Доксорубицин и Карвидил

• рак молочной железы;
• рак легкого (мелкоклеточный);
• мезотелиома;
• рак пищевода;
• рак желудка;
• первичный гепатоцеллюлярный рак;
• рак поджелудочной железы;
• инсулинома;
• карциноид;
• злокачественные опухоли головы и шеи;
• рак щитовидной железы;
• злокачественная тимома;
• рак яичников;
• герминогенные опухоли яичка;
• трофобластические опухоли;
• рак предстательной железы;
• рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства);
• рак эндометрия;
• рак шейки матки;
• саркома матки;
• саркома мягких тканей;
• саркома Юинга;
• остеогенная саркома;
• рабдомиосаркома;
• нейробластома;
• опухоль Вильмса;
• саркома Капоши;
• острый лимфобластный лейкоз;
• острый миелобластный лейкоз;
• хронический лимфолейкоз;
• болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы;
• множественная миелома.

• артериальная гипертензия (в качестве монотерапии или в комбинации с диуретиками);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии);
• ИБС: стабильная стенокардия.

Доксорубицин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Внутривенное введение

• в качестве монотерапии рекомендованная доза на цикл составляет 60-75 мг/м² каждые три недели. Обычно препарат вводится однократно в течение цикла; однако, цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить в течение первых трех дней подряд, или в первый и в восьмой день цикла). Циклы повторяются каждые 3-4 недели.
• для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно кардиотоксичности применяется еженедельный режим введения препарата по 10-20 мг/м²;
• в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами доксорубицин назначается в цикловой дозе 30-60 мг/м² каждые 3-4 недели.

Нарушение функции печени. У пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина:

• на 50% при концентрации билирубина в сыворотке крови 12-30 мг/л;
• на 75% при концентрации билирубина в сыворотке крови выше 30 мг/л.

Другие специальные группы пациентов. Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, у детей, у пациентов пожилого возраста, у пациентов с ожирением (если масса тела составляет более 130% от идеальной, отмечается снижение системного клиренса доксорубицина), а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга.

В/в введение доксорубицина следует проводить с осторожностью. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации рекомендуется вводить доксорубицин через трубку системы для в/в введения, во время инфузии 0.9% раствора хлорида натрия или 5% раствора декстрозы, в течение 3-5 минут. Суммарная доза доксорубицина не должна превышать 550 мг/м². У больных, получавших ранее лучевую терапию на область легких и средостения или лечившихся другими кардиотоксичными препаратами, суммарная доза доксорубицина не должна быть более 400 мг/м².

Перед введением необходимую дозу препарата следует растворить в 0.9% растворе натрия хлорида или воде для инъекций до концентрации 2 мг/мл. Препарат вводят в/в струйно медленно.

Введение в мочевой пузырь

Рекомендуемая доза для внутрипузырного введения - 30-50 мг на инсталляцию, с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от целей терапии -лечение или профилактика. Рекомендуемая концентрация раствора - 1 мг/1 мл воды для инъекций или 0.9% раствора натрия хлорида. После завершения инстилляции, для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые пятнадцать минут. Как правило, препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1-2 ч. В конце инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 ч перед инстилляцией. Системное всасывание доксорубицина при инстилляции в мочевой пузырь является очень низким.

При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инстилляции, следует растворить в 50-100 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).

Внутриартериальное введение

Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию в дозе 30-150 мг/м² с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы следует применять только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральное выведение препарата. Поскольку этот метод потенциально опасен, и при его использовании может произойти распространенный некроз ткани, внутриартериальное введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

Назначают внутрь, независимо от приема пищи.

При артериальной гипертензии начальная доза составляет 6.25 - 12.5 мг 1 раз/сут в первые 2 дня лечения. Затем по 25 мг 1 раз/сут. При недостаточности антигипертензивного эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 50 мг 1 раз/сут (возможно в 2 приема).

При ИБС начальная доза составляет 12.5 мг 2 раза/сут в первые 2 дня лечения. Затем по 25 мг 2 раза/сут. При недостаточности антиангинального эффекта через 2 недели терапии доза может быть увеличена в 2 раза. Максимальная рекомендованная суточная доза препарата составляет 100 мг/сут в 2 приема.

При хронической сердечной недостаточности дозу подбирают индивидуально, под тщательным наблюдением врача. Рекомендованная начальная доза составляет 3.125 мг 2 раза/сут в течение 2 недель. При хорошей переносимости дозу увеличивают с интервалом не менее 2 недель до 6.25 мг 2 раз/сут, затем до 12.5 мг 2 раза/сут, далее - до 25 мг 2 раза/сут. Дозу следует увеличивать до максимальной, которая хорошо переносится больным. У пациентов с массой тела менее 85 кг целевая доза составляет 50 мг/сут, у пациентов с массой тела более 85 кг целевая доза составляет 75-100 мг/сут.

• повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания).

В/в введение противопоказано при:

• выраженной миелосупрессии (количество нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл);
• выраженной печеночной недостаточности;
• тяжелой сердечной недостаточности и аритмиях;
• недавно перенесенном инфаркте миокарда;
• предшествующей терапии другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах;
• острых вирусных инфекциях (в т.ч. при ветряной оспе, опоясывающем герпесе).

Введение и мочевой пузырь противопоказано при:

• инвазивных опухолях с пенетрацией в стенку мочевого пузыря;
• инфекции мочевых путей;
• воспалительных заболеваниях мочевого пузыря.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов, получавших ранее интенсивную химиотерапию; с заболеваниями сердца; с факторами риска развития кардиотоксичности; с ожирением, с опухолевой инфильтрацией костного мозга, с выраженным нарушением функции печени (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами); уратным нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе); в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией; у детей; у пациентов пожилого возраста.

• острая и декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность, требующая в/в введения инотропных средств;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• AV-блокада II-III степени;
• выраженная брадикардия (менее 50 уд./мин);
• СССУ;
• артериальная гипотензия (систолическое АД менее 85 мм рт. ст.);
• кардиогенный шок;
• ХОБЛ;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к карведилолу или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при стенокардии Принцметала, тиреотоксикозе, окклюзионных заболеваниях периферических сосудов, феохромоцитоме, псориазе, почечной недостаточности, AV-блокаде I степени, обширных хирургических вмешательствах и общей анестезии, сахарном диабете, гипогликемии, при депрессии, миастении.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - дозозависимая обратимая миелосупрессия (лейкопения и нейтропения, тромбоцитопения, анемия). Лейкопения обычно достигает минимального значения через 10-14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ранняя (острая) кардиотоксичность, проявлениями которой являются синусовая тахикардия, тахиаритмии (включая желудочковую тахикардию), наджелудочковая или желудочковая экстрасистолия, а также брадикардия, AV-блокада и блокада ножек пучка Гиса и/или патологические изменения на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T), снижение АД, ощущение сердцебиения, поздняя (отсроченная) кардиотоксичность, которая проявляется снижением фракции выброса левого желудочка сердца без клинических симптомов и/или с симптомами застойной сердечной недостаточности - одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа, перикардит, миокардит; очень редко - флебит, тромбофлебит, тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, язвенные поражения слизистых оболочек ЖКТ (стоматит, эзофагит, язвенный колит, как правило, на 5-10 день после начала лечения и может прогрессировать при повторных терапевтических циклах), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, боли в области живота, кровотечение из ЖКТ, диарея, колит. Повышение концентрации общего билирубина и активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения доксорубицина, гематурия, полиурия, странгурия, болезненное мочеиспускание, геморрагический цистит, аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза), олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии); редко - нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.

Со стороны репродуктивной системы: часто - аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза), олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии).

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, кератит, слезотечение.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - обратимая полная алопеция (возобновление роста волос обычно начинается через 2-3 месяца после прекращения введения препарата), гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд. У некоторых больных, которым ранее проводилась лучевая терапия после введения доксорубицина (обычно через 4-7 дней) отмечались гиперчувствительность раздраженной кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, отек, сильная боль, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения.

Со стороны дыхательной системы: очень редкие - тахипное, диспное, экссудативный плеврит, бронхоспазм, интерстициальная пневмония.

Местные реакции: нечасто - эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если доксорубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

При внутриартериальном введении в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса препаратов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

При внутрипузырном введении: цистит.

Прочие: недомогание, сонливость, астения, лихорадка, озноб, приливы крови к лицу, развитие острого лимфоцитарного или миелоцитарного лейкоза, у детей - развитие поздних неопластических заболеваний, в частности - миелоидная лейкемия.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль (как правило, не сильные и в начале лечения), потеря сознания, миастения (чаще в начале лечения), повышенная утомляемость, депрессия, нарушение сна, парестезии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, ортостатическая гилотензия, AV-блокада II-III степени; редко - нарушение периферическою кровообращения, прогрессирование сердечной недостаточности (в период увеличения доз), отеки нижних конечностей, стенокардия, выраженное снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту, тошнота, диарея или запор, рвота, боли в животе, потеря аппетита, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны системы кроветворения: редко - тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны обмена веществ: увеличение массы тела, нарушение углеводного обмена. Аллергические реакции: кожные аллергические реакции, обострение псориаза; заложенность носа.

Со стороны дыхательной системы: одышка и бронхоспазм (у предрасположенных больных).

Прочие: нарушение зрения, уменьшение слезоотделения, гриппоподобный синдром, чиханье, миалгия, артралгия, боли в конечностях, перемежающаяся хромота; редко - нарушение мочеиспускания, нарушение функции почек.

Доксорубицин - цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.

Цитотоксическое действие доксорубицина в отношении злокачественных клеток и его токсические эффекты на различные органы, вероятно, обусловлены интеркаляцией нуклеотидных оснований и способностью доксорубицина связываться с липидами клеточной мембраны. Интеркаляция ингибирует репликацию нуклеотидов и активность ДНК- и РНК-полимераз. Взаимодействие доксорубицина с топоизомеразой II с образованием ДНК-расщепляемых комплексов считают важным механизмом цитотоксического действия доксорубицина.

Альфа- и бета-адреноблокатор. Карведилол оказывает сочетанное неселективное β₁-, β₂- и α₁-блокирующее действие. Препарат не имеет внутренней симпатомиметической активности, обладает мембраностабилизирующими свойствами. Благодаря блокаде β-адренорецепторов сердца возможно снижение АД, уменьшение сердечного выброса и уменьшение ЧСС. Карведилол подавляет ренин-ангиотензин-альдостероновую систему посредством блокады β-адренорецепторов почек, вызывая снижение активности ренина плазмы. Блокируя α-адренорецепторы, препарат может вызывать расширение периферических сосудов, что приводит к снижению ОПСС.

Благодаря сочетанию блокады β-адренорецепторов и вазодилатации препарат снижает АД при артериальной гипертензии; при ИБС оказывает противоишемическое и антиангинальное действие; при дисфункции левого желудочка и недостаточности кровообращения - улучшает гемодинамические показатели, повышает фракцию выброса левого желудочка и уменьшает его размеры.

Распределение. Начальный T_1/2 составляет около 5 мин и свидетельствует о быстром распределении доксорубицина в тканях; терминальный T_1/2 - 20-48 ч. Связь доксорубицина и его главного метаболита, доксорубицинола, с белками плазмы составляет 74-76% и не зависит от концентрации доксорубицина в плазме (до 1.1 мкг/мл). Доксорубицин не проникает через ГЭБ.

Метаболизм. Ферментативное восстановление в положении 7 и расщепление даунозаминового сахара приводит к образованию агликонов, что сопровождается также образованием свободных радикалов. Последние могут обуславливать кардиотоксические эффекты доксорубицина. T_1/2 доксорубицинола сходен с таковым доксорубицина. Соотношение между AUC доксорубицинола и AUC доксорубицина по сравнению с доксорубицином составляет 0.4-0.6.

Выведение. Клиренс доксорубицина осуществляется, в основном, путем метаболизма и экскреции с желчью. Примерно 40% дозы выводится с желчью в течение 5 дней. Только 5-12% доксорубицина и его метаболитов обнаруживается в моче за тот же период времени. В течение 7 дней в виде доксорубицинола с мочой выводится менее 3% дозы.

Системный клиренс доксорубицина значительно снижается у женщин с ожирением, масса тела которых составляет более 130% от оптимальной.

Всасывание

После приема внутрь карведилол быстро всасывается из ЖКТ. Обладает высокой липофильностью. C_max в плазме крови достигается через 1-1.5 ч. Биодоступность препарата - 24-28%. Прием пищи не влияет на биодоступность карведилола.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 95-99%.

Карведилол проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Метаболизм

Метаболизируется в печени с образованием ряда активных метаболитов; 60-75% абсорбированного препарата метаболизируется при "первом прохождении" через печень. Метаболиты обладают выраженным антиоксидантным и адреноблокирующим действием.

Выведение

T_1/2 составляет 6-10 ч.

Выведение препарата из организма происходит через ЖКТ.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушении функции почек фармакокинетические параметры карведилола существенно не меняются. У больных с нарушением функции печени системная биодоступность карведилола повышается за счет снижения метаболизма при "первом прохождении" через печень. При серьезных нарушениях функции печени карведилол противопоказан.

Контролируемых исследований применения доксорубицина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты доксорубицина. Поэтому не следует применять доксорубицин при беременности.

Поскольку доксорубицин выделяется с грудным молоком, во избежание токсического действия препарата на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доксорубицином и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

Адекватных и строго контролируемых исследований применения карведилола при беременности не проводилось, поэтому назначение препарата этой категории пациентов возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.

Не рекомендуется грудное вскармливание во время лечения карведилолом.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов. Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами.

Лечение Доксорубицином-Эбеве должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов.

Для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала и во время терапии доксорубицином проводить регулярный контроль его функции различными диагностическими методами (эхокардиография, сцинтиграфия, ЭКГ). Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важен для успешного лечения. При обнаружении признаков кардиотоксичности (клинические признаки - снижение АД, нарушения ритма сердца, боли в области сердца; инструментальные признаки – снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 10% или ниже 50% у пациентов с исходно нормальной сократительной функцией сердца, увеличение размеров сердца) лечение доксорубицином немедленно прекращают.

Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит обратимый характер (на ЭКГ регистрируется депрессия сегмента ST или не выраженные нарушения ритма) и обычно ее не рассматривают как показание к отмене терапии доксорубицином. Однако если произошло снижение амплитуды комплекса QRS на 30% от исходного значения, расширение комплекса QRS на ЭКГ, или снижение фракции укорочения левого желудочка на 5% по данным эхокардиограммы, рекомендуется прекратить лечение доксорубицином. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы. Вероятность развития нарушения функции миокарда составляет примерно 1-2% при суммарной дозе, равной 300 мг/м²; вероятность этого медленно возрастает при общей суммарной дозе в 450-550 мг/м². При превышении этой дозы риск развития застойной сердечной недостаточности резко возрастает, в связи с чем лечение доксорубицином рекомендуется прекратить по достижении общей суммарной дозы в 550 мг/м². Если у пациента имеется какой-либо дополнительный риск возникновения кардиотоксичности (например, указания в анамнезе на заболевание сердца, предшествующая терапия антрациклинами или антраценедионами, предшествующая лучевая терапия области средостения, одновременное применение других потенциально кардиотоксичных препаратов, таких как циклофосфамид и 5- фторурацил, возраст меньше 15 лет и старше 70 лет), то токсическое действие может проявляться и при более низких кумулятивных дозах, и контроль функции сердца должен быть особенно тщательным. Вызванная доксорубицином кардиотоксичность развивается преимущественно в ходе курса терапии или в течение двух месяцев после его окончания, однако, могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).

В процессе лечения доксорубицином необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение количества лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови и печеночных функциональных тестов.

Пациентов с развившейся нейтропенией/лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения суперинфекции.

При появлении первых признаков экстравазации доксорубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.

По возможности, следует избегать введения в вены над суставами или в вены конечностей с нарушенным венозным или лимфатическим дренированием.

При применении доксорубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как повышенная гидратация, ощелачивание мочи и профилактическое назначение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться коррекция доз противоподагрических средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты па фоне лечения препаратом.

Не рекомендуется иммунизация, если она не одобрена врачом в интервале от 3 мес до 1 года после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.

Доксорубицин может приводить к окрашиванию мочи в красный цвет.

При работе с доксорубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 мин.

Остатки препарата и все инструменты, и материалы, которые использовались для приготовления растворов для внутрисосудистого и внутрипузырного введения препарата Доксорубицин-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, сонливость, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Терапию следует проводить длительно и не прекращать резко, особенно при ИБС, т.к. это может приводить к ухудшению течения основного заболевания. В случае необходимости дозу препарата следует снижать постепенно, в течение 1-2 недель.

В начале терапии Карвидилом или при повышении дозы препарата у пациентов, особенно пожилого возраста, может отмечаться избыточное снижение АД, преимущественно при вставании. В таких случаях необходима коррекция дозы.

При лечении хронической сердечной недостаточности при подборе дозы возможно нарастание симптомов сердечной недостаточности, появление отеков. При этом не следует увеличивать дозу Карвидила, рекомендовано назначение диуретиков в более высоких дозах вплоть до стабилизации состояния больного.

Рекомендуется постоянное мониторирование ЭКГ и АД при одновременном назначении Карвидила и блокаторов медленных кальциевых каналов, производных фенилалкиламина (верапамил) и бензотиазепина (дилтиазем), а также с антиаритмическими средствами I класса.

Рекомендуется контролировать функцию почек у пациентов с хронической почечной недостаточностью, артериальной гипотензией и хронической сердечной недостаточностью.

В случае проведения хирургического вмешательства с применением общей анестезии следует предупредить анестезиолога о предшествующей терапии Карвидилом.

Карвидил не влияет на концентрацию глюкозы в крови и не вызывает изменений показателей теста толерантности к глюкозе у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Пациентам с феохромоцитомой до начала терапии необходимо назначить альфа-адреноблокаторы.

Пациентам, использующим контактные линзы, следует учитывать, что препарат может вызывать уменьшение слезоотделения.

В период лечения следует избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Не рекомендуется управлять автомобилем в начале терапии и при увеличении дозы Карвидила. Следует воздержаться от других видов деятельности, связанных с необходимостью высокой концентрации внимания и быстрых психомоторных реакций.

Доксорубицин является субстратом изофермента CYP3A4 и CYP2D6, а также Р-гликопротеина (P-gp). Клинически значимые взаимодействия были отмечены при применении ингибиторов изоферментов CYP3A4, CYP2D6 и/или P-gp (например, верапамил), приводившие к повышению концентрации и клинического эффекта доксорубицина. Индукторы изофермента CYP3A4 (например, фенобарбитал, фенитоин, препараты зверобоя продырявленного) и индукторы P-gp могут снизить концентрацию доксорубицина.

Одновременное применение циклоспорина и доксорубицина может приводить к увеличению AUC обоих, одновременное их применение может приводить к более тяжелой и длительной гематологической токсичности, чем при применении только доксорубицина.

При применении доксорубицина в комбинации с другими цитотоксическими средствами возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении костного мозга/системы крови и ЖКТ.

При применении доксорубицина в комбинации с другими потенциально кардиотоксическими средствами, а также сердечно-сосудистыми препаратами (например, блокаторами кальциевых каналов) необходимо контролировать функцию сердца. Были описаны случаи обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурина.

Доксорубицин может усиливать вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень. Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут отразиться на метаболизме, фармакокинетике, терапевтической эффективности и/или токсичности доксорубицина.

Введение паклитаксела до доксорубицина может привести к увеличению концентраций доксорубицина и/или его метаболитов в плазме крови. Этот эффект является минимальным, когда доксорубицин применяют до паклитаксела.

При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться коррекция режима дозирования противоподагрических лекарственных средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения доксорубицином.

Доксорубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина.

Из-за химической несовместимости доксорубицин нельзя смешивать с гепарином (при смешивании образуется осадок).

Доксорубицин нельзя смешивать с фторурацилом (например, в одном инфузионном пакете или вводить через катетер), поскольку это может привести к выпадению осадка. В случае необходимости одновременного их применения, рекомендуется промыть катетер между введениями доксорубицина и фторурацила.

Одновременное применение с прогестероном усиливает доксорубицин- индуцированную нейтро- и тромбопению.

При одновременном применении карведилол может потенцировать действие других антигипертензивных средств или препаратов, которые оказывают гипотензивный эффект (нитраты).

При совместном применении карведилола и дилтиазема могут развиваться нарушения проводимости сердца и нарушения гемодинамики.

При одновременном приеме карведилола и дигоксина увеличивается концентрация последнего и может увеличиваться время AV-проведения.

Карведилол может потенцировать действие инсулина и пероральиых гкпогликемических средств, при этом симптомы гипогликемии (особенно тахикардия) могут маскироваться, поэтому у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется регулярный контроль уровня сахара в крови.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) усиливают, а индукторы (фенобарбитал, рифампицин) ослабляют гипотензивный эффект карведилола.

Препараты, снижающие содержание катехоламинов (резерпин, ингибиторы МАО), повышают риск развития артериальной гипотензии и выраженной брадикардии.

При одновременном применении циклоспорина увеличивается концентрация последнего (рекомендуется коррекция суточной дозы циклоспорина).

Одновременное назначение клонидина может потенцировать гипотензивный и отрицательный хронотропный эффекты карведилола.

Общие анестетики усиливают отрицательный инотропный и гипотензивный эффекты карведилола.

Симптомы: тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения, тромбоцитопения), токсические поражения ЖКТ (тошнота, рвота, стоматит, энтерит, диарея), острые поражения сердца (снижение АД, тахикардия, нарушение ритма, боли в области сердца, острая сердечная недостаточность).

Лечение: антидот к доксорубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен.

Симптомы: снижение АД (сопровождающееся головокружением или обмороком), брадикардия. Возможно возникновение одышки вследствие бронхоспазма и рвоты. В тяжелых случаях возможны кардиогенный шок, нарушение дыхания спутанность сознания, нарушения проводимости.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Мониторинг и коррекция жизненно важных показателей, при необходимости - в ОИТ. Целесообразно в/в введение м-холиноблокаторов (атропин), адреномиметиков (эпинефрин, норэпинефрин).