингит, бронхит острый и хронический, трахеит, бронхопневмония, долевая пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);
• инфекции ЛОР-органов (отит, тонзиллит, синусит и др.);
• инфекции мочеполовой системы (цистит, пиелонефрит, простатит, уретрит, уретроцистит, урогенитальный микоплазмоз, эндометрит, эндоцервицит, острый орхиэпидидимит; гонорея);
• инфекции желчевыводящих путей и желудочно-кишечного тракта (холецистит, холангит, гастроэнтероколит, бактериальная дизентерия, диарея "путешественников");
• инфекции кожи и мягких тканей (флегмоны, абсцессы, фурункулез, панариции, инфицированные ожоги, раны и др.);
• инфекционные заболевания глаз, сифилис, фрамбезия, иерсиниоз, легионеллез, риккетсиоз, хламидиоз различной локализации (в т.ч. простатит и проктит), лихорадка Ку, пятнистая лихорадка Скалистых гор, тиф (в т.ч. сыпной, клещевой, возвратный), болезнь Лайма (I ст. - erythema migrans), бациллярная и амебная дизентерия, туляремия, холера, актиномикоз, малярия; в составе комбинированной терапии - лептоспироз, трахома, пситтакоз, орнитоз, гранулоцитарный эрлихиоз; коклюш, бруцеллез, остеомиелит; сепсис, подострый септический эндокардит, перитонит;
• профилактика послеоперационных гнойных осложнений; малярии, вызванной Plasmodium falciparum, при кратковременных путешествиях (менее 4 мес) на территории, где распространены штаммы, устойчивые к хлорохину и/или пириметамин-сульфадоксину;
• в качестве препарата "первого" ряда назначается пациентам до 65 лет при обострении хронического бронхита (в т.ч. на фоне бронхиальной астмы) без сопутствующих заболеваний (эти обострения часто вызваны Haemophilus influenzae). Эффективен при обострении бронхолегочной инфекции (обычно стафилококковой этиологии) у пациентов с муковисцидозом, хламидийным артритом, гранулоцитарным эрлихиозом. У пожилых пациентов используется для лечения острых простатитов и мочевой инфекции, вызванной Escherichia coli.

Рецидивирующие формы рассеянного склероза или первично-прогрессирующего рассеянного склероза.

Внутрь, у взрослых и детей с массой тела более 45 кг средняя суточная доза – 0.2 г в 1-й день (делится на 2 приема - по 0.1 г 2 раза/сут), далее по 0.1 г/сут.

При хронических инфекциях мочевыделительной системы – 0.2 г/сут на протяжении всего периода терапии.

При лечении гонореи назначают по одной из следующих схем: острый неосложненный уретрит - курсовая доза 0.5 г (1 прием – 0.3 г, последующие 2 - по 0.1 г с интервалом 6 ч) или 0.1 г/сут до полного излечения (у женщин) или по 0.1 г 2 раза в день в течение 7 дней (у мужчин); при осложненных формах гонореи курсовая доза – 0.8 – 0.9 г, которую распределяют на 6 - 7 приемов (0.3 г - 1 прием, затем с интервалом 6 ч на 5-6 последующих).

При лечении сифилиса - по 0.3 г/сут в течение не менее 10 дней.

При неосложненных инфекциях мочеиспускательного канала, шейки матки и прямой кишки, вызванных Chlamydia trachomatis, назначают по 0.1 г 2 раза/сут в течение не менее 7 дней.

Инфекции мужских половых органов - по 0.1 г 2 раза/сут в течение 4 нед.

Лечение малярии, устойчивой к хлорохину, – 0.2 г/сут в течение 7 дней (в сочетании с шизонтоцидными лекарственными средствами - хинином); профилактика малярии – 0.1 г 1 раз/сут за 1 - 2 дня до поездки, затем ежедневно во время поездки и в течение 4 нед после возвращения; детям старше 8 лет – 0.002 г/кг 1 раз/сут.

Диарея путешественников (профилактика) – 0.2 г в 1 день поездки (за 1 прием или по 0.1 г 2 раза/сут), далее по 0.1 г 1 раз/сут в течение всего пребывания в регионе (не более 3 нед).

Лечение лептоспироза – 0.1 г внутрь 2 раза/сут в течение 7 дней; профилактика лептоспироза – 0.2 г 1 раз в неделю в течение пребывания в неблагополучном районе и 0.2 г в конце поездки.

Профилактика инфекций после медицинского аборта – 0.1 г за 1 ч до аборта и 0.2 г - через 30 мин после.

Максимальные суточные дозы для взрослых - до 0.3 г/сут или до0.6 г/сут в течение 5 дней при тяжелых гонококковых инфекциях.

У детей 9-12 лет с массой тела до 45 кг средняя суточная доза – 0.004 г/кг в 1 день, далее - по 0.002 г/кг/сут (в 1-2 приема). При тяжелом течении инфекций назначается каждые 12 ч по 0.004 г/кг.

При наличии тяжелой печеночной недостаточности требуется снижение суточной дозы доксициклина, поскольку при этом происходит постепенное накопление его в организме (риск гепатотоксического действия).

Вводят в/в в виде инфузии.

Для профилактики инфузионных реакций проводится премедикация.

Начальную дозу вводят в виде двух отдельных в/в инфузий: при первой инфузии вводят 300 мг, затем через 2 недели вводят еще 300 мг. Все последующие дозы вводят в виде однократной в/в инфузии в дозе 600 мг каждые 6 месяцев. Первую из последующих доз следует вводить через 6 месяцев после первой инфузии начальной дозы.

Снижение дозы окрелизумаба не рекомендуется.

При возникновении инфузионной реакции во время любой инфузии окрелизумаба необходимо следовать специальным рекомендациям по коррекции инфузии.

• гиперчувствительность к доксициклину, компонентам препарата, другим тетрациклинам;
• дефицит лактазы;
• непереносимость лактозы;
• глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• порфирия;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• лейкопения;
• детский возраст (до 12 лет - возможность образования нерастворимых комплексов с ионами кальция (Са²⁺) с отложением в костном скелете, эмали и дентине зубов);
• дети в возрасте после 12 лет с массой тела до 45 кг.

Активный гепатит В, беременность, период грудного вскармливания, возраст до 18 лет, жизнеугрожающие инфузионные реакции при применении окрелизумаба в анамнезе, повышенная чувствительность к окрелизумабу.

Со стороны нервной системы: доброкачественное повышение внутричерепного давления (снижение аппетита, рвота, головная боль, отек диска зрительного нерва), токсическое действие на центральную нервную систему (головокружение или неустойчивость),

Нарушение обмена веществ: анорексия.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: звон в ушах.

Со стороны органов зрения: нечеткость зрения, скотома и диплопия в результате повышения внутричерепного давления.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, запоры или диарея, боль в животе, глоссит, дисфагия, эзофагит (в т.ч. эрозивный), гастрит, изъязвление желудка и 12-перстной кишки, псевдомембранозный колит, энтероколит (за счет пролиферации резистентных штаммов стафилококков).

Аллергические реакции: макулопапулезная сыпь, кожный зуд, гиперемия кожи, ангионевротический отек, анафилактоидные реакции, лекарственная красная волчанка, эритематозная сыпь, эксфолиативный дерматит, крапивница, анафилаксия, анафилактический шок, анафилактоидные реакции, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, снижение артериального давления, тахикардия, многоформная эритема.

Со стороны органов кроветворения: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, эозинофилия, снижение протромбинового индекса.

Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени, повышение уровня печеночных трансаминаз, аутоиммунный гепатит, холестаз.

Скелетно-мышечный аппарат: артралгия, миалгия.

Нарушение функции почек и мочевых путей: повышение уровня остаточного азота мочевины.

Прочие: фотосенсибилизация, суперинфекция; устойчивое изменение цвета зубной эмали, воспаление в аногенитальной зоне. Кандидоз (вагинит, глоссит, стоматит, проктит), дисбактериоз, синдром, сходный с сывороточной болезнью, токсический эпидермальный некролиз.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, грипп; часто - синусит, бронхит, герпес слизистой оболочки полости рта, инфекции дыхательных путей, вирусная инфекция, опоясывающий лишай.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, катаральные явления.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - воспаление подкожно-жировой клетчатки.

Общие реакции: очень часто - инфузионные реакции

Со стороны лабораторных показателей: снижение общей концентрации иммуноглобулинов, в основном за счет снижения уровня IgM (при этом корреляции с развитием серьезных инфекций не отмечалось); в большинстве случаев уменьшение числа нейтрофилов на фоне терапии было транзиторным, отмечалось однократно в ходе терапии, более не повторялось и характеризовалось 1-й или 2-й степени тяжести. Нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалась приблизительно у 1% пациентов, при этом корреляция с развитием инфекции отсутствовала.

Полусинтетический тетрациклин, бактериостатический антибиотик широкого спектра действия. Проникая внутрь клетки, действует на внутриклеточно расположенных возбудителей. Подавляет синтез протеинов в микробной клетке, нарушает связь транспортных аминоацил-РНК с 30S субъединицей рибосомальной мембраны.

К нему высокочувствительны грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus spp. (в т.ч. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Clostridium spp., Listeria spp.; Actinomyces israeli; и грамотрицательные микроорганизмы: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Escherichia coli, Shigella spp., Enterobacter, Salmonella spp., Bordetella pertussis. Bacteroides spp., Treponema spp. (в т.ч. штаммы, устойчивые к др. антибиотикам, например к современным пенициллинам и цефалоспоринам). Наиболее чувствительны Haemophilus influenzae (91-96%) и внутриклеточные патогены.

Доксициклин активен в отношении большинства возбудителей опасных инфекционных заболеваний: чумного (Yersinia spp.), туляремийного (Francisella tularensis), сибиреязвенного микробов (Bacillus anthracis), легионелл (Legionella spp.), бруцелл (Brucella spp.), холерного вибриона (Vibrio cholera), риккетсий (Rickettsia spp.), возбудителей сапа (Actinobacillus mallei), хламидий (возбудителей орнитоза (Chlamydia psittaci), пситтакоза (Rickettsiaformis psittacosi), трахомы (Chlamydia trachomatis;, венерической гранулемы (Calymmatobacterium granulomatis), малярии (Plasmodium falciparum), амебной дизентерии (Entamoeba histolytica).

He действует на большинство штаммов протея, синегнойной палочки и грибы.

В меньшей степени, чем другие антибиотики тетрациклинового ряда, угнетает кишечную флору, отличается от них более полным всасыванием и большей длительностью действия. По степени антибактериальной активности доксициклин превосходит природные тетрациклины. В отличие от тетрациклина и окситетрациклина обладает более высокой терапевтической эффективностью, проявляющейся при лечении в 10 раз меньшими дозами, и более длительным действием. Существует перекрестная устойчивость к другим тетрациклинам, а также к пенициллинам.

Средство для лечения рассеянного склероза. Окрелизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, селективно воздействующее на В-клетки, экспрессирующие CD20.

CD20 представляет собой поверхностный антиген, расположенный на пре-В-клетках, зрелых В-клетках и В-клетках памяти. CD20 не экспрессируется на стволовых лимфоидных клетках и плазматических клетках.

Точный механизм, посредством которого достигается терапевтический клинический эффект окрелизумаба при рассеянном склерозе, точно не установлен. Предполагается, что данный механизм включает процесс иммуномодуляции путем уменьшения количества и подавления функции В-клеток, экспрессирующих CD20. После связывания на поверхности В-клеток, экспрессирующих CD20, окрелизумаб селективно уменьшает их количество посредством антителозависимого клеточного фагоцитоза, антителозависимой клеточной цитотоксичности, комплементзависимой цитотоксичности и апоптоза. Способность к восстановлению В-клеток и существующий гуморальный иммунитет сохраняются. Кроме того, окрелизумаб не влияет на врожденный иммунитет и общее количество Т-клеток.

В результате клинических исследований было установлено, что окрелизумаб снижает среднегодовую частоту рецидивов, а также долю пациентов с прогрессированием инвалидизации через 12 недель после начала терапии, замедляет прогрессирование заболевания и снижает ухудшение показателей скорости ходьбы по сравнению с плацебо.

При анализе на иммуногенность антитерапевтические антитела определялись приблизительно у 1% пациентов, из них нейтрализующие антитела определялись в единичных случаях. Оценить влияние возникших во время лечения антитерапевтических антител на профиль безопасности и эффективности терапии не представлялось возможным из-за низкой частоты встречаемости указанных антител к окрелизумабу.

Абсорбция - быстрая и высокая (около 100%). Прием пиши не оказывает существенного влияния на степень абсорбции. Имеет высокую степень растворимости в липидах и низкую аффинность в отношении связывания ионов кальция (Са²⁺). После перорального приема 200 мг время достижения максимальной концентрации в плазме крови - 2.5 ч, максимальная концентрация в плазме крови - 2.5 мкг/мл, через 24 ч после приема - 1.25 мкг/мл.

Связь с белками плазмы - 80-93%. Хорошо проникает в органы и ткани; через 30-45 мин после приема внутрь обнаруживается в терапевтических концентрациях в печени, почках, легких, селезенке, костях, зубах, предстательной железе, тканях глаза, в плевральной и асцитической жидкостях, желчи, синовиальном экссудате, экссудате гайморовых и лобных пазух, в жидкости десневых борозд. Плохо проникает в спинномозговую жидкость (10-20% от уровня плазмы). Проникает через плацентарный барьер, определяется в материнском молоке. Объем распределения - 0.7 л/кг.

Метаболизируется в печени 30-60%. Период полувыведения — 10-16 ч (в основном — 12-14 ч, в среднем - 16.3 ч). При повторных введениях препарат может кумулировать. Накапливается в ретикуло-эндотелиальной системе и костной ткани. В костях и зубах образует нерастворимые комплексы с ионами кальция (Са²⁺). Выводится с желчью, где обнаруживается в высокой концентрации. Подвергается кишечно-печеночной рециркуляции, выводится кишечником (20-60%); 40% принятой дозы выделяется почками за 72 ч (из них 20-50% - в неизмененном виде), при тяжелой хронической почечной недостаточности - только 1-5%.

У больных с нарушением функции почек или азотемией важным путем выведения является желудочно-кишечная секреция.

Фармакокинетические свойства окрелизумаба в исследованиях при рассеянном склерозе описаны с помощью двухкамерной модели с зависимым от времени клиренсом и с использованием фармакокинетических параметров, характерных для моноклонального антитела класса IgG1. Суммарные значения AUC в течение 24-недельных интервалов дозирования были идентичными при двукратном введении (300 мг, затем через 2 недели еще 300 мг) и при однократном введении (600 мг) окрелизумаба. Значение площади AUC после 4 введения окрелизумаба в дозе 600 мг составило 3510 мкг/мл×сут. Средняя C_max составляла 212 мкг/мл при рецидивирующих формах рассеянного склероза (инфузия 600 мг) и 141 мкг/мл при первично-прогрессирующем рассеянном склерозе (две отдельные в/в инфузии по 300 мг с 2-недельным интервалом).

Рассчитанное значение центрального V_d составило 2.78 л. Рассчитанные значения периферического V_d и межкамерного клиренса составили 2.68 л и 0.294 л/сут соответственно.

Отдельных исследований метаболизма окрелизумаба не проводилось. Как и другие антитела, окрелизумаб преимущественно подвергается катаболизму.

Рассчитанный показатель постоянного клиренса составил 0.17 л/сут. Первоначальный зависимый от времени клиренс составил 0.0489 л/сут с дальнейшим уменьшением при T_1/2 33 недели. Терминальный T_1/2 составил 26 дней.

Применение препарата в период беременности противопоказано, поскольку, проникая через плаценту, препарат может нарушить нормальное развитие зубов, вызвать угнетение роста костей скелета плода, а также вызвать жировую инфильтрацию печени.

В период лактации применение доксициклина противопоказано. В случае необходимости применения препарата, на период лечения кормление грудью следует прекратить.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано детям до 12 лет (возможность образования нерастворимых комплексов с ионами кальция (Са²⁺) с отложением в костном скелете, эмали и дентине зубов); и детям в возрасте после 12 лет с массой тела до 45 кг.

Применение возможно у детей старше 12 лет с массой тела более 45 кг согласно режиму дозирования.

Для предотвращения местнораздражающего действия (эзофагит, гастрит, изъязвление слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта) рекомендуется прием в дневные часы с большим количеством жидкости, пищей. В связи с возможным развитием фотосенсибилизации необходимо ограничение инсоляции во время лечения и в течение 4-5 дней после него. При длительном использовании необходим периодический контроль функции печени, органов кроветворения. Может маскировать проявления сифилиса, в связи с чем при возможности микст-инфекции необходимо ежемесячное проведение серологического анализа на протяжении 4 мес. Все тетрациклины образуют стойкие комплексы с ионами кальция (Са²⁺) в любой костнообразующей ткани. В связи с этим прием в период развития зубов может стать причиной долговременного окрашивания зубов в желто-серо-коричневый цвет, а также гипоплазии эмали. Возможно ложное повышение уровня катехоламинов в моче при их определении флуоресцентным методом. При исследовании биоптата щитовидной железы у пациентов, длительно получавших доксициклин, возможно темно-коричневое прокрашивание ткани в микропрепаратах без нарушения ее функции.

В эксперименте установлено, что доксициклин может оказывать токсическое действие на развитие плода (задержка развития скелета) - блокирует металлопротеазы (ферменты, катализирующие деградацию коллагена и протеогликанов) в хряще, приводит к уменьшению поражений при деформирующем остеоартрозе. При увеличении дозы выше 4 г фармакокинетика доксициклина не зависит от дозы и концентрация в крови не возрастает.

При применении препарата, как на фоне приема, так и через 2-3 недели после прекращения лечения возможно развитие диареи, вызванной Clostridium difficile. В легких случаях достаточно отмены лечения и применения ионнообменных смол (колестирамин, колестипол), в тяжелых случаях показано возмещение потери жидкости, электролитов и белка, назначение ванкомицина, бацитрацина или метронидазола. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам следует воздерживаться от всех видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрой психической и двигательной.

С осторожностью применять у пациентов с застойной сердечной недостаточностью (III и IV ФК по классификации NYHA), на фоне иммунизации живыми и живыми ослабленными вирусными вакцинами, у пациентов в возрасте старше 65 лет, при нарушении функции почек средней и тяжелой степени тяжести.

При применении окрелизумаба может быть повышен риск малигнизации, включая риск развития рака молочной железы.

Развитие инфузионных реакций у пациентов, получающих окрелизумаб, может быть связано с высвобождением цитокинов и/или химических медиаторов. Симптомы могут развиться во время любой инфузии, но наиболее часто - во время первого введения окрелизумаба. Инфузионные реакции могут развиться в течение 24 ч после инфузии.

Симптомами инфузионных реакций могут быть зуд, сыпь, крапивница, эритема, раздражение горла, боль в ротоглотке, одышка, отек глотки или гортани, приливы, понижение АД, повышение температуры тела, повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, тошнота и тахикардия. В связи с возможным снижением АД следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными препаратами в течение 12 ч до начала и на протяжении каждой инфузии.

Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента на предмет возникновения симптомов инфузионных реакций, как минимум, в течение 1 ч после завершения инфузии. Врач должен предупредить пациента о том, что развитие инфузионных реакций возможно в течение 24 ч после инфузии.

При развитии тяжелых симптомов со стороны дыхательной системы (таких как бронхоспазм или эпизод обострения бронхиальной астмы) инфузию следует немедленно прекратить. Продолжать терапию в дальнейшем нельзя.

После проведения симптоматического лечения пациент должен находиться под наблюдением до полного разрешения симптомов со стороны дыхательной системы, поскольку за первоначальным улучшением симптомов может последовать их ухудшение.

У пациентов с активной инфекцией применение окрелизумаба следует отложить до купирования инфекции.

Препараты, содержащие ионы металлов (антациды, препараты, содержащие железо, магний, кальций), образуют с доксициклином неактивные хелаты, в связи с чем необходимо избегать их одновременного назначения.

При одновременном применении с барбитуратами, карбамазепином, фенитоином концентрация доксициклина в плазме крови снижается в связи с индукцией микросомальных ферментов печени, что может быть причиной уменьшения его антибактериального действия.

Необходимо избегать комбинации с пенициллинами, цефалоспоринами, оказывающими бактерицидное действие и являющимися антагонистами бактериостатических антибиотиков (в т.ч. доксициклина).

Абсорбцию доксициклина снижают колестирамин и колестипол (соблюдать интервал между приемом не менее 3 ч).

В связи с подавлением кишечной микрофлоры доксициклин снижает протромбиновый индекс, что требует коррекции дозы непрямых антикоагулянтов.

Прием доксициклина снижает надежность контрацепции и повышает частоту прорывных кровотечений на фоне приема эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов.

Одновременное применение ретинола способствует повышению внутричерепного давления.

При одновременном применении окрелизумаба и иммуносупрессирующей и иммуномодулирующей терапии, включая ГКС в иммуносупрессирующих дозах, ожидается увеличение риска иммуносупрессии. Таким образом, необходимо учитывать риск развития аддитивного эффекта на иммунную систему.

При переводе пациента с терапии препаратами, обладающими пролонгированным действием на иммунную систему (даклизумаб, финголимод, натализумаб, терифлуномид или митоксантрон), на терапию окрелизумабом необходимо учитывать длительность и механизм действия данных препаратов из-за возможности аддитивного эффекта на иммунную систему.

Симптомы: при введении высоких доз, особенно у пациентов с нарушением функции печени возможно появление нейротоксических реакций: головокружения, тошноты, рвоты, судорог, нарушения сознания вследствие повышения внутричерепного давления.

Лечение: отмена лекарственного средства, промывание желудка с активированным углем, симптоматическая терапия, внутрь назначают антациды и сульфат магния для предотвращения абсорбции доксициклина. Специфического антидота не существует. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.