Доксорубицин и Месна

• рак молочной железы;
• рак легкого (мелкоклеточный);
• мезотелиома;
• рак пищевода;
• рак желудка;
• первичный гепатоцеллюлярный рак;
• рак поджелудочной железы;
• инсулинома;
• карциноид;
• злокачественные опухоли головы и шеи;
• рак щитовидной железы;
• злокачественная тимома;
• рак яичников;
• герминогенные опухоли яичка;
• трофобластические опухоли;
• рак предстательной железы;
• рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства);
• рак эндометрия;
• рак шейки матки;
• саркома матки;
• саркома мягких тканей;
• саркома Юинга;
• остеогенная саркома;
• рабдомиосаркома;
• нейробластома;
• опухоль Вильмса;
• саркома Капоши;
• острый лимфобластный лейкоз;
• острый миелобластный лейкоз;
• хронический лимфолейкоз;
• болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы;
• множественная миелома.

Доксорубицин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Внутривенное введение

• в качестве монотерапии рекомендованная доза на цикл составляет 60-75 мг/м² каждые три недели. Обычно препарат вводится однократно в течение цикла; однако, цикловую дозу можно разделить на несколько введений (например, вводить в течение первых трех дней подряд, или в первый и в восьмой день цикла). Циклы повторяются каждые 3-4 недели.
• для уменьшения токсического действия доксорубицина, особенно кардиотоксичности применяется еженедельный режим введения препарата по 10-20 мг/м²;
• в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами доксорубицин назначается в цикловой дозе 30-60 мг/м² каждые 3-4 недели.

Нарушение функции печени. У пациентов с гипербилирубинемией доза доксорубицина должна быть уменьшена в соответствии с концентрацией общего билирубина:

• на 50% при концентрации билирубина в сыворотке крови 12-30 мг/л;
• на 75% при концентрации билирубина в сыворотке крови выше 30 мг/л.

Другие специальные группы пациентов. Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, у детей, у пациентов пожилого возраста, у пациентов с ожирением (если масса тела составляет более 130% от идеальной, отмечается снижение системного клиренса доксорубицина), а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга.

В/в введение доксорубицина следует проводить с осторожностью. Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации рекомендуется вводить доксорубицин через трубку системы для в/в введения, во время инфузии 0.9% раствора хлорида натрия или 5% раствора декстрозы, в течение 3-5 минут. Суммарная доза доксорубицина не должна превышать 550 мг/м². У больных, получавших ранее лучевую терапию на область легких и средостения или лечившихся другими кардиотоксичными препаратами, суммарная доза доксорубицина не должна быть более 400 мг/м².

Перед введением необходимую дозу препарата следует растворить в 0.9% растворе натрия хлорида или воде для инъекций до концентрации 2 мг/мл. Препарат вводят в/в струйно медленно.

Введение в мочевой пузырь

Рекомендуемая доза для внутрипузырного введения - 30-50 мг на инсталляцию, с интервалами между введениями от 1 недели до 1 месяца, в зависимости от целей терапии -лечение или профилактика. Рекомендуемая концентрация раствора - 1 мг/1 мл воды для инъекций или 0.9% раствора натрия хлорида. После завершения инстилляции, для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря, пациенты должны переворачиваться с боку на бок каждые пятнадцать минут. Как правило, препарат должен находиться в мочевом пузыре в течение 1-2 ч. В конце инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздерживаться от приема жидкости в течение 12 ч перед инстилляцией. Системное всасывание доксорубицина при инстилляции в мочевой пузырь является очень низким.

При проявлениях местного токсического действия (химический цистит, который может проявляться дизурией, полиурией, никтурией, болезненным мочеиспусканием, гематурией, дискомфортом в области мочевого пузыря, некрозом стенки мочевого пузыря) дозу, предназначенную для инстилляции, следует растворить в 50-100 мл 0.9% раствора натрия хлорида. Особое внимание следует уделить проблемам, связанным с катетеризацией (например, при обструкции мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями).

Внутриартериальное введение

Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия доксорубицин может быть введен внутриартериально в главную печеночную артерию в дозе 30-150 мг/м² с интервалом от 3 недель до 3 месяцев. Более высокие дозы следует применять только в тех случаях, когда одновременно осуществляется экстракорпоральное выведение препарата. Поскольку этот метод потенциально опасен, и при его использовании может произойти распространенный некроз ткани, внутриартериальное введение могут осуществлять только врачи, в совершенстве владеющие данной методикой.

• повышенная чувствительность к доксорубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам и антрацендионам;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания).

В/в введение противопоказано при:

• выраженной миелосупрессии (количество нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл);
• выраженной печеночной недостаточности;
• тяжелой сердечной недостаточности и аритмиях;
• недавно перенесенном инфаркте миокарда;
• предшествующей терапии другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах;
• острых вирусных инфекциях (в т.ч. при ветряной оспе, опоясывающем герпесе).

Введение и мочевой пузырь противопоказано при:

• инвазивных опухолях с пенетрацией в стенку мочевого пузыря;
• инфекции мочевых путей;
• воспалительных заболеваниях мочевого пузыря.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов, получавших ранее интенсивную химиотерапию; с заболеваниями сердца; с факторами риска развития кардиотоксичности; с ожирением, с опухолевой инфильтрацией костного мозга, с выраженным нарушением функции печени (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами); уратным нефролитиазом (в т.ч. в анамнезе); в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией; у детей; у пациентов пожилого возраста.

Со стороны системы кроветворения: очень часто - дозозависимая обратимая миелосупрессия (лейкопения и нейтропения, тромбоцитопения, анемия). Лейкопения обычно достигает минимального значения через 10-14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - ранняя (острая) кардиотоксичность, проявлениями которой являются синусовая тахикардия, тахиаритмии (включая желудочковую тахикардию), наджелудочковая или желудочковая экстрасистолия, а также брадикардия, AV-блокада и блокада ножек пучка Гиса и/или патологические изменения на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T), снижение АД, ощущение сердцебиения, поздняя (отсроченная) кардиотоксичность, которая проявляется снижением фракции выброса левого желудочка сердца без клинических симптомов и/или с симптомами застойной сердечной недостаточности - одышка, отек легких, периферические отеки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа, перикардит, миокардит; очень редко - флебит, тромбофлебит, тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, язвенные поражения слизистых оболочек ЖКТ (стоматит, эзофагит, язвенный колит, как правило, на 5-10 день после начала лечения и может прогрессировать при повторных терапевтических циклах), гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, боли в области живота, кровотечение из ЖКТ, диарея, колит. Повышение концентрации общего билирубина и активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения доксорубицина, гематурия, полиурия, странгурия, болезненное мочеиспускание, геморрагический цистит, аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза), олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии); редко - нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты.

Со стороны репродуктивной системы: часто - аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза), олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии).

Со стороны органов чувств: конъюнктивит, кератит, слезотечение.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - обратимая полная алопеция (возобновление роста волос обычно начинается через 2-3 месяца после прекращения введения препарата), гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд. У некоторых больных, которым ранее проводилась лучевая терапия после введения доксорубицина (обычно через 4-7 дней) отмечались гиперчувствительность раздраженной кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, отек, сильная боль, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения.

Со стороны дыхательной системы: очень редкие - тахипное, диспное, экссудативный плеврит, бронхоспазм, интерстициальная пневмония.

Местные реакции: нечасто - эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если доксорубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

При внутриартериальном введении в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса препаратов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

При внутрипузырном введении: цистит.

Прочие: недомогание, сонливость, астения, лихорадка, озноб, приливы крови к лицу, развитие острого лимфоцитарного или миелоцитарного лейкоза, у детей - развитие поздних неопластических заболеваний, в частности - миелоидная лейкемия.

Со стороны системы кроветворения: часто - лимфаденопатия; частота неизвестна - панцитопения, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения, эозинофилия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - реакции гиперчувствительности, анафилаксия.

Со стороны обмена веществ: часто - снижение аппетита, обезвоживание.

Со стороны психики: часто - бессонница, ночные кошмары.

Со стороны нервной системы: очень часто - предобморочное состояние, вялость, сонливость; часто - головокружение, парестезии, гиперестезия, нарушение внимания; частота неизвестна - судороги.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит, светобоязнь, размытость зрения; частота неизвестна - периорбитальный отек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приливы крови к коже лица; часто - сердцебиение; частота неизвестна - атипичные данные ЭКГ, тахикардия, понижение АД, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы: часто - заложенность носа, кашель, плевритическая боль, сухость во рту, бронхоспазм, одышка, дискомфорт в гортани, носовое кровотечение; частота неизвестна - дыхательная недостаточность, гипоксия, уменьшение насыщения крови кислородом, тахипноэ, кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе/спастические боли в животе, тошнота, диарея; часто - метеоризм, жгучая боль (загрудинная/в области эпигастрия), запор, кровоточивость десен; частота неизвестна - стоматит, нарушения вкуса.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности трансаминаз; частота неизвестна - гепатит, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы и ЩФ.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь (включая незудящие, зудящие, эритемные/эритематозные, экзематозные, папулезные и/или пятнистые высыпания), часто - зуд, гипергидроз; частота неизвестна - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, эритема, лекарственная сыпь (с эозинофилией и системными симптомами), изъязвления и/или буллезная сыпь/волдыри (слизисто-кожные, слизистые, оральные, вульвовагинальные, аноректальные), ангионевротический отек, стойкая лекарственная эритема, сыпь при повышенной светочувствительности, крапивница, ощущение жжения, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, боль в спине, боль в мышцах, боль в конечностях, боль в челюсти.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушения мочеиспускания; частота неизвестна - острая почечная недостаточность.

Со стороны лабораторных показателей: частота неизвестна - увеличение протромбинового времени, увеличение АЧТВ.

Общие реакции: очень часто - гриппоподобные заболевания; часто - дрожь, усталость, боль в груди, недомогание; частота неизвестна - отек лица, периферические отеки, астения.

Местные реакции: очень часто - зуд в месте введения, сыпь в месте введения; часто - боль в месте введения, эритема в месте введения, крапивница в месте введения, опухоль в месте введения.

Доксорубицин - цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius.

Цитотоксическое действие доксорубицина в отношении злокачественных клеток и его токсические эффекты на различные органы, вероятно, обусловлены интеркаляцией нуклеотидных оснований и способностью доксорубицина связываться с липидами клеточной мембраны. Интеркаляция ингибирует репликацию нуклеотидов и активность ДНК- и РНК-полимераз. Взаимодействие доксорубицина с топоизомеразой II с образованием ДНК-расщепляемых комплексов считают важным механизмом цитотоксического действия доксорубицина.

Месна является антидотом акролеина, метаболита противоопухолевых средств из группы оксазафосфоринов (ифосфамид, циклофосфамид), который оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку мочевого пузыря. Защитные свойства месны обусловлены взаимодействием с двойной связью молекулы акролеина, что приводит к образованию стабильного нетоксичного тиоэфира. Уменьшая уротоксические эффекты оксазафосфоринов, месна не ослабляет их противоопухолевого действия. Детальные и широкомасштабные фармакологические и токсикологические исследования продемонстрировали, что месна не обладает специфическими фармакодинамическими свойствами и имеет низкую токсичность. Фармакологическая и токсикологическая инертность месны, вводимой системно, и ее детоксикационный эффект в эфферентных мочевых путях и мочевом пузыре обусловлены фармакокинетическими свойствами средства.

Распределение. Начальный T_1/2 составляет около 5 мин и свидетельствует о быстром распределении доксорубицина в тканях; терминальный T_1/2 - 20-48 ч. Связь доксорубицина и его главного метаболита, доксорубицинола, с белками плазмы составляет 74-76% и не зависит от концентрации доксорубицина в плазме (до 1.1 мкг/мл). Доксорубицин не проникает через ГЭБ.

Метаболизм. Ферментативное восстановление в положении 7 и расщепление даунозаминового сахара приводит к образованию агликонов, что сопровождается также образованием свободных радикалов. Последние могут обуславливать кардиотоксические эффекты доксорубицина. T_1/2 доксорубицинола сходен с таковым доксорубицина. Соотношение между AUC доксорубицинола и AUC доксорубицина по сравнению с доксорубицином составляет 0.4-0.6.

Выведение. Клиренс доксорубицина осуществляется, в основном, путем метаболизма и экскреции с желчью. Примерно 40% дозы выводится с желчью в течение 5 дней. Только 5-12% доксорубицина и его метаболитов обнаруживается в моче за тот же период времени. В течение 7 дней в виде доксорубицинола с мочой выводится менее 3% дозы.

Системный клиренс доксорубицина значительно снижается у женщин с ожирением, масса тела которых составляет более 130% от оптимальной.

Месна, будучи свободным тиолом, путем самоокисления легко и быстро превращается в дисульфид месны (димесна), являющийся единственным метаболитом. Димесна остается во внутрисосудистом пространстве и быстро транспортируется в почки.

В эпителии почечных канальцев димесна снова восстанавливается до свободного тиолового соединения, которое может вступать в химическую реакцию с токсичными метаболитами оксазафосфоринов в моче.

Связывание с белками составляет 69-75%. T_1/2 месны и димесны после в/в введения разовой дозы 800 мг составляет 0.36 ч и 1.17 ч, соответственно. Выведение (практически полностью осуществляемое почками) начинается сразу после введения средства.

Экскреция в виде свободного тиола (месны) осуществляется в первые 4 ч после однократного введения, и затем преимущественно в виде дисульфида (димесны). Большая часть выводится почками приблизительно через 8 ч. После введения разовой дозы 800 мг в течение 24 ч примерно 32% введенной дозы выводится почками в виде месны, и 33% от введенной дозы выводится в виде димесны. Плазматический клиренс месны составляет 1,23 л/ч/кг.

Приблизительно 30% в/в введенной дозы находится в моче в виде свободного тиола (месны).

Контролируемых исследований применения доксорубицина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали эмбриотоксический, тератогенный и мутагенный эффекты доксорубицина. Поэтому не следует применять доксорубицин при беременности.

Поскольку доксорубицин выделяется с грудным молоком, во избежание токсического действия препарата на младенца, в период лечения следует прекратить грудное вскармливание

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения доксорубицином и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

Противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов. Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами.

Лечение Доксорубицином-Эбеве должно проводиться под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов.

Для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала и во время терапии доксорубицином проводить регулярный контроль его функции различными диагностическими методами (эхокардиография, сцинтиграфия, ЭКГ). Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важен для успешного лечения. При обнаружении признаков кардиотоксичности (клинические признаки - снижение АД, нарушения ритма сердца, боли в области сердца; инструментальные признаки – снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 10% или ниже 50% у пациентов с исходно нормальной сократительной функцией сердца, увеличение размеров сердца) лечение доксорубицином немедленно прекращают.

Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит обратимый характер (на ЭКГ регистрируется депрессия сегмента ST или не выраженные нарушения ритма) и обычно ее не рассматривают как показание к отмене терапии доксорубицином. Однако если произошло снижение амплитуды комплекса QRS на 30% от исходного значения, расширение комплекса QRS на ЭКГ, или снижение фракции укорочения левого желудочка на 5% по данным эхокардиограммы, рекомендуется прекратить лечение доксорубицином. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы. Вероятность развития нарушения функции миокарда составляет примерно 1-2% при суммарной дозе, равной 300 мг/м²; вероятность этого медленно возрастает при общей суммарной дозе в 450-550 мг/м². При превышении этой дозы риск развития застойной сердечной недостаточности резко возрастает, в связи с чем лечение доксорубицином рекомендуется прекратить по достижении общей суммарной дозы в 550 мг/м². Если у пациента имеется какой-либо дополнительный риск возникновения кардиотоксичности (например, указания в анамнезе на заболевание сердца, предшествующая терапия антрациклинами или антраценедионами, предшествующая лучевая терапия области средостения, одновременное применение других потенциально кардиотоксичных препаратов, таких как циклофосфамид и 5- фторурацил, возраст меньше 15 лет и старше 70 лет), то токсическое действие может проявляться и при более низких кумулятивных дозах, и контроль функции сердца должен быть особенно тщательным. Вызванная доксорубицином кардиотоксичность развивается преимущественно в ходе курса терапии или в течение двух месяцев после его окончания, однако, могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).

В процессе лечения доксорубицином необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение количества лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови и печеночных функциональных тестов.

Пациентов с развившейся нейтропенией/лейкопенией следует тщательно наблюдать для выявления признаков возникновения суперинфекции.

При появлении первых признаков экстравазации доксорубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.

По возможности, следует избегать введения в вены над суставами или в вены конечностей с нарушенным венозным или лимфатическим дренированием.

При применении доксорубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как повышенная гидратация, ощелачивание мочи и профилактическое назначение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться коррекция доз противоподагрических средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты па фоне лечения препаратом.

Не рекомендуется иммунизация, если она не одобрена врачом в интервале от 3 мес до 1 года после приема препарата; другим членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита; избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот.

Доксорубицин может приводить к окрашиванию мочи в красный цвет.

При работе с доксорубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 мин.

Остатки препарата и все инструменты, и материалы, которые использовались для приготовления растворов для внутрисосудистого и внутрипузырного введения препарата Доксорубицин-Эбеве, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учетом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, сонливость, следует соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Реакции гиперчувствительности были отмечены после введения месны, применявшейся в качестве уропротектора. К таким реакциям относятся различные симптомы со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Кроме того, были отмечены случаи буллезных и язвенных поражений кожи в тяжелой форме и реакции со стороны слизистой оболочки. Считалось, что некоторые реакции были схожи с синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом или экссудативной многоформной эритемой.

В некоторых случаях реакции со стороны кожи сопровождались следующими симптомами (одним или несколькими): лихорадкой, симптомами со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем (снижением или повышением АД, тахикардией, признаками перимиокардита на ЭКГ, гипоксией, бронхоспазмом, тахипноэ, кашлем, кровавой мокротой), симптомами схожими с острой почечной недостаточностью, нарушениями гематологических показателей, повышением активности печеночных ферментов, тошнотой, рвотой, болью в конечностях, суставах и мышцах, недомоганием, стоматитом и конъюнктивитом.

Некоторые реакции проявлялись по типу анафилаксии.

Месна является тиоловым соединением, т.е. органическим соединением, содержащим сульфгидрильные (SH) группы. Тиоловые соединения обладают некоторым сходством в отношении профиля побочных реакций, включая способность вызвать тяжелые реакции со стороны кожи. К лекарственным препаратам, имеющим тиоловые соединения, относятся амифостин, пеницилламин и каптоприл.

Неизвестно, имеется ли у пациентов, имевших побочные реакции на тиоловый препарат, повышенный риск развития любых или подобных реакций на другое соединение тиоловой группы. Однако при рассмотрении возможности применения другого соединения тиоловой группы у таких пациентов, следует учитывать вероятность повышенного риска развития побочных реакций.

Месна не предотвращает геморрагический цистит у всех пациентов, поэтому необходимо соответствующим образом следить за состоянием пациентов.

Необходимо следить за поддержанием достаточного количества выделяемой мочи, как того требует лечение оксазафосфоринами.

На фоне терапии месной могут иметь место ложно-положительные реакции при определении наличия кетоновых тел в моче, если анализ основан на реакции нитропруссида натрия в щелочной среде (включая тест-полоски). Добавление ледяной уксусной кислоты может быть использовано для того, чтобы отличить ложно-положительный результат (постепенно исчезающий вишнево-красный цвет) от истинно-положительного результата (усиливающийся красно-фиолетовый цвет).

На фоне терапии месной могут возникать ложно-положительные реакции во время скрининговых тестов, основанных на применении реагента Тиллмана для определения содержания аскорбиновой кислоты в моче.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

У пациентов, находящиеся на лечении месной, могут возникать нежелательные эффекты (в т.ч. обморок, предобморочное состояние, вялость/сонливость, головокружение, размытость зрения), которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и пользоваться другими механизмами. Решение об управлении транспортными средствами или использовании других механизмов следует принимать индивидуально в каждом конкретном случае.

Доксорубицин является субстратом изофермента CYP3A4 и CYP2D6, а также Р-гликопротеина (P-gp). Клинически значимые взаимодействия были отмечены при применении ингибиторов изоферментов CYP3A4, CYP2D6 и/или P-gp (например, верапамил), приводившие к повышению концентрации и клинического эффекта доксорубицина. Индукторы изофермента CYP3A4 (например, фенобарбитал, фенитоин, препараты зверобоя продырявленного) и индукторы P-gp могут снизить концентрацию доксорубицина.

Одновременное применение циклоспорина и доксорубицина может приводить к увеличению AUC обоих, одновременное их применение может приводить к более тяжелой и длительной гематологической токсичности, чем при применении только доксорубицина.

При применении доксорубицина в комбинации с другими цитотоксическими средствами возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении костного мозга/системы крови и ЖКТ.

При применении доксорубицина в комбинации с другими потенциально кардиотоксическими средствами, а также сердечно-сосудистыми препаратами (например, блокаторами кальциевых каналов) необходимо контролировать функцию сердца. Были описаны случаи обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидом, и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурина.

Доксорубицин может усиливать вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень. Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут отразиться на метаболизме, фармакокинетике, терапевтической эффективности и/или токсичности доксорубицина.

Введение паклитаксела до доксорубицина может привести к увеличению концентраций доксорубицина и/или его метаболитов в плазме крови. Этот эффект является минимальным, когда доксорубицин применяют до паклитаксела.

При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться коррекция режима дозирования противоподагрических лекарственных средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения доксорубицином.

Доксорубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу доксорубицина.

Из-за химической несовместимости доксорубицин нельзя смешивать с гепарином (при смешивании образуется осадок).

Доксорубицин нельзя смешивать с фторурацилом (например, в одном инфузионном пакете или вводить через катетер), поскольку это может привести к выпадению осадка. В случае необходимости одновременного их применения, рекомендуется промыть катетер между введениями доксорубицина и фторурацила.

Одновременное применение с прогестероном усиливает доксорубицин- индуцированную нейтро- и тромбопению.

Месна не оказывает влияние на системные эффекты оксазафосфоринов. Показано, что применение месны в повышенных дозах не снижает острую и подострую токсичность, патологическое воздействие на лейкоциты и иммуносупрессивную эффективность оксазафосфоринов. В исследованиях на животных с ифосфамидом и циклофосфамидом при различных опухолях также выявлено, что месна не оказывает влияние на противоопухолевую активность данных препаратов.

Месна также не влияет на противоопухолевую эффективность других цитостатиков (например, адриамицин, бисхлорэтилнитрозомочевину (кармустин), метотрексат, винкристин), и не оказывает влияние на терапевтические эффекты других лекарственных препаратов, например таких как сердечные глюкозиды.

Прием пищи не влияет на всасывание и выведение месны почками.

Средство не совместимо с производными платины (например, цисплатином, карбоплатином, хлорметином), в связи с чем месну не следует смешивать в одном растворе с производными платины.

Смешивание месны с эпириубицином приводит к инактивации эпирубицина, чего следует избегать.

Симптомы: тяжелая миелосупрессия (преимущественно лейкопения, тромбоцитопения), токсические поражения ЖКТ (тошнота, рвота, стоматит, энтерит, диарея), острые поражения сердца (снижение АД, тахикардия, нарушение ритма, боли в области сердца, острая сердечная недостаточность).

Лечение: антидот к доксорубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен.