Доксолек и Кайлина ЛНГ

• рак молочной железы;
• рак легкого (мелкоклеточный);
• мезотелиома;
• рак пищевода;
• рак желудка;
• первичный гепатоцеллюлярный рак;
• инсулинома;
• карциноид;
• рак головы и шеи;
• рак щитовидной железы;
• злокачественная тимома;
• рак яичников;
• герминогенные опухоли яичка;
• рак предстательной железы;
• рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства);
• рак эндометрия;
• рак шейки матки;
• саркома матки;
• саркома Юинга;
• рабдомиосаркома;
• нейробластома;
• опухоль Вильмса;
• остеогенная саркома;
• саркома мягких тканей;
• саркома Капоши;
• острый лимфобластный лейкоз;
• острый миелобластный лейкоз;
• хронический лимфолейкоз;
• болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы;
• множественная миелома.

• контрацепция сроком до 5 лет.

Внутривенно, внутрипузырно или виутриартериально.

Доксолек может применяться как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, в связи с чем, при выборе доз и режима введения препарата следует руководствоваться данными специальной литературы.

Внутривенное введение

• в качестве монотерапии рекомендованная доза составляет 60-75 мг/м² с интервалом в три недели. Обычно препарат вводится однократно в течение цикла; однако, цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить по 25-30 мг/м²/сут в течение первых трех дней подряд каждые 4 недели;
• для, уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно кардиотоксичности, применяется еженедельный режим введения препарата по 10-20 мг/м²;
• при применении в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами доксорубицин вводится в дозе 30-60 мг/м² каждые 3-4 недели.

Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).

Суммарная доза Доксолека не должна превышать 550 мг/м².

Пациентам, получавшим ранее лучевую терапию на область средостения/перикардиальную область или принимавшим другие кардиотоксические препараты, при необходимости увеличения суммарной дозы доксорубицина более 450 мг/м², введение препарата следует проводить под строгим мониторингом функции сердца.

Нарушение функции печени:

• если уровень билирубина в сыворотке крови составляет 1.2-3 мг/дл, вводимая доза препарата должна быть снижена на 50% от рекомендованной;
• если уровень билирубина в сыворотке крови превышает 3 мг/дл, то вводимая доза препарата должна быть снижена на 75% от рекомендованной.

Другие специальные группы пациентов: рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали интенсивную химиотерапию детям, пациентам пожилого возраста, больным с ожирением (если масса тела составляет более 130% от идеальной, отмечается снижение системного клиренса доксорубицина), а также пациентам с опухолевой инфильтрацией костного мозга.

Приготовление раствора и введение

Доксолек разбавляется 0.9% раствором натрия хлорида до концентрации не более 1 мг/1 мл. Препарат вводится внутривенно медленно (в течение 3-10 мин) в порт для инъекций системы для внутривенных вливаний, во время быстрой инфузии 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида. Перед инъекцией необходимо убедиться, что игла или катетер установлены точно в вене. Избегать введения в мелкие вены и в вены над суставами следует соблюдать осторожность и не производить венепункции и последующее введение доксорубицина на конечностях, где имеются нарушения венозного и лимфатического оттока.

Введение в мочевой пузырь

Введение в мочевой пузырь применяется для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря, а также профилактики рецидивов после трансуретралыюй резекции. Введение в мочевой пузырь не является подходящим для лечения инвазивиных опухолей с пенетрацией в мышечную стенку мочевого пузырыря.

Рекомендуемая доза для внутрипузырного введения - 30-50 мг на инсталляцию с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от целей терапии - лечение или профилактика. Рекомендуемая концентрация раствора - 1 мг/1 мл воды для инъекций или 0.9% раствора натрия хлорида. В случае развития местной токсичности (химический цистит) дозу, предназначенную для повторных инсталляций, следует растворить в 30-100 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Инсталляцию следует проводить с помощью катетера, при этом препарат должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1-2 ч. После введения, для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые пятнадцать минут. Во избежание чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздержаться от приема жидкости в течение 12 часов до процедуры. В конце инсталляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Внутриартериальное введение

Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может быть введен внутриартериалыю в главную печеночную артерию в дозе 30-150 мг/м² с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы следует применять только в случаях одновременного экстракорпорального выведения препарата. Поскольку этот метод является потенциально опасным и может привести к распространенному некрозу ткани, внутриартериальное введение должны осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

ВМС Кайлина ЛНГ вводится в полость матки и сохраняет эффективность в течение 5 лет. Скорость высвобождения левоноргестрела in vivo сначала составляет около 15.3 мкг/сут, снижается до 9.8 мкг/сут через 1 год и примерно до 7.4 мкг/сут - через 5 лет. Средняя скорость высвобождения левоноргестрела примерно 9.0 мкг/сут на протяжении 5 лет.

Введение и удаление/замена ВМС

Перед введением ВМС Кайлина ЛНГ женщину следует проинформировать об эффективности, возможных рисках и нежелательных реакциях при применении ВМС. Следует провести общее и гинекологическое обследование, включающее обследование органов малого таза и молочных желез. При необходимости по решению врача следует провести исследование мазка из шейки матки и влагалища. Следует исключить беременность и заболевания, передающиеся половым путем, воспалительные заболевания органов малого таза должны быть полностью излечены.

Рекомендуется, чтобы ВМС Кайлина ЛНГ вводилась только врачом, имеющим опыт введения ВМС и/или прошедшим обучение по процедуре введения ВМС Кайлина ЛНГ.

ВМС Кайлина ЛНГ следует устанавливать в полость матки в течение 7 дней после начала менструации. ВМС Кайлина ЛНГ может быть заменена новой системой в любой день менструального цикла. ВМС Кайлина ЛНГ также может быть установлена сразу после аборта в I триместре беременности при условии отсутствия воспалительных заболеваний половых органов.

Введение ВМС Кайлина ЛНГ в послеродовом периоде следует отложить до полной инволюции матки и проводить не ранее чем через 6 недель после родов. При продолжительной субинволюции матки необходимо исключить послеродовый эндометрит и другие причины значительной задержки инволюции и отложить решение о введении ВМС до завершения инволюции матки. Рекомендуется рассмотреть вопрос об установке ВМС через 12 недель после родов.

При затруднении введения системы и/или при возникновении сильной боли или кровотечения во время или после введения ВМС Кайлина ЛНГ, следует немедленно предпринять необходимые меры для исключения перфорации матки, такие как физикальное обследование и УЗИ. Только физикальное обследование не является достаточным для исключения неполной перфорации стенки матки.

ВМС Кайлина ЛНГ можно отличить от других ВМС по серебряному кольцу, визуализируемому при УЗИ, и нитям для удаления системы синего цвета. Рамка Т-образного корпуса ВМС Кайлина ЛНГ содержит бария сульфат, что делает ее видимой при рентгенографическом исследовании.

ВМС Кайлина ЛНГ удаляют путем аккуратного потягивания щипцами за нити. Если нити не видны, а система находится в полости матки по данным УЗИ, то ее можно удалить с помощью узких хирургических щипцов. При этом может потребоваться расширение канала шейки матки или хирургическое вмешательство.

Систему следует удалять не позднее окончания 5 лет после установки. Если женщина желает продолжить использование данного метода контрацепции, новую ВМС можно ввести сразу же после удаления предыдущей.

Если беременность нежелательна, систему следует удалить в течение 7 дней от начала менструации, при наличии регулярного менструального цикла у женщины. Если система удалена в другие дни менструального цикла или у женщины менструальный цикл не регулярный, а в течение предшествующей недели был половой контакт, то есть риск возникновения беременности. Для обеспечения непрерывной контрацепции следует незамедлительно установить новую систему или начать применение альтернативного метода контрацепции.

После удаления ВМС Кайлина ЛНГ систему следует проверить на целостность.

Применение ВМС в особых клинических группах

Дети и подростки до 18 лет

Применение ВМС Кайлина ЛНГ у девочек-подростков возможно только после установления менструального цикла.

Женщины пожилого возраста

ВМС Кайлина ЛНГ не показана для применения у женщин в постменопаузе.

Пациентки с нарушением функции печени

ВМС Кайлина ЛНГ не изучалась у женщин с нарушением функции печени.

ВМС Кайлина ЛНГ противопоказана у женщин с острыми заболеваниями печени или опухолями печени (см. также раздел "Противопоказания").

Пациентки с нарушением функции почек

ВМС Кайлина ЛНГ не изучалась у женщин с нарушением функции почек.

Способ применения

Система должна устанавливаться врачом при соблюдении правил асептики.

ВМС Кайлина ЛНГ поставляется в стерильной упаковке, с интегрированным проводником для введения, позволяющим установку одной рукой. Упаковку вскрывают только перед установкой внутриматочной системы. Нельзя повторно стерилизовать.

ВМС Кайлина ЛНГ предназначена только для однократного применения.

Нельзя использовать систему, если пакет поврежден или открыт.

Нельзя устанавливать систему после истечения срока годности, указанного на картонной упаковке и пакете.

Любой неиспользованный продукт или его отходы следует уничтожить в соответствии с локальными требованиями.

В упаковке ВМС Кайлина ЛНГ содержится памятка для пользователя. После установки системы необходимо заполнить памятку и выдать ее женщине.

Подготовка к введению

1. Проведите гинекологическое обследование для установления размера и положения матки и для исключения любых признаков острых генитальных инфекций или других противопоказаний для установки ВМС Кайлина ЛНГ. В случае сомнений в отношении наличия беременности необходимо провести тест на беременность.
2. Вставьте зеркало, визуализируйте шейку матки с помощью зеркал и полностью обработайте шейку матки и влагалище подходящим раствором антисептика.
3. При необходимости воспользуйтесь помощью ассистента.
4. Захватите переднюю губу шейки матки держателем или другими щипцами, чтобы зафиксировать матку. В случае если матка находится в положении ретрофлексии, может быть более правильным захватить заднюю губу шейки матки. Осторожной тракцией щипцами выпрямите цервикальный канал. Щипцы должны находиться в этом положении в течение всего времени введения ВМС Кайлина ЛНГ при осторожном оттягивании шейки матки навстречу вводимому инструменту.
5. Осторожно продвигая маточный зонд через цервикальный канал ко дну матки, определите направление и длину полости матки (расстояние от наружного зева шейки матки до дна матки), исключите любые признаки аномалий в полости матки (например, наличие перегородки или субмукозных миоматозных узлов) или ранее введенные и не удаленные внутриматочные контрацептивы. При затруднениях рекомендуется расширение канала, для этого следует рассмотреть применение обезболивающих препаратов и/или парацервикальной блокады.

Введение

1. Вскройте полностью стерильную упаковку (рисунок 1). После этого все манипуляции следует проводить с использованием стерильных инструментов и в стерильных перчатках.

Рис. 1

1. Отодвиньте бегунок вперед по направлению стрелки в самое дальнее положение для того, чтобы втянуть ВМС Кайлина ЛНГ внутрь трубки-проводника (рисунок 2).

Рис. 2

Важная информация. Не перемещайте бегунок по направлению вниз, т.к. это может привести к преждевременному высвобождению ВМС Кайлина ЛНГ. Если это произойдет, систему будет невозможно вновь поместить внутрь проводника.

1. Удерживая бегунок в самом дальнем положении, установите верхний край указательного кольца в соответствии с измеренным зондом расстоянием от наружного зева шейки матки до дна матки (рисунок 3).

Рис. 3

1. Продолжая удерживать бегунок в самом дальнем положении, продвигайте проводник осторожно через цервикальный канал в матку до тех пор, пока указательное кольцо не окажется на расстоянии около 1.5-2 см от шейки матки (рисунок 4).

Рис. 4

Важная информация. Не продвигайте проводник с усилием. При необходимости следует расширить цервикальный канал.

1. Держа проводник неподвижно, отодвиньте бегунок до метки для раскрытия горизонтальных плеч ВМС Кайлина ЛНГ (рисунок 5). Подождите 5-10 секунд, пока горизонтальные плечи полностью не раскроются.

Рис. 5

1. Осторожно продвигайте проводник внутрь в сторону дна матки до тех пор, пока указательное кольцо не соприкоснется с шейкой матки. Система сейчас должна находиться у дна матки (рисунок 6).

Рис. 6

1. Удерживая проводник в том же положении, высвободите ВМС Кайлина ЛНГ, передвинув бегунок максимально вниз (рисунок 7). Удерживая бегунок в том же положении, осторожно удалите проводник, потянув за него. Отрежьте нити таким образом, чтобы их длина составляла 2-3 см от наружного зева шейки матки.

Рис.7

Важная информация. Если есть сомнения в правильности установки системы, проверьте положение ВМС Кайлина ЛНГ (например, с помощью УЗИ). Удалите систему, если она расположена в полости матки не так, как требуется. Удаленную систему вводить повторно нельзя.

Удаление/замена ВМС Кайлина ЛНГ

Перед удалением/заменой ВМС Кайлина ЛНГ следует ознакомиться с подразделом "Установка и удаление/замена системы".

ВМС Кайлина ЛНГ удаляют путем аккуратного потягивания за нити, захваченные щипцами (рисунок 8).

Рис. 8

Новую ВМС Кайлина ЛНГ можно установить сразу же после удаления старой системы.

После удаления ВМС Кайлина ЛНГ следует проверить систему на предмет целостности.

• повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам;
• беременность и период кормления грудью.

Внутривенное введение противопоказано при:

• выраженной миелосупрессии;
• предшествующей терапии другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах;
• выраженной печеночной недостаточности;
• тяжелой сердечной недостаточности и аритмиях;
• недавно перенесенном инфаркте миокарда;
• острых вирусных инфекциях (в т.ч. при ветряной оспе, опоясывающем герпесе);

Введение в мочевой пузырь противопоказано при:

• инфекциях мочевыводящйх путей;
• инвазивных опухолях с пенетрацией в стенку мочевого пузыря,
• воспалении мочевого пузыря.

С осторожностью:

Пациенты с факторами риска развития кардиотоксичности; пациенты, получавшие ранее интенсивную химиотерапию, дети, пожилые пациенты, пациенты с ожирением, пациенты с опухолевой инфильтрацией костного мозга (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами); применение в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией; пациенты с нарушением функции печени.

• беременность или подозрение на нее;
• острые или рецидивирующие воспалительные заболевания органов малого таза;
• инфекции наружных и внутренних половых органов;
• послеродовый эндометрит;
• септический аборт в течение трех последних месяцев;
• цервицит;
• заболевания, сопровождающиеся повышенной восприимчивостью к инфекциям;
• дисплазия шейки матки;
• диагностированные или подозреваемые злокачественные новообразования матки или шейки матки;
• диагностированные прогестагензависимые опухоли или подозрение на них, в т.ч. рак молочной железы;
• кровотечение из половых путей неясной этиологии;
• врожденные или приобретенные аномалии матки, в т.ч. фибромиомы, приводящие к деформации полости матки;
• острые заболевания или опухоли печени;
• гиперчувствительность к левоноргестрелу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

С осторожностью

При перечисленных ниже заболеваниях/состояниях/факторах риска ВМС Кайлина ЛНГ следует применять с осторожностью после консультации со специалистом:

• врожденные пороки сердца или заболевания клапанов сердца (в виду риска развития септического эндокардита);
• сахарный диабет.

Следует обсудить целесообразность удаления системы при наличии или первом возникновении любого из перечисленных ниже заболеваний/состояний/факторов риска:

• мигрень, очаговая мигрень с асимметричной потерей зрения или другими симптомами, указывающими на преходящую ишемию головного мозга;
• необычно сильная головная боль;
• желтуха;
• выраженная артериальная гипертензия;
• тяжелые нарушения кровообращения, в т.ч. инсульт и инфаркт миокарда.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Лейкопения и нейтропения, носит дозозависимый и обратимый характер. Лейкопения обычно достигает наиболее низкого значения через 10-14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: синусовая тахикардия, тахиаритмии, атрио-вентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, застойная сердечная недостаточность, кровотечение, "приливы", флебит, тромбофлебит, тромбоэмболия, септический шок, изменения на ЭКГ, бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка.

При терапии антрациклинами существует риск развития кардиотоксичности - ранней (то есть острой) или поздней (отсроченной). Проявлением ранней (острой) кардиотоксичности доксорубицина является, в первую очередь, синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения ST-T сегмента). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию), брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Возникновение этих явлений не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности они редко бывают клинически значимыми, и не требуют отмены терапии доксорубицином. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность обычно развивается на поздних стадиях курса терапии или в течение 2-3месяцев после ее прекращения, однако возможно развитие более отсроченных побочных эффектов (через несколько, месяцев или даже лет после окончания терапии). Поздняя кардиотоксичность проявляется снижением фракции выброса левого желудочка и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа. Также могут отмечаться подострые явления (перикардит/миокардит). Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами, кардиомиопатии, которая ограничивает кумулятивную дозу препарата, является угрожающая жизни - застойная сердечная недостаточность. При применении доксорубицина, как и других цитотоксических средств, иногда наблюдалось развитие тромбофлебита и тромбоэмболии, включая тромбоэмболию легочной артерии (в некоторых случаях с летальным исходом).

Со стороны системы пищеварения: анорексия, тошнота, рвота, мукозит/стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта, эзофагит, боль в области живота, эрозии желудка, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, диарея, колит, дегидратация; повышение концентрации общего билирубина и активности "печеночных" трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения доксорубицина, гиперурикемия.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит/кератит, слезотечение.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная, менопауза), олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального значения; это может произойти через несколько лет после окончания терапий).

Со стороны кожи и кожных придатков: в большинстве случаев развивается обратимая полная алопеция. Возобновление роста волос обычно начинается через 2-3 месяца после прекращения введения препарата. Также могут возникать гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд. У некоторых больных, которым ранее проводилась лучевая терапия после введения доксорубицина (обычно через 4-7 дней) отмечались гиперчувствительность раздраженной кожи, появление эритремы с образованием пузырьков, отек, сильная боль, влажный эпидермит в местх, соответствующих полям облучения.

Со стороны нервной системы: периферическая нейротоксичность в форме региональных, сенсорных и/или двигательных нарушений была отмечена у пациентов при внутривенном ведении доксорубицина в основном в сочетании с цисплатином. Судороги и кома отмечались у пациентов, получавших доксорубицин в комбинации с цисплатином и винкристином.

Аллергические реакции: кожная сыпь, дерматит, крапивница, гиперемия кожи ладоней и подошв, бронхоспазм, анафилаксия.

Местные реакции: эритематозная исчерченность по ходу вены (в которую производилась инфузия), местный флебит или тромбофлебит. При введении препарата в небольшую вену или при его повторном введении в одну и ту же вену возможно развитие флебосклероза. Попадание препарата в окружающие ткани (экстравазация) может привести к появлению боли, тяжелому поражению мягких тканей (образование пузырей, воспаление подкожной клетчатки) и некрозу.

Введение в мочевой пузырь может привести к появлению симптомов химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря), и констрикции мочевого пузыря.

Внутриартериальное введение доксорубицина может вызвать в дополнение к системной токсичности изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки (возможно за счет рефлюкса препарата в желудочную артерию) и сужение желчевыводящих путей (лекарственный склерозирующий холангит), а также распространенный некроз перфузирусмой ткани.

Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, приливы жара к лицу, анафилаксия, развитие острого лимфолейкоза или острого миелолейкоза, присоединение вторичных инфекций, сепсис/септицемия, увеличение массы тела.

Резюме профиля безопасности

После установки ВМС Кайлина ЛНГ у большинства женщин наблюдается изменение характера менструальных кровотечений. На протяжении использования ВМС частота аменореи и нечастых кровотечений повышается, а частота продолжительных, нерегулярных и частых кровотечений снижается.

В клинических исследованиях наблюдался следующий характер кровотечений:

• в первые 90 дней использования системы менее чем у 1% женщин наблюдалась аменорея, у 10% - нечастые кровотечения, у 25% - частые кровотечения, у 57% - продолжительные кровотечения* и у 43% - нерегулярные кровотечения;
• во второй 90-дневный период использования системы у 5% женщин наблюдалась аменорея, у 20% - нечастые кровотечения, у 10% - частые кровотечения, у 14% - продолжительные кровотечения* и у 25% - нерегулярные кровотечения;
• в конце первого года использования у 12% женщин наблюдалась аменорея, у 26% - нечастые кровотечения, у 4% - частые кровотечения, у 6% - продолжительные кровотечения* и у 17% - нерегулярные кровотечения;
• в конце 3-го года использования системы у 20% женщин наблюдалась аменорея, у 26% - нечастые кровотечения, у 2% - частые кровотечения, у 2% - продолжительные кровотечения* и у 10% - нерегулярные кровотечения;
• в конце 5-го года использования системы у 23% женщин наблюдалась аменорея, у 26% - нечастые кровотечения, у 2% - частые кровотечения, 1% - продолжительные кровотечения* и у 9% - нерегулярные кровотечения.

* Женщины с продолжительными кровотечениями могут быть также включены в другие категории (кроме аменореи).

Сводная таблица нежелательных реакций

Представленные в таблице нежелательные реакции (HP), зарегистрированные при применении BMC Кайлина ЛНГ, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения, согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).

Таблица 2. HP по частоте возникновения, о которых сообщалось при применении ВМС Кайлина ЛНГ

* В клинических исследованиях кисты яичников регистрировались как нежелательные явления (НЯ) в случаях, если они были патологическими, нефункциональными и/или имели диаметр более 3 см по данным УЗИ.

** Эта частота основана на данных крупного проспективного сравнительного неинтервенционного когортного исследования с участием женщин, применяющих другую левоноргестрел-высвобождающую ВМС или медьсодержащую ВМС, которое показало, что период грудного вскармливания во время введения системы и введение ВМС до 36 недель после родов являются независимыми факторами риска перфорации (см. раздел "Особые указания" подраздел "Перфорация"). В клинических исследованиях с ВМС Кайлина ЛНГ, в которые не были включены женщины в период грудного вскармливания, частота перфорации была "редкой".

Описание отдельных нежелательных реакций

При использовании других левоноргестрел-высвобождающих ВМС отмечались случаи повышенной чувствительности к левоноргестрелу, включая сыпь, крапивницу и ангионевротический отек.

Если у женщины с установленной ВМС Кайлина ЛНГ наступает беременность, относительная вероятность того, что эта беременность может быть внематочной, повышается (см. раздел "Особые указания" - "Внематочная беременность").

Нити для удаления системы могут ощущаться партнером при половом контакте.

Следующие нежелательные реакции отмечались в связи с проведением процедуры установки или удаления ВМС Кайлина ЛНГ:

• боль, кровотечение после установки системы, вазовагальная реакция на введение, проявляющаяся головокружением или обмороком. Процедура может спровоцировать обморок или судорожный приступ у пациенток с эпилепсией.

После установки других ВМС сообщалось о случаях развития сепсиса (в т.ч. сепсис, вызванный стрептококками группы А) (см. раздел "Особые указания" - "Инфекции органов малого таза").

Применение у подростков до 18 лет

Ожидается, что профиль безопасности ВМС Кайлина ЛНГ для девочек-подростков в возрасте до 18 лет будет таким же, как и для женщин 18 лет и старше.

Доксорубицин - противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, выделенный из культуры Streptomyces peucelius var. caesius.

Оказывает антимитотическое и антипролиферативное действие. Механизм действия заключается в прямом взаимодействии с ДНК, ингибировании топоизомеразы II, ДНК- и РНК полимераз, образовании свободных радикалов и прямом воздействии на мембраны клеток, что приводит к подавлению репликации ДНК и синтеза нуклеиновых кислот, а также прямому цитотоксическому действию. Клетки чувствительны к препарату в S- и G2-фазах.

Фармакодинамика

Фармакодинамические эффекты

Внутриматочная система (ВМС) Кайлина ЛНГ, высвобождающая левоноргестрел, оказывает, главным образом, местное гестагенное действие. Гестаген левоноргестрел высвобождается непосредственно в полости матки.

Высокая концентрация левоноргестрела в эндометрии способствует снижению чувствительности его эстрогенных и прогестероновых рецепторов, делая эндометрий относительно невосприимчивым к циркулирующему эстрадиолу и оказывая сильное антипролиферативное действие. При применении ВМС Кайлина ЛНГ наблюдаются морфологические изменения в эндометрии и слабая местная реакция на присутствие в матке инородного тела. Увеличение вязкости секрета шейки матки предупреждает проникновение сперматозоидов в полость матки. Локальные изменения в матке и маточных трубах подавляют подвижность и функцию сперматозоидов, предотвращая оплодотворение. Признаки овуляции отмечены у 23 из 26 женщин в первый год применения, у 19 из 20 женщин во второй год применения и у всех 16 женщин на третий год применения. На четвертый год применения овуляции не наблюдалось у 1 женщины, оставшейся в числе исследуемых, в то время как на пятый год не осталось ни одной женщины в данной подгруппе.

Клиническая эффективность и безопасность

Контрацептивная эффективность ВМС Кайлина ЛНГ оценивалась в клиническом исследовании с участием 1452 женщин в возрасте 18-35 лет, включая 574 (39.5%) нерожавших женщин, у 482 женщин из них (84.0%) до введения ВМС Кайлина ЛНГ не было беременности.

Индекс Перля (показатель, отражающий число беременностей у 100 женщин в течение года) составил приблизительно 0.16 в течение 1 года (95% доверительный интервал 0.02-0.58) и 0.29 в течение 5 лет (95% доверительный интервал 0.16-0.50). Частота неэффективности метода (включающая также беременность, возникшую на фоне невыявленной экспульсии или перфорации) составила примерно 0.2% через 1 год, а кумулятивная частота неэффективности метода в течение 5 лет составила 1.4%. Применение левоноргестрел-высвобождающих ВМС не оказывает влияния на фертильность в будущем. Результаты исследования при применении ВМС Кайлина ЛНГ в течение 5 лет свидетельствуют о том, что у 116 женщин из 163 (71.2%), желающих иметь ребенка, беременность наступает в течение 12 месяцев после удаления системы.

На фоне ВМС Кайлина ЛНГ изменение характера менструаций является результатом прямого действия левоноргестрела на эндометрий и может не отображать овариального цикла. Четкой взаимосвязи между развитием фолликулов, овуляцией и концентрацией эстрадиола и прогестерона в плазме крови у женщин с различным характером менструаций не прослеживается. В первые месяцы после установки ВМС Кайлина ЛНГ во время процесса подавления пролиферации эндометрия может наблюдаться усиление кровотечений/кровянистых выделений из полости матки. Последующее выраженное подавление эндометрия ведет к уменьшению продолжительности и объема менструальных кровотечений у женщин, применяющих ВМС Кайлина ЛНГ. Скудные менструации часто переходят в олигоменорею или аменорею. При этом функция яичников и концентрация эстрадиола в плазме крови остаются нормальными, даже при развитии аменореи у пользователей ВМС Кайлина ЛНГ.

После внутривенного введения доксорубицин демонстрирует многофазовое распределение: в течение первых пяти.минут происходит быстрый захват доксорубицина тканями и снижение его концентраций в плазме длительный период полувыведения обусловлен второй фазой фазой медленной элиминации из тканей. Концентрируется в печени, почках, миокарде, селезенке, легких. Через гематоэнцефалический барьер не проникает. Пенетрирует через плаценту; выделяется с грудным молоком. Связь с белками плазмы составляет около 75%. Объем распределения - от 20 до 30 л/кг. Клиренс препарата из плазмы варьирует от 8 до 20 мл/мин/кг.

Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардиотоксического действия. Терминальный период полувыведения доксорубицинола сходен с таковым доксорубицина и составляет 20-48 часов.

Клиренс доксорубицина осуществляется, в основном, путем метаболизма и экскреции с желчью. Примерно 40% дозы выводится с желчью в течение 5 дней. Только 5-12% доксорубицина и его метаболитов обнаруживается в моче за тот же период времени. В течение 7 дней в виде доксорубицинола с мочой выводится менее 3% дозы.

Системный клиренс доксорубицина значительно снижается у женщин, с ожирением, масса тела которых составляет более 130% от оптимальной.

Фармакокинетика в особых группах

Дети

Клиренс доксорубицина у детей старше 2-х лет превышает таковой у взрослых. Клиренс у детей младше 2-х лет приближается к значениям клиренса у взрослых.

Пожилые

Коррекции дозы с учетом возраста не требуется.

Пол

Средний клиренс доксорубицина у мужчин значительно выше, чем у женщин. Однако, терминальный период полувыведения доксорубицина у мужчин - более длительный по сравнению с женщинами (54 и 35 ч соответственно).

Раса

Влияние расы на фармакокинетику доксорубицина не изучалось.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени клиренс доксорубицина и доксорубицинола снижается.

Нарушение функции почек

Влияние функций почек на фармакокинетику доксорубицина не изучалось.

Действующее вещество ВМС Кайлина ЛНГ - левоноргестрел. Левоноргестрел высвобождается напрямую в полость матки.

Кривая высвобождения левоноргестрела in vivo характеризуется резким начальным снижением, которое постепенно замедляется, приводя к небольшим изменениям через 1 год, до конца планируемого 5-летнего периода использования. Ожидаемая скорость высвобождения левоноргестрела in vivo для разных временных точек приведена в таблице 1.

Таблица 1. Ожидаемая скорость высвобождения левоноргестрела in vivo, основанная на данных остаточного содержания ex vivo

Всасывание

Выделение левоноргестрела в полость матки начинается сразу после введения ВМС. Более чем 90% выделенного левоноргестрела имеет системную доступность. C_max левоноргестрела в сыворотке крови достигается в течение первых 2 недель после введения ВМС Кайлина ЛНГ. Через 7 дней после введения ВМС Кайлина ЛНГ концентрация левоноргестрела составила 162 пг/мл (5-й/95-й процентиль: 81-308 пг/мл). Затем происходит постепенное снижение концентрации левоноргестрела в сыворотке крови, которая достигает среднего уровня 91 пг/мл (5-й/95-й процентиль: 47-170 пг/мл) через 3 года и 83 пг/мл (5-й/95-й процентиль: 45-153 пг/мл) через 5 лет. При применении левоноргестрел-высвобождающей ВМС высокая местная экспозиция действующего вещества в полости матки приводит к высокому градиенту концентрации в направлении от эндометрия к миометрию (концентрация левоноргестрела в эндометрии превышает его концентрацию в миометрии более чем в 100 раз) и низким концентрациям левоноргестрела в сыворотке крови (концентрация левоноргестрела в эндометрии превышает его концентрацию в сыворотке крови более чем в 1000 раз).

Распределение

Левоноргестрел неспецифически связывается с альбумином сыворотки крови и специфично с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Менее 2% циркулирующего левоноргестрела представлено в виде свободного стероида. Левоноргестрел связывается с высокой степенью аффинности с ГСПГ. Соответственно, изменения в концентрации ГСПГ в сыворотке крови приводят к повышению (при более высоких концентрациях ГСПГ) или снижению (при более низких концентрациях ГСПГ) общей концентрации левоноргестрела в сыворотке крови. Концентрация ГСПГ в среднем снижается примерно на 30% в течение первых 3 месяцев после установки ВМС Кайлина ЛНГ и остается относительно стабильной на протяжении 5-летнего периода применения. Средний кажущийся V_d левоноргестрела составляет около 106 л.

Метаболизм

Левоноргестрел в значительной степени метаболизируется. Наиболее важными путями метаболизма являются редукция Δ4-3-оксогруппы и гидроксилирование в положениях 2α, 1β и 16β с последующей конъюгацией. CYP3A4 является основным изоферментом, участвующим в окислительном метаболизме левоноргестрела. Имеющиеся данные in vitro позволяют предположить, что реакции биотрансформации, опосредованные CYP, могут быть незначительными для левоноргестрела по сравнению с редукцией и конъюгацией.

Выведение

Общий клиренс левоноргестрела из плазмы крови составляет приблизительно 1.0 мл/мин/кг. В неизмененном виде левоноргестрел выводится лишь в следовых количествах. Метаболиты выводятся через кишечник и почками в примерном соотношении 1:1. Т_1/2 составляет примерно 1 сут.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика левоноргестрела зависит от концентрации ГСПГ, на которую влияют эстрогены и андрогены. Снижение концентрации ГСПГ, приводящее к снижению общей концентрации левоноргестрела в сыворотке крови, указывает на нелинейный характер фармакокинетики левоноргестрела в отношении времени. При этом не ожидается влияния на эффективность, учитывая, главным образом местное воздействие ВМС Кайлина ЛНГ.

Беременность

Применение ВМС Кайлина ЛНГ противопоказано при беременности или подозрении на нее.

Беременность у женщин, у которых установлена ВМС Кайлина ЛНГ явление крайне редкое. Но если произошло выпадение ВМС из полости матки, женщина больше не защищена от беременности и должна использовать другие методы контрацепции до консультации с врачом.

Во время применения ВМС Кайлина ЛНГ у некоторых женщин отсутствуют менструальные кровотечения. Отсутствие менструаций не обязательно служит признаком беременности. Если у женщины нет менструаций и одновременно имеются другие признаки беременности (тошнота, утомляемость, болезненность молочных желез), необходимо обратиться к врачу для обследования и проведения теста на беременность.

Если беременность возникает у женщины во время применения ВМС Кайлина ЛНГ, рекомендуется исключить внематочную беременность и своевременно удалить ВМС, т.к. любой внутриматочный контрацептив, оставленный in situ, повышает риск самопроизвольного аборта, инфекции и преждевременных родов. Удаление ВМС Кайлина ЛНГ или зондирование полости матки также могут привести к самопроизвольному аборту. Если осторожно удалить внутриматочный контрацептив невозможно, следует обсудить целесообразность медицинского аборта. Если женщина хочет сохранить беременность и ВМС удалить невозможно, следует проинформировать пациентку о рисках, в частности, о возможном риске септического аборта во II триместре беременности, послеродовых гнойно-септических заболеваниях, которые могут осложниться сепсисом, септическим шоком и летальным исходом, а также о возможных последствиях преждевременных родов для ребенка. В подобных случаях за течением беременности следует тщательно наблюдать. Женщине следует объяснить, что она должна сообщать врачу обо всех симптомах, позволяющих предположить осложнения беременности, в частности, о появлении боли спастического характера внизу живота, сопровождающейся повышением температуры тела.

Были единичные случаи маскулинизации наружных половых органов плода женского пола после локального воздействия левоноргестрела во время беременности с применением левоноргестрел-содержащих ВМС.

Период грудного вскармливания

В целом, применение любого контрацептива, содержащего только прогестаген, не оказывает вредного влияния на рост и развитие ребенка через 6 недель после родов. Левоноргестрел-высвобождающая ВМС не оказывает влияния на количество или качество грудного молока. Небольшое количество прогестагена (около 0.1% дозы левоноргестрела) может поступить в организм ребенка при грудном вскармливании.

Применение ВМС Кайлина ЛНГ у девочек-подростков возможно только после установления менструального цикла.

ВМС Кайлина ЛНГ не показана для применения у женщин в постменопаузе.

Доксолек следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Для снижения риска тяжелого токсического поражения сердца рекомендуется до начала и во время терапии доксорубицином проводить, регулярный контроль кардиальных функций, включая оценку фракции выброса, левого желудочка с помощью эхокардиографии или многоканальной радиоизотопной ангиографии, а также ЭКГ контроль. Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важен для его успешного лечения. При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности лечение доксорубицином немедленно прекращают.

Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит транзиторный (обратимый) характер, и обычно ее не рассматривают как показание к отмене терапии доксорубицином. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы. Вероятность развития нарушения функции миокарда составляет примерно 1-2% при суммарной дозе, равной 300 мг/м² затем медленно возрастает при общей суммарной дозе в 450-550 мг/м². При дальнейшем повышении дозы риск развития застойной сердечной недостаточности достаточно резко возрастает, поэтому, рекомендуется не превышать общую суммарную дозу в 550 мг/м².

Мониторинг функции сердца должен быть особенно строгим у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы препарата и у пациентов с факторами риска повышенной кардиотоксичности (например, явное или скрытое заболевание сердечно-сосудистой системы, предшествующая или сопутствующая лучевая терапия в области средостения/перикарда, предшествующая терапия с применением других антрациклинов или антрацендионов и сопутствующая терапия препаратами, снижающими, сократительную способность сердца). Кардиотоксичность может развиться и при применении более низких, кумулятивных доз доксорубицина независимо от наличия факторов риска. У детей и подростков риск развития поздней кардиотоксичности доксорубицина повышен. У женщин этот риск может быть выше, чем у мужчин.

Токсичность доксорубицина и других антрациклинов или антрацендионов, вероятно, носит аддитивный характер.
Как и другие цитотоксические средства, доксорубицин может вызвать миелосупрессию. Общий анализ крови, включая лейкоцитарную формулу и подсчет количества тромбоцитов, следует проводить до и во время каждого цикла терапии доксорубицином.

У больных, получавших антрациклины, включая доксорубицин, описаны случаи развития вторичного лейкоза с прелейкемической фазой или без нее. Вторичный лейкоз чаще встречается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, вызывающими повреждение ДНК, лучевой терапией, а также у пациентов, получавших ранее интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклины в высоких дозах. Вторичные лейкозы могут иметь латентный период длительностью 1-3 года.

Мукозит/стоматит обычно развивается вскоре после введения препарата и в тяжелых случаях в течение нескольких дней может привести к изъязвлению слизистой оболочки. В большинстве случаев указанные нежелательные явления разрешаются к третьей неделе терапии.

До начала и во время терапии препаратом у пациентов необходимо контролировать показатели функции печени (уровень общего билирубина в сыворотке крови). У пациентов с повышенным уровнем билирубина возможно замедление клиренса препарата и усиление общей токсичности.

При появлении, первых признаков экстравазаций доксорубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить а затем возобновить инфузию, в другую вену до введения полной дозы местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазаций. Целесообразно использовать пакеты со льдом.

При внутрипузырном применении препарата особое внимание следует уделять состояниям, создающим препятствия для катетеризации (например, обструкция уретры, обусловленной массивными опухолями мочевого пузыря).

При применении доксорубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты, калия/ кальция и креатинина в крови. Такие мероприятия, как гидратация, ощелачивание и профилактика с помощью аллопуринола для предотвращения гиперурикемии, позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли.

У мужчин доксорубицин оказывает мутагенное действие и может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доксорубицином и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

При работе с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Неиспользованные остатки лекарственного средства и все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и введения препарата, включая перчатки, необходимо уничтожать согласно утвержденной процедуре утилизации отходов цитотоксических веществ. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1% хлора). При попадании: препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; если попал в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 минут.

Метод контрацепции ВМС Кайлина ЛНГ требует соблюдения мер предосторожности при наличии у женщины врожденных пороков сердца или заболеваний клапанов сердца (в связи с риском развития септического эндокардита). Следует рассмотреть целесообразность удаления ВМС при наличии или первом возникновении любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний или факторов риска:

• мигрень, очаговая мигрень с асимметричной потерей зрения или другими симптомами, указывающими на транзиторную ишемию головного мозга;
• необычно сильная головная боль;
• желтуха;
• значительное повышение АД;
• тяжелые нарушения артериального кровообращения, такие как инсульт или инфаркт миокарда.

Левоноргестрел в низких дозах может влиять на толерантность к глюкозе, в связи с чем следует регулярно контролировать ее концентрацию в крови у пациенток с сахарным диабетом, применяющих ВМС Кайлина ЛНГ. Как правило, коррекции дозы и режима дозирования гипогликемических препаратов не требуется.

До введения ВМС Кайлина ЛНГ следует исключить патологические процессы в эндометрии.

Определяют положение и размеры полости матки. Особенно важно правильное расположение ВМС Кайлина ЛНГ в дне матки, что обеспечивает максимальную эффективность и снижает риск экспульсии. Следует тщательно выполнять требования инструкции по установке ВМС Кайлина ЛНГ.

Особое внимание следует обратить на отработку правильной техники введения системы. Установка и удаление системы могут быть сопряжены с определенными болевыми ощущениями и кровотечением. Процедура может спровоцировать вазовагальную реакцию (например, обморок или судорожный приступ у пациенток с эпилепсией).

Женщину нужно повторно обследовать через 4-6 недель после установки ВМС для проверки наличия нитей во влагалище и подтверждения правильного расположения системы в полости матки, а затем 1 раз в год или чаще при наличии клинических показаний.

Нельзя применять ВМС Кайлина ЛНГ для посткоитальной контрацепции.

ВМС Кайлина ЛНГ не изучалась для лечения тяжелых менструальных кровотечений или профилактики гиперплазии эндометрия на фоне заместительной терапии эстрогенами. Соответственно, ВМС Кайлина ЛНГ нельзя применять в терапевтических целях или в качестве препарата для заместительной гормональной терапии.

Внематочная беременность

По данным клинических исследований общая частота внематочной беременности у женщин на фоне применения ВМС Кайлина ЛНГ составляла 0.20 на 100 женщин-лет. Примерно в половине случаев беременность на фоне применения ВМС Кайлина ЛНГ бывает внематочной.

Женщины, планирующие использование ВМС Кайлина ЛНГ, должны быть проинформированы о признаках, симптомах и рисках развития внематочной беременности. В случае беременности на фоне применения ВМС Кайлина ЛНГ следует провести обследование женщины для исключения внематочной локализации плодного яйца. Женщины с внематочной беременностью в анамнезе, перенесшие операции на маточных трубах или инфекцию органов малого таза, подвержены повышенному риску внематочной беременности.

Возможность развития внематочной беременности следует учитывать в случае развития болей внизу живота, особенно если они сочетаются с прекращением менструаций, или когда у женщины с аменореей начинается кровотечение.

Учитывая, что внематочная беременность может оказывать влияние на будущую фертильность, следует тщательно оценить у женщины соотношение "польза-риск" использования ВМС Кайлина ЛНГ индивидуально.

Влияние на характер менструальных кровотечений

У большинства женщин после установки ВМС Кайлина ЛНГ могут наблюдаться изменения в характере менструальных кровотечений. Эти изменения являются результатом прямого действия левоноргестрела на эндометрий и могут не соответствовать активности яичников.

В первые месяцы применения ВМС Кайлина ЛНГ часто отмечаются нерегулярные кровотечения/мажущие кровянистые выделения. В последующем выраженное подавление роста эндометрия приводит к снижению продолжительности и объема менструальных кровотечений. Скудные выделения нередко могут переходить в олигоменорею или аменорею.

По результатам клинических исследований нерегулярные кровотечения и/или аменорея развивались постепенно. В конце пятого года примерно у 26.4% и 22.6% женщин развивались нерегулярные кровотечения и/или аменорея соответственно.

Если менструации отсутствуют в течение 6 недель после начала последней менструации, следует исключить беременность. Нет необходимости в проведении повторных тестов на беременность при аменорее, если только не присутствуют другие признаки беременности. Если кровотечения становятся более выраженными и/или более нерегулярными, необходимо провести соответствующие диагностические мероприятия, поскольку нерегулярные кровотечения могут являться симптомом полипов, гиперплазии или рака эндометрия, а тяжелые кровотечения могут являться признаком незамеченной экспульсии ВМС.

Инфекции органов малого таза

Сообщалось о случаях развития инфекций органов малого таза при введении любых ВМС, как содержащих, так и не содержащих гормоны.

Несмотря на то, что ВМС Кайлина ЛНГ и проводник стерильны, за счет бактериального загрязнения во время процедуры введения они могут приводить к попаданию бактерий в полость матки и придатки. В клинических исследованиях воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) наиболее часто наблюдались вскоре после введения ВМС Кайлина ЛНГ, что соответствует опубликованным данным в отношении медьсодержащих внутриматочных спиралей, согласно которым наибольшая частота возникновения ВЗОМТ встречалась в течение первых 3 недель после установки и уменьшалась впоследствии.

Перед назначением ВМС Кайлина ЛНГ необходимо оценить наличие у женщины факторов риска развития инфекций органов малого таза (например, наличие нескольких половых партнеров, инфекций, передаваемых половым путем, наличие ВЗОМТ в анамнезе). Инфекции органов малого таза, такие как ВЗОМТ, могут иметь серьезные последствия, приводя к нарушению репродуктивной функции и повышая риск развития внематочной беременности.

Как и при проведении других гинекологических или хирургических процедур, после введения ВМС возможно развитие тяжелых инфекций или сепсиса (в т.ч. сепсис, вызванный стрептококками группы А), хотя и в крайне редких случаях.

При рецидивирующем эндометрите или других ВЗОМТ, а также при тяжелых или резистентных к лечению острых инфекциях, ВМС Кайлина ЛНГ должна быть удалена. Если у женщины появилась постоянная боль в нижней части живота, озноб, лихорадка, боль, связанная с половым актом (диспареуния), длительные или обильные кровянистые выделения/кровотечение из влагалища, изменение характера выделений из влагалища, следует немедленно проконсультироваться с врачом. Сильная боль или повышение температуры, которые появляются в скором времени после установки ВМС, могут свидетельствовать о наличии тяжелой инфекции, которую необходимо лечить незамедлительно. Даже в случаях, когда лишь отдельные симптомы указывают на возможность инфекции, показаны бактериологическое исследование и мониторинг.

Экспульсия

Возможные признаки частичной или полной экспульсии любой ВМС могут включать кровотечение или боль. Сокращения мышц матки во время менструаций иногда приводят к смещению ВМС или даже к выталкиванию ее из матки, что приводит к прекращению контрацептивного действия. Частичная экспульсия может уменьшить эффективность ВМС Кайлина ЛНГ. Поскольку ВМС Кайлина ЛНГ уменьшает менструальную кровопотерю, ее увеличение может указывать на экспульсию ВМС. Женщине рекомендуется проверять нити пальцами, например, во время приема душа. Если женщина обнаружила признаки смещения или выпадения ВМС или не нащупала нитей, следует избегать половых актов или применять другие методы контрацепции, а также как можно быстрее обратиться к врачу.

При неправильном положении в полости матки ВМС должна быть удалена. В это же время может быть установлена новая система при условии отсутствия беременности.

Необходимо объяснить женщине, как проверять нити ВМС Кайлина ЛНГ.

Перфорация

Перфорация или пенетрация тела или шейки матки могут происходить в основном во время введения ВМС, хотя могут не обнаруживаться в течение некоторого времени после введения и снижать эффективность ВМС Кайлина ЛНГ. В этих случаях систему следует удалить. При задержке диагностирования перфорации и миграции ВМС могут наблюдаться осложнения, такие как спайки, перитонит, кишечная непроходимость, перфорация кишечника, абсцессы или эрозии смежных внутренних органов.

В крупном проспективном сравнительном неинтервенционном когортном исследовании у женщин, применяющих ВМС (N=61448 женщин) с периодом наблюдения 1 год, частота перфораций составляла 1.3 (95% ДИ: 1.1-1.6) на 1000 введений во всей когорте исследования; 1.4 (95% ДИ: 1.1-1.8) на 1000 введений в когорте исследований с другой левоноргестрел-высвобождающей ВМС и 1.1 (95% ДИ: 0.7-1.6) на 1000 введений в когорте исследований с медьсодержащими ВМС.

В этом же исследовании в рамках продленного периода наблюдения до 5 лет в подгруппе женщин (N=39009 женщин, применяющих другую левоноргестрел-высвобождающую ВМС или медную ВМС), частота перфораций, обнаруженных в разное время в течение всего 5-летнего периода, составила 2.0 (95% ДИ: 1.6-2.5) на 1000 введений.

Исследование продемонстрировало, что как грудное вскармливание на момент введения, так и введение до 36 недель после родов были ассоциированы с повышенным риском перфорации (см. таблицу 3). Эти факторы риска были подтверждены в подгруппе с 5-летним периодом наблюдения. Оба фактора риска не зависели от типа применяемой ВМС.

Таблица 3. Частота перфораций на 1000 введений для всей когорты исследования с периодом наблюдения 1 год, стратифицированное по грудному вскармливанию и времени после родов при введении (рожавшие женщины)

Повышенный риск перфорации при введении ВМС существует у женщин с фиксированным неправильным положением матки (ретроверсией и ретрофлексией).

Потеря нитей

Если при гинекологическом обследовании нити для удаления ВМС не удается обнаружить в области шейки матки, необходимо исключить экспульсию и беременность. Нити могут быть втянуты в полость матки или цервикальный канал и становиться вновь видимыми после очередных менструаций. Если беременность исключена, месторасположение нитей обычно удается определить с помощью осторожного зондирования соответствующим инструментом. Если обнаружить нити не удается, необходимо рассмотреть возможность перфорации стенки матки или экспульсии ВМС из полости матки. Чтобы определить правильность расположения системы, можно использовать УЗИ. В случае его недоступности или неинформативности, для определения расположения ВМС Кайлина ЛНГ можно использовать рентгенологическое исследование.

Кисты яичников/увеличенные фолликулы в яичниках

Поскольку контрацептивный эффект ВМС Кайлина ЛНГ обусловлен, главным образом, местным действием в матке, у женщин репродуктивного возраста обычно не наблюдается изменений функции яичников, включая регулярное развитие фолликулов, выход ооцита и атрезию фолликулов. Иногда атрезия фолликулов задерживается, и фолликулогенез может продолжаться. Такие увеличенные фолликулы клинически невозможно отличить от кист яичников. О кистах яичника (включая геморрагические кисты яичника и разрыв кисты яичника) сообщалось в ходе клинических исследований как о нежелательных реакциях, по крайней мере, однократно примерно у 22.2% женщин, использующих ВМС Кайлина ЛНГ. В большинстве случаев эти фолликулы не вызывают никаких симптомов, хотя иногда они могут сопровождаться болью внизу живота или болью при половом контакте.

В большинстве случаев увеличенные фолликулы исчезают самостоятельно на протяжении 2-3 месяцев наблюдения. Если этого не произошло, рекомендуется продолжать наблюдение с помощью УЗИ, а также других надлежащих лечебных и диагностических мероприятий. В редких случаях приходится прибегать к хирургическому вмешательству.

Фертильность

Использование левоноргестрел-высвобождающих ВМС не оказывает влияние на фертильность в будущем. После удаления ВМС фертильность у женщины восстанавливается (см. раздел "Фармакологическое действие - Фармакодинамика").

Магнитно-резонансная томография (МРТ)

Тестирование не в рамках клинических исследований других левоноргестрел-высвобождающих ВМС с тем же размером серебряного кольца и Т-образного корпуса показало, что МРТ у пациентки после установки ВМС Кайлина ЛНГ (МР-совместимый) может быть безопасно проведено при следующих условиях:

• напряженность магнитного поля 3 Тесла и менее;
• пространственный градиент поля 36000 Гаусс/см (360 Тл/m) и менее;
• максимальный средний удельный коэффициент поглощения всем телом (SAR) 4 Вт/кг с методом контроля первого уровня в течение 15 мин непрерывного сканирования.

Вышеупомянутые левоноргестрел-высвобождающие ВМС при тестировании не в рамках клинических исследований вызывали повышение температуры, равное или менее 1.8°С при максимальном среднем удельном коэффициенте поглощения всем телом (SAR) 2.9 Вт/кг в течение 15 мин сканирования МРТ при 3 Тл с использованием катушки приема/передачи в системе.

Небольшой дефект визуализации может возникнуть, если зона интереса является той же зоной или относительно близкой к расположению ВМС Кайлина ЛНГ.

Нарушения психики

Подавленное настроение и депрессия - хорошо известные побочные эффекты при применении гормональных контрацептивов (см. раздел "Побочное действие"). Депрессия может носить серьезный характер и является хорошо известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Следует проинформировать женщину о необходимости консультации с врачом в случае изменения настроения и депрессивных симптомов, в т.ч. вскоре после начала лечения.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

ВМС Кайлина ЛНГ не оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

При применении доксорубицина в комбинации с другими цитотоксическими средствами возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении костного мозга/системы кроветворения и желудочно-кишечного тракта.

При применении доксорубицина в комбинации с другими потенциально кардиотоксическими химиотерапевтическими средствами, а также сердечно-сосудистыми препаратами (например, блокатбрами кальциевых каналов) необходимо контролировать функцию миокарда.

На фоне терапии доксорубицином возможно усиление явлений геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом и усиление гепатотоксичности меркаптопурина.

Доксорубицин может усиливать вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень.

Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут отразиться на метаболизме, фармакокинетике, терапевтической эффективности и/или токсичности доксорубицина.

Стрептозоцин увеличивает период полувыведенйя доксорубицина.

Введение паклитаксела, до доксорубицина может привести к увеличению плазменных концентраций доксорубицина и/или его метаболитов в плазме. Этот эффект является минимальным, когда доксорубицин применяют до паклитаксела.

Доксолек нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина.

Фармацевтически несовместим с гепарином, дексаметазоном, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, аминофиллином, цефалотином, фторурацилом и другими противоопухолевыми препаратами.

При одновременном приеме с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины.

Влияние других лекарственных средств на ВМС Кайлина ЛНГ

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими или ингибирующими микросомальные ферменты печени, в результате чего может увеличиваться или снижаться клиренс половых гормонов.

Вещества, увеличивающие клиренс левоноргестрела

Фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный. Влияние данных веществ на контрацептивную эффективность ВМС Кайлина ЛНГ неизвестно, но предполагается, что оно не имеет важного значения в связи с местным механизмом действия.

Вещества с различным влиянием на клиренс левоноргестрела

При совместном применении с половыми гормонами многие ингибиторы ВИЧ-протеазы или протеазы вируса гепатита С, а также ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию гестагена в плазме крови.

Вещества, снижающие клиренс левоноргестрела (ингибиторы ферментов)

Сильные и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как азольные антимикотики (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем и грейпфрутовый сок могут повышать концентрации гестагена в плазме крови.

Острая передозировка доксорубицина может привести к развитию тяжелой миелосупрессии (преимущественно к лейкопении и тромбоцитопении), к токсическим эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта (в основном мукозиту), вызвать острое поражение миокарда.

Антидот к доксорубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия, сопровождающаяся госпитализацией, назначением антибактериальных препаратов.

Не применимо.