Доксорубицин и Эзетимиб

• рак молочной железы;
• рак легкого (мелкоклеточный);
• мезотелиома;
• рак пищевода;
• рак желудка;
• первичный гепатоцеллюлярный рак;
• рак поджелудочной железы;
• инсулинома;
• карциноид;
• злокачественные опухоли головы и шеи;
• рак щитовидной железы;
• злокачественная тимома;
• рак яичников;
• герминогенные опухоли яичка;
• трофобластические опухоли;
• рак предстательной железы;
• рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства);
• рак эндометрия;
• рак шейки матки;
• саркома матки;
• саркома мягких тканей;
• саркома Юинга;
• остеогенная саркома;
• рабдомиосаркома;
• нейробластома;
• опухоль Вильмса;
• саркома Капоши;
• острый лимфобластный лейкоз;
• острый миелобластный лейкоз;
• хронический лимфолейкоз;
• болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы;
• множественная миелома.

Первичная гиперхолестеринемия

• в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) или в монотерапии в дополнение к диете для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС-ЛПНП, апо-В, ТГ и ХС-не-ЛПВП, а также для повышения концентрации ХС- ЛПВП у взрослых и подростков (10-17 лет) с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией;
• в комбинации с фенофибратом в дополнение к диете для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС-ЛПНП, апо-В и ХС-не-ЛПВП у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

• в комбинации со статинами для снижения риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии или при потребности проведения реваскуляризации) у пациентов с ИБС;

Профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической болезнью почек

• в комбинации с симвастатином для снижения риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий (нефатальный инфаркт миокарда или сердечная смерть, инсульт или любая процедура реваскуляризации) у пациентов с хронической болезнью почек.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

• в комбинации со статином показан для снижения повышенной концентрации ОХС и ХС-ЛПНП у взрослых и подростков (10-17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Пациенты могут также получать вспомогательное лечение (например, ЛПНП-аферез).

Гомозиготная ситостеролемия (фитостеролемия)

• для снижения повышенной концентрации ситостерола и кампестерола у пациентов с гомозиготной семейной ситостеролемией.

Доксорубицин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Внутривенное введение

• в качестве монотерапии рекомендованная доза на цикл составляет 60-75 мг/м² каждые три недели. Обычно препарат вводится однократно в течение цикла; однако, цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить в течение первых трех дней подряд, или в первый и в восьмой день цикла). Циклы повторяются каждые 3-4 недели.
• для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно кардиотоксичности применяется еженедельный режим введения препарата по 10-20 мг/м²;
• в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами доксорубицин назначается в цикловой дозе 30-60 мг/м² каждые 3-4 недели.

Нарушение функции печени. У пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина:

• на 50% при концентрации билирубина в сыворотке крови 12-30 мг/л;
• на 75% при концентрации билирубина в сыворотке крови выше 30 мг/л.

Другие специальные группы пациентов. Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, у детей, у пациентов пожилого возраста, у пациентов с ожирением (если масса тела составляет более 130% от идеальной, отмечается снижение системного клиренса доксорубицина), а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга.

В/в введение доксорубицина следует проводить с осторожностью. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации рекомендуется вводить доксорубицин через трубку системы для в/в введения, во время инфузии 0.9% раствора хлорида натрия или 5% раствора декстрозы, в течение 3-5 минут. Суммарная доза доксорубицина не должна превышать 550 мг/м². У больных, получавших ранее лучевую терапию на область легких и средостения или лечившихся другими кардиотоксичными препаратами, суммарная доза доксорубицина не должна быть более 400 мг/м².

Перед введением необходимую дозу препарата следует растворить в 0.9% растворе натрия хлорида или воде для инъекций до концентрации 2 мг/мл. Препарат вводят в/в струйно медленно.

Введение в мочевой пузырь

Рекомендуемая доза для внутрипузырного введения - 30-50 мг на инсталляцию, с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от целей терапии -лечение или профилактика. Рекомендуемая концентрация раствора - 1 мг/1 мл воды для инъекций или 0.9% раствора натрия хлорида. После завершения инстилляции, для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые пятнадцать минут. Как правило, препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1-2 ч. В конце инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 ч перед инстилляцией. Системное всасывание доксорубицина при инстилляции в мочевой пузырь является очень низким.

При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инстилляции, следует растворить в 50-100 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).

Внутриартериальное введение

Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию в дозе 30-150 мг/м² с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы следует применять только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральное выведение препарата. Поскольку этот метод потенциально опасен, и при его использовании может произойти распространенный некроз ткани, внутриартериальное введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Эзетимиб-СЗ.

Препарат принимают внутрь в любое время суток независимо от приема пищи.

Применение у пациентов с первичной гиперхолестеринемией

Доза препарата Эзетимиб-СЗ при монотерапии или в комбинации со статином или фенофибратом составляет 10 мг 1 раз/сут. Доза фенофибрата не должна превышать 160 мг 1 раз/сут при одновременном применении с препаратом Эзетимиб-СЗ.

Применение у пациентов с ИБС

Комбинированная терапия со статинами. Для дополнительного снижения сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС препарат Эзетимиб-СЗ в дозе 10 мг может применяться со статином с доказанным эффектом по снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

Комбинированная терапия с секвестрантами желчных кислот

Препарат Эзетимиб-СЗ следует принимать в дозе 10 мг 1 раз/сут по меньшей мере за 2 ч до или через 4 ч после приема секвестрантов желчных кислот.

Применение у пациентов с нарушением функции почек/хронической болезнью почек

Монотерапия. Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов").

Комбинированная терапия с симвастатином. Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (СКФ не менее 60 мл/мин/1.73 м²) подбор дозы препарата Эзетимиб-СЗ или симвастатина не требуется. Пациентам с нарушением функции почек и СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² препарат Эзетимиб-СЗ назначают в дозе 10 мг и симвастатин в дозе 20 мг 1 раз/сут вечером. У этих пациентов применение симвастатина в более высокой дозе необходимо тщательно контролировать (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов").

Применение у пожилых пациентов

Для пациентов пожилого возраста подбор дозы препарата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов").

Применение препарата у детей и подростков

Для детей и подростков от 6 лет коррекция дозы препарата не требуется (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов"). Применение препарата Эзетимиб-СЗ у детей в возрасте до 6 лет не рекомендуется.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) подбор дозы препарата не требуется. Применение препарата Эзетимиб-СЗ не рекомендуется пациентам с умеренным (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелым (более 9 баллов по шкале Чайлд- Пью) нарушением функции печени (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов", раздел "Особые указания").

• повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания).

В/в введение противопоказано при:

• выраженной миелосупрессии (количество нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл);
• выраженной печеночной недостаточности;
• тяжелой сердечной недостаточности и аритмиях;
• недавно перенесенном инфаркте миокарда;
• предшествующей терапии другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах;
• острых вирусных инфекциях (в т.ч. при ветряной оспе, опоясывающем герпесе).

Введение и мочевой пузырь противопоказано при:

• инвазивных опухолях с пенетрацией в стенку мочевого пузыря;
• инфекции мочевых путей;
• воспалительных заболеваниях мочевого пузыря.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов, получавших ранее интенсивную химиотерапию; с заболеваниями сердца; с факторами риска развития кардиотоксичности; с ожирением, с опухолевой инфильтрацией костного мозга, с выраженным нарушением функции печени (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами); уратным нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе); в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией; у детей; у пациентов пожилого возраста.

• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (7-9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью);
• детский возраст до 6 лет;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

При назначении препарата Эзетимиб-СЗ одновременно со статином или фенофибратом необходимо следовать инструкции по применению дополнительно назначенных препаратов.

С осторожностью

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Эзетимиб-СЗ с фибратами, циклоспорином и непрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флуиндион). Пациенты, одновременно принимающие препарат Эзетимиб-СЗ и фенофибрат, должны знать о возможном риске развития заболеваний желчного пузыря.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - дозозависимая обратимая миелосупрессия (лейкопения и нейтропения, тромбоцитопения, анемия). Лейкопения обычно достигает минимального значения через 10-14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ранняя (острая) кардиотоксичность, проявлениями которой являются синусовая тахикардия, тахиаритмии (включая желудочковую тахикардию), наджелудочковая или желудочковая экстрасистолия, а также брадикардия, AV-блокада и блокада ножек пучка Гиса и/или патологические изменения на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T), снижение АД, ощущение сердцебиения, поздняя (отсроченная) кардиотоксичность, которая проявляется снижением фракции выброса левого желудочка сердца без клинических симптомов и/или с симптомами застойной сердечной недостаточности - одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа, перикардит, миокардит; очень редко - флебит, тромбофлебит, тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, язвенные поражения слизистых оболочек ЖКТ (стоматит, эзофагит, язвенный колит, как правило, на 5-10 день после начала лечения и может прогрессировать при повторных терапевтических циклах), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, боли в области живота, кровотечение из ЖКТ, диарея, колит. Повышение концентрации общего билирубина и активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения доксорубицина, гематурия, полиурия, странгурия, болезненное мочеиспускание, геморрагический цистит, аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза), олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии); редко - нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.

Со стороны репродуктивной системы: часто - аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза), олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии).

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, кератит, слезотечение.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - обратимая полная алопеция (возобновление роста волос обычно начинается через 2-3 месяца после прекращения введения препарата), гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд. У некоторых больных, которым ранее проводилась лучевая терапия после введения доксорубицина (обычно через 4-7 дней) отмечались гиперчувствительность раздраженной кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, отек, сильная боль, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения.

Со стороны дыхательной системы: очень редкие - тахипное, диспное, экссудативный плеврит, бронхоспазм, интерстициальная пневмония.

Местные реакции: нечасто - эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если доксорубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

При внутриартериальном введении в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса препаратов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

При внутрипузырном введении: цистит.

Прочие: недомогание, сонливость, астения, лихорадка, озноб, приливы крови к лицу, развитие острого лимфоцитарного или миелоцитарного лейкоза, у детей - развитие поздних неопластических заболеваний, в частности - миелоидная лейкемия.

В клинических исследованиях, в которых пациенты принимали эзетимиб в дозе 10 мг/сут в монотерапии, или в комбинации со статином или в комбинации с фенофибратом, нежелательные реакции обычно были легкими и преходящими; общая частота нежелательных эффектов и частота случаев отмены лечения в связи с нежелательными эффектами при приеме эзетимиба не отличались с данными показателями при приеме плацебо.

Следующие частые (≥1/100 и <1/10) или нечастые (≥1/1000 и <1/100) нежелательные реакции наблюдались при приеме эзетимиба в монотерапии или при одновременном приеме эзетимиба со статином.

При применении препарата Эзетимиб-СЗ в монотерапии

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - снижение аппетита.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - "приливы" крови к коже лица, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, диарея, метеоризм; нечасто - диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, тошнота.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - артралгия, мышечные спазмы, боль в шее.

Прочие: часто - утомляемость; нечасто - боль в груди, боль.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности АЛТ и/или ACT, повышение активности КФК сыворотки крови, повышение активности ГГТ, нарушение показателей функции печени.

При применении препарата Эзетимиб-СЗ одновременно с фенофибратом

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе.

В многоцентровом двойном слепом клиническом исследовании длительностью до 1 года с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией частота последовательных клинически значимых повышений (более чем в 3 раза выше ВГН) активности печеночных трансаминаз сыворотки крови составила 4.5% в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 2.7% в группе пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с фенофибратом. Частота холецистэктомии составила 0.6% в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 1.7% в группе пациентов, принимавших эзетимиб одновременно с фенофибратом (см. раздел "Особые указания"). Не наблюдалось повышения активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН) ни в одной из групп лечения в данном исследовании.

Пациенты с ИБС

В клиническом исследовании IMPROVE-IT (исследовании снижения риска развития сердечно-сосудистых событий) 18144 пациентов с ИБС принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг (n=9067; из которых 6% пациентов была проведена титрация дозы до 80 мг + 10 мг) или симвастатин в дозе 40 мг (n=9077; из которых 27% пациентов была проведена титрация дозы до 80 мг). Профиль безопасности препаратов в двух группах был сходным за весь период наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота прекращения приема препарата из-за нежелательных явлений составила 10.6% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 10.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин. Частота развития миопатии составила 0.2% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составила 0.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0.2% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, или активностью КФК не менее 10000 МЕ/мл без признаков нарушения функции почек. Частота последовательных повышений активности печеночных трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) была 2.5% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 2.3% в группе пациентов, принимавших симвастатин (см. раздел "Особые указания"). Нежелательные явления со стороны желчного пузыря наблюдались у 3.1% пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб и 3.5% пациентов, принимавших симвастатин. Частота госпитализации с холецистэктомией была 1.5% в обеих группах. Рак (определялся как любое новое злокачественное новообразование) диагностировался в течение исследования у 9.4% пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 9.5%пациентов, принимавших симвастатин.

Пациенты с хронической болезнью почек

В клиническом исследовании SHARP (исследование кардио- и нефропротекторного действия) с участием 4650 пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами лекарственного эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) 1 раз/сут, и 4620 пациентов, принимавших плацебо, профили безопасности были сопоставимы в течение всего периода наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 4.9 года). В данном клиническом исследовании регистрировались только серьезные нежелательные явления и прекращение приема препарата по причине развития нежелательных явлений. Частота прекращения приема препарата была сопоставима в обеих группах (10.4% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9.8% в группе пациентов, принимавших плацебо). Частота развития миопатии/рабдомиолиза составила 0.2% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 0.1% в группе пациентов, принимавших плацебо.

Последовательные повышения активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза выше ВГН) наблюдалось у 0.7% пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и у 0.6% пациентов, принимавших плацебо. В данном клиническом исследовании не наблюдалось статистически достоверного увеличения частоты таких нежелательных явлений, как злокачественные новообразования (9.4% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9.5% в группе пациентов, принимавших плацебо), гепатит, холецистэктомия или осложнения желчнокаменной болезни или панкреатита.

Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет

В контролируемом клиническом исследовании длительностью 12 недель с участием детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или не семейной гиперхолестеринемией (n=138) профиль безопасности и переносимости эзетимиба был сопоставим с профилем у взрослых пациентов, получавших эзетимиб.

В контролируемом клиническом исследовании с участием детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (n=248), принимавших комбинированную терапию эзетимибом и симвастатином, профиль безопасности и переносимости был сопоставим с профилем безопасности у взрослых пациентов, получавших комбинированное лечение эзетимибом и симвастатином.

Лабораторные показатели

В контролируемых клинических исследованиях частота последовательных клинически значимых повышений активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови (активность АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышающая ВГН) была сопоставима при применении эзетимиба в монотерапии (0.5%) и при приеме плацебо (0.3%). При изучении безопасности комбинированной терапии частота клинически значимого повышения активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови составила 1.3% у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно со статином и 0.4% у пациентов, принимавших статин в монотерапии. Повышение активности трансаминаз в сыворотке крови обычно протекало бессимптомно, не сопровождалось развитием холестаза и возвращалось на исходный уровень как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.

Частота возникновения клинически значимого повышения активности КФК (в 10 и более раз выше ВГН) у пациентов, принимавших эзетимиб в монотерапии, была схожей с данным показателем у пациентов, принимавших плацебо или статин в монотерапии.

Пострегистрационные наблюдения

При применении эзетимиба в пострегистраинонном периоде сообщалось о следующих нежелательных реакциях без указания причинно-следственной связи.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу.

Психические нарушения: депрессия.

Со стороны нервной системы: головокружение, парестезии.

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, холелитиаз, холецистит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: миалгия, миопатия/рабдомиолиз (см. раздел "Особые указания").

Прочие: астения.

Доксорубицин - цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.

Цитотоксическое действие доксорубицина в отношении злокачественных клеток и его токсические эффекты на различные органы, вероятно, обусловлены интеркаляцией нуклеотидных оснований и способностью доксорубицина связываться с липидами клеточной мембраны. Интеркаляция ингибирует репликацию нуклеотидов и активность ДНК- и РНК-полимераз. Взаимодействие доксорубицина с топоизомеразой II с образованием ДНК-расщепляемых комплексов считают важным механизмом цитотоксического действия доксорубицина.

Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стиролов в кишечнике.

Фармакодинамика

Препарат Эзетимиб-СЗ эффективен при приеме внутрь. Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов). Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-PickCl-Like, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холестерина и фитостеролов.

Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, приводя к снижению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы ХС в печени и усиливается выведение ХС из крови. Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не ингибирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов).

Статины снижают синтез ХС в печени. При одновременном применении препараты этих двух групп обеспечивают дополнительное снижение концентрации ХС. Препарат Эзетимиб-СЗ принимаемый одновременно со статинами, снижает концентрацию общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В), холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС-не-ЛПВП, рассчитывается как разность между концентрацией ОХС и концентрацией ХС-ЛПВП) и триглицеридов (ТГ), а также повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, принимаемые в монотерапии. Одновременное применение препарата Эзетимиб-СЗ с фенофибратом снижает концентрацию ОХС, ХС-ЛПНП, апо-В, ТГ и ХС-не-ЛПВП, а также повышает концентрацию ХС-ЛПВП в плазме крови у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией.

Клинические исследования показали, что повышенные концентрации ОХС, ХС-ЛПНП и апо-В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза. Кроме того, сниженная концентрация ХС-ЛПВП также ассоциируется с развитием атеросклероза. Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций ОХС и ХС-ЛПНП и в обратной зависимости от концентрации ХС-ЛПВП. Как и ЛПНП, липопротеины, богатые ХС и ТГ, включая липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛПНП) и ремнанты также могут способствовать развитию атеросклероза.

Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания ХС была проведена серия доклинических исследований. Эзетимиб ингибировал всасывание [¹⁴С]-холестерина и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.

Распределение. Начальный T_1/2 составляет около 5 мин и свидетельствует о быстром распределении доксорубицина в тканях; терминальный T_1/2 - 20-48 ч. Связь доксорубицина и его главного метаболита, доксорубицинола, с белками плазмы составляет 74-76% и не зависит от концентрации доксорубицина в плазме (до 1.1 мкг/мл). Доксорубицин не проникает через ГЭБ.

Метаболизм. Ферментативное восстановление в положении 7 и расщепление даунозаминового сахара приводит к образованию агликонов, что сопровождается также образованием свободных радикалов. Последние могут обуславливать кардиотоксические эффекты доксорубицина. T_1/2 доксорубицинола сходен с таковым доксорубицина. Соотношение между AUC доксорубицинола и AUC доксорубицина по сравнению с доксорубицином составляет 0.4-0.6.

Выведение. Клиренс доксорубицина осуществляется, в основном, путем метаболизма и экскреции с желчью. Примерно 40% дозы выводится с желчью в течение 5 дней. Только 5-12% доксорубицина и его метаболитов обнаруживается в моче за тот же период времени. В течение 7 дней в виде доксорубицинола с мочой выводится менее 3% дозы.

Системный клиренс доксорубицина значительно снижается у женщин с ожирением, масса тела которых составляет более 130% от оптимальной.

Всасывание

После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид). C_max эзетимиб-
глюкуронида в плазме крови наблюдается через 1-2 ч, эзетимиба - через 4-12 ч. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций. Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь препарата Эзетимиб-СЗ в форме таблеток по 10 мг. Препарат Эзетимиб-СЗ можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99.7% и 88-92% соответственно.

Метаболизм

Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Т_1/2 для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 ч.

Выведение

После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного ¹⁴С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоактивных продуктов. В течение 10 дней примерно 78% принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник с желчью, 11% - через почки. Через 48 ч радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетические показатели эзетимиба были одинаковы у детей старше 6 лет и взрослых. Фармакокинетические данные для детей младше 6 лет отсутствуют.

У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у более молодых пациентов (от 18 до 45 лет). Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, получавших эзетимиб. Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется.

После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1.7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг/сут с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности (см. раздел "С осторожностью").

После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n=8; КК не более 30 мл/мин/1/73 м²), значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось примерно в 1.5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами (n=9). Данный результат не является клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется. У пациента после трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось в 12 раз.

Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее 20%), чем у мужчин. Степень снижения ХС-ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, поэтому для пациентов мужского или женского пола подбор дозы препарата не требуется.

Контролируемых исследований применения доксорубицина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты доксорубицина. Поэтому не следует применять доксорубицин при беременности.

Поскольку доксорубицин выделяется с грудным молоком, во избежание токсического действия препарата на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доксорубицином и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином или аторвастагином тератогенных эффектов не наблюдаюсь. При введении беременным крольчихам с небольшой частотой наблюдались дефекты развития скелета у плода.

Клинических данных по применению препарата Эзетимиб-СЗ при беременности нет, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным женщинам. В случае наступления беременности прием препарата Эзетимиб-СЗ должен быть прекращен.

При одновременном применении препарата Эзетимиб-СЗ и статина необходимо следовать инструкции по применению данного статина.

В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с молоком. Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет. В связи с этим препарат Эзетимиб-СЗ не рекомендуется применять в период грудного вскармливания, в случае если потенциальная польза не превышает потенциальный риск для ребенка. Если применение препарата необходимо, пациентка должна прекратить кормление грудью.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов. Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами.

Для пациентов пожилого возраста подбор дозы препарата не требуется.

Лечение Доксорубицином-Эбеве должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов.

Для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала и во время терапии доксорубицином проводить регулярный контроль его функции различными диагностическими методами (эхокардиография, сцинтиграфия, ЭКГ). Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важен для успешного лечения. При обнаружении признаков кардиотоксичности (клинические признаки - снижение АД, нарушения ритма сердца, боли в области сердца; инструментальные признаки – снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 10% или ниже 50% у пациентов с исходно нормальной сократительной функцией сердца, увеличение размеров сердца) лечение доксорубицином немедленно прекращают.

Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит обратимый характер (на ЭКГ регистрируется депрессия сегмента ST или не выраженные нарушения ритма) и обычно ее не рассматривают как показание к отмене терапии доксорубицином. Однако если произошло снижение амплитуды комплекса QRS на 30% от исходного значения, расширение комплекса QRS на ЭКГ, или снижение фракции укорочения левого желудочка на 5% по данным эхокардиограммы, рекомендуется прекратить лечение доксорубицином. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы. Вероятность развития нарушения функции миокарда составляет примерно 1-2% при суммарной дозе, равной 300 мг/м²; вероятность этого медленно возрастает при общей суммарной дозе в 450-550 мг/м². При превышении этой дозы риск развития застойной сердечной недостаточности резко возрастает, в связи с чем лечение доксорубицином рекомендуется прекратить по достижении общей суммарной дозы в 550 мг/м². Если у пациента имеется какой-либо дополнительный риск возникновения кардиотоксичности (например, указания в анамнезе на заболевание сердца, предшествующая терапия антрациклинами или антраценедионами, предшествующая лучевая терапия области средостения, одновременное применение других потенциально кардиотоксичных препаратов, таких как циклофосфамид и 5- фторурацил, возраст меньше 15 лет и старше 70 лет), то токсическое действие может проявляться и при более низких кумулятивных дозах, и контроль функции сердца должен быть особенно тщательным. Вызванная доксорубицином кардиотоксичность развивается преимущественно в ходе курса терапии или в течение двух месяцев после его окончания, однако, могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).

В процессе лечения доксорубицином необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение количества лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови и печеночных функциональных тестов.

Пациентов с развившейся нейтропенией/лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения суперинфекции.

При появлении первых признаков экстравазации доксорубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.

По возможности, следует избегать введения в вены над суставами или в вены конечностей с нарушенным венозным или лимфатическим дренированием.

При применении доксорубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как повышенная гидратация, ощелачивание мочи и профилактическое назначение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться коррекция доз противоподагрических средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты па фоне лечения препаратом.

Не рекомендуется иммунизация, если она не одобрена врачом в интервале от 3 мес до 1 года после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.

Доксорубицин может приводить к окрашиванию мочи в красный цвет.

При работе с доксорубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 мин.

Остатки препарата и все инструменты, и материалы, которые использовались для приготовления растворов для внутрисосудистого и внутрипузырного введения препарата Доксорубицин-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, сонливость, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Эзетимиб-СЗ.

Если препарат Эзетимиб-СЗ назначается в комбинации со статином или фенофибратом, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по применению назначаемого дополнительно препарата.

Ферменты печени

В контролируемых клинических исследованиях с одновременным применением эзетимиба и статина у пациентов наблюдались последовательные повышения активности печеночных трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН). Если препарат Эзетимиб-СЗ назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина (см. раздел "Побочное действие").

В клиническом исследовании IMPROVE-IT 18144 пациентов с ИБС были рандомизированы и принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг ежедневно (n=9067) или симвастатин в дозе 40 мг ежедневно (n=9077) (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота последовательных повышений активности печеночных трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) была 2.5% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 2.3% в группе пациентов, принимавших симвастатин (см. раздел "Побочное действие").

В контролируемом клиническом исследовании с участием пациентов с хронической болезнью почек частота последовательных повышений активности печеночных трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН) составила 0.7% в группе пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) 1 раз/сут, и 0.6% в группе пациентов, принимавших плацебо (см. раздел "Побочное действие").

Скелетная мускулатура

В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением эзетимиба, не превышала таковую в сравнении с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапии статином), однако миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными реакциями статинов и других липидснижающих средств. В клинических исследованиях частота повышения активности КФК (более чем в 10 раз превышающая ВГН) составила 0.2% в группе эзетимиба в сравнении с 0.1% в группе плацебо и 0.1% в группе одновременного применения эзетимиба и статина в сравнении с 0.4% в группе монотерапии статином.

В пострегистрационном периоде применения эзетимиба были получены сообщения о случаях развития миопатии и рабдомиолиза независимо от причины их развития. Большинство пациентов, у которых развивался рабдомиолиз, принимали статины до начала эзетимиба. Тем не менее, очень редко сообщалось о развитии рабдомиолиза при применении эзетимиба в монотерапии и при одновременном применении эзетимиба и лекарственных препаратов, применение которых, как известно, ассоциировано с повышенным риском развития рабдомиолиза.

Все пациенты, которым назначается препарат Эзетимиб-СЗ, должны быть предупреждены о риске развития миопатии и рабдомиолиза и должны сообщать врачу о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости. Если миопатия диагностирована или подозревается, применение препарата Эзетимиб-СЗ и любого статина, принимаемого одновременно с препаратом Эзетимиб-СЗ, должно быть немедленно прекращено. Наличие данных симптомов и повышение активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН) указывает на развитие миопатии.

В клиническом исследовании IMPROVE-IT 18144 пациентов с ИБС были рандомизированы и принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг ежедневно (n=9067) или симвастатин в дозе 40 мг ежедневно (n=9077) (медиана длительности наблюдения составила 6 лет). Частота развития миопатии составила 0.2% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН. Частота развития рабдомиолиза составила 0.1% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0.2% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, или активностью КФК не менее 10000 МЕ/мл без признаков нарушения функции почек (см. раздел "Побочное действие").

В клиническом исследовании с участием пациентов с хронической болезнью почек частота развития миопатии/рабдомиолиза составила 0.2% в группе пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) ежедневно, и 0.1% в группе пациентов, принимавших плацебо (см. раздел "Побочное действие").

Дети в возрасте от 6 до 17 лет

Безопасность и эффективность эзетимиба у детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или не семейной гиперхолестеринемией были изучены в контролируемом клиническом исследовании длительностью 12 недель. Профиль побочных явлений у детей, получавших эзетимиб, был сопоставим с профилем побочных явлений у взрослых пациентов, получавших эзетимиб. В данном клиническом исследовании не наблюдалось явного воздействия на рост или половое созревания мальчиков или девочек. Однако воздействия эзетимиба на рост и половое созревание не были изучены при лечении длительностью более 12 недель (см. разделы "Режим дозирования", "Побочное действие").

Безопасность и эффективность эзетимиба, принимаемого одновременно с симвастатином, у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были изучены в контролируемом клиническом исследовании у мальчиков-подростков и девочек, которые были как минимум один год после менархе. Профиль побочных явлений у подростков, получавших эзетимиб и до 40 мг/сут симвастатина, был сопоставим с профилем побочных явлений у взрослых пациентов, получавших эзетимиб и симвастатин. В данном клиническом исследовании не наблюдалось явного воздействия на рост или половое созревания у мальчиков или девочек подростков или какого-либо влияния на продолжительность менструального цикла у девочек (см. разделы "Режим дозирования", "Побочное действие").

Печеночная недостаточность

Поскольку последствия увеличенного значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, препарат Эзетимиб-СЗ не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (см. раздел "Фармакокинетика", подраздел "Фармакокинетика у особых групп пациентов", раздел "Противопоказания").

Фибраты

Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фибратами (за исключением фенофибрата) не установлена. Одновременное применение препарата Эзетимиб-СЗ с фибратами (за исключением фенофибрата) не рекомендуется (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Фенофибрат

Пациенты, принимающие фенофибрат одновременно с препаратом Эзетимиб-СЗ, должны быть предупреждены о возможном риске возникновения желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. Если врач предполагает возможное развитие указанных выше заболеваний у пациента, необходимо провести исследования желчного пузыря и назначить альтернативную липидснижающую терапию (см. раздел "Побочное действие" и инструкцию по применению фенофибрата).

Циклоспорин

При назначении эзетимиба пациентам, принимающим циклоспорин, следует соблюдать меры предосторожности. Необходим регулярный контроль концентрации циклоспорина в плазме крови при одновременном применении препарата Эзетимиб-СЗ и циклоспорина (см. разделы "С осторожностью" и "Лекарственное взаимодействие").

Антикоагулянты

При одновременном применении препарата Эзетимиб-СЗ с непрямыми антикоагулянтами, включая варфарин или флуиндион, необходимо контролировать значения показателя МНО (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако некоторые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся при применении препарата Эзетимиб-СЗ, могут влиять на способность некоторых пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами (см. раздел "Побочное действие").

Доксорубицин является субстратом изофермента CYP3A4 и CYP2D6, а также Р-гликопротеина (P-gp). Клинически значимые взаимодействия были отмечены при применении ингибиторов изоферментов CYP3A4, CYP2D6 и/или P-gp (например, верапамил), приводившие к повышению концентрации и клинического эффекта доксорубицина. Индукторы изофермента CYP3A4 (например, фенобарбитал, фенитоин, препараты зверобоя продырявленного) и индукторы P-gp могут снизить концентрацию доксорубицина.

Одновременное применение циклоспорина и доксорубицина может приводить к увеличению AUC обоих, одновременное их применение может приводить к более тяжелой и длительной гематологической токсичности, чем при применении только доксорубицина.

При применении доксорубицина в комбинации с другими цитотоксическими средствами возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении костного мозга/системы крови и ЖКТ.

При применении доксорубицина в комбинации с другими потенциально кардиотоксическими средствами, а также сердечно-сосудистыми препаратами (например, блокаторами кальциевых каналов) необходимо контролировать функцию сердца. Были описаны случаи обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурина.

Доксорубицин может усиливать вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень. Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут отразиться на метаболизме, фармакокинетике, терапевтической эффективности и/или токсичности доксорубицина.

Введение паклитаксела до доксорубицина может привести к увеличению концентраций доксорубицина и/или его метаболитов в плазме крови. Этот эффект является минимальным, когда доксорубицин применяют до паклитаксела.

При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться коррекция режима дозирования противоподагрических лекарственных средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения доксорубицином.

Доксорубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина.

Из-за химической несовместимости доксорубицин нельзя смешивать с гепарином (при смешивании образуется осадок).

Доксорубицин нельзя смешивать с фторурацилом (например, в одном инфузионном пакете или вводить через катетер), поскольку это может привести к выпадению осадка. В случае необходимости одновременного их применения, рекомендуется промыть катетер между введениями доксорубицина и фторурацила.

Одновременное применение с прогестероном усиливает доксорубицин- индуцированную нейтро- и тромбопению.

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме лекарственных средств. Между эзетимибом и средствами, метаболизирующимися под действием изоферментов 1А2, 2D6, 2С8, 2С9 и 3А4 цитохрома Р450 или N-ацетилтрансферазы, клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

При одновременном применении эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама. Одновременное применение циметидина и эзетимиба не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба.

Антациды: одновременный прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность. Это снижение скорости всасывания не рассматривается как клинически значимое.

Колестирамин: одновременный прием колестирамина уменьшает среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) приблизительно на 55%. Эффект дополнительного снижения концентрации ХС-ЛПНП за счет одновременного применения эзетимиба и колестирамина может быть уменьшен данным взаимодействием.

Циклоспорин: у пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК более 50 мл/мин, принимавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный прием эзетимиба в дозе 10 мг приводил к увеличению значения AUC суммарного эзетимиба в среднем в 3.4 раза (от 2.3 до 7.9 раз) по сравнению с данным показателем у здоровых добровольцев. У одного пациента после трансплантации почки и с тяжелой почечной недостаточностью (КК 13.2 мл/мин/1.73 м²), принимавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, наблюдалось 12-кратное увеличение концентрации суммарного эзетимиба по сравнению с контрольной группой. В перекрестном исследовании с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев, принимавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг 1 раз/сут с приемом однократной дозы 100 мг циклоспорина на 7 день терапии эзетимибом, было выявлено увеличение значения AUC циклоспорина в среднем на 15% (от снижения на 10% до увеличения на 51%) в сравнении с данным показателем у здоровых добровольцев, принявших циклоспорин однократно в дозе 100 мг в монотерапии (см. раздел "С осторожностью").

Фибраты: безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фенофибратом были оценены в клинических исследованиях (см. раздел "Побочное действие"). Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с другими фибратами не изучены. Фибраты могут повышать выделение ХС с желчью, что может привести к желчнокаменной болезни. В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал концентрацию ХС в желчи. Хотя значение этих данных для человека пока неизвестно, одновременное применение эзетимиба с фибратами (за исключением фенофибрата) до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не рекомендуется. Одновременный прием эзетимиба и фенофибрата или гемфиброзила повышает концентрацию суммарного эзетимиба приблизительно в 1.5 и 1.7 раза соответственно, однако эти повышения не рассматриваются как клинически значимые.

Статины: при одновременном приеме эзетимиба с аторвастатином, ловастатином, правастатином, симвастатином, флувастатином и розувастатином клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

Непрямые антикоагулянты: одновременное применение эзетимиба в дозе 10 мг 1 раз/сут и варфарина не оказывало значимого влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев. В пострегистрационном периоде были получены сообщения об увеличении МНО у пациентов, принимавших одновременно эзетимиб с варфарином или флуиндионом. Данные пациенты также принимали другие лекарственные средства (см. раздел "Особые указания").

Симптомы: тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения, тромбоцитопения), токсические поражения ЖКТ (тошнота, рвота, стоматит, энтерит, диарея), острые поражения сердца (снижение АД, тахикардия, нарушение ритма, боли в области сердца, острая сердечная недостаточность).

Лечение: антидот к доксорубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен.

Сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных явлений, а в случае их возникновения нежелательные явления не были серьезными.

В клинических исследованиях, в которых эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам в дозе 50 мг/сут в течение 14 дней, 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг/сут в течение 56 дней или 27 пациентам с гомозиготной ситостеролемией в дозе 40 мг/сут в течение 26 недель, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.

Лечение: в случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию.