Долак и Меропенабол

Болевой синдром сильной и умеренной выраженности: травмы, зубная боль, боли в послеоперационном периоде, онкологические заболевания, миалгия, артралгия, невралгия, радикулит, вывихи, растяжения, ревматические заболевания.

Предназначен для симптоматической терапии, уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными возбудителями:

• бактериальный менингит;
• инфекции нижних отделов дыхательных путей (в т.ч. пневмония, включая госпитальную), инфекции, вызванные синегнойной палочкой (особенно у больных с муковисцидозом);
• абдоминальные инфекции (перитониты, пельвиоперитонит, осложненный аппендицит);
• пиелонефрит, пиелит;
• инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
• дизентерия;
• сепсис;
• бактериальный эндокардит;
• инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза (включая эндометрит);
• подозрение на бактериальную инфекцию у взрослых с фебрильными эпизодами на фоне нейтропении (эмпирическое лечение).

Устанавливают индивидуально, в зависимости от возраста пациента и тяжести болевого синдрома. При в/м или в/в введении разовая доза может варьировать от 10 мг до 60 мг.

Максимальная суточная доза при в/м и в/в введении для взрослых в возрасте до 65 лет и детей старше 16 лет составляет 90 мг; для пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) или с нарушением функции почек - 60 мг.

Непрерывная в/в инфузия не должна продолжаться более 24 ч.

При парентеральном введении продолжительность курса лечения не должна превышать 5 дней.

При переходе с парентерального введения на прием внутрь суммарная суточная доза кеторолака в обеих лекарственных формах в день перевода не должна превышать: 90 мг для взрослых в возрасте до 65 лет и детей старше 16 лет и 60 мг - для пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) или с нарушенной функцией почек. При этом доза кеторолака для приема внутрь в день перехода не должна превышать 30 мг.

Меропенабол вводят в виде в/в болюсной инъекции в течение не менее 5 мин, либо в виде в/в инфузии в течение 15-30 мин.

Дозировка и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа, тяжести инфекции и состояния пациента.

Рекомендуются следующие суточные дозы.

Взрослые

При лечении пневмоний, инфекций мочевыводящих путей, гинекологических инфекций (эндометрит и воспалительные заболевания органов малого таза), инфекций кожи и мягких тканей в/в назначают по 500 мг каждые 8 ч.

При лечении госпитальных пневмоний, перитонита, бактериальной инфекции у больных с нейтропенией (фебрильной нейтропении), а также сепсиса - в/в по 1 г каждые 8 ч.

При лечении менингита рекомендуемая доза составляет 2 г каждые 8 ч.

При хронической почечной недостаточности дозу корректируют в зависимости от КК: при КК 26-50 мл/мин назначают по 0.5-1 г 2 раза/сут; при КК 10-25 мл/мин - по 250-500 мг 2 раза/сут; при КК менее 10 мл/мин - по 500 мг 1 раз/сут.

Меропенем выводится при гемодиализе. Если требуется продолжительное лечение, рекомендуется, чтобы единица дозы (определяется в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводилась по завершении процедуры гемодиализа, для восстановления эффективной концентрации антибиотика в плазме.

Дети

Для детей в возрасте от 3 мес до 12 лет рекомендуемая доза для в/в введения составляет 10-20 мг/кг каждые 8 ч в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента. У детей с массой тела более 50 кг следует использовать дозировки для взрослых.

При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 ч.

Максимальная доза не должна превышать 2 г каждые 8 ч.

Меропенабол не рекомендуется для применения у детей младше 3 мес.

Нет опыта применения препарата у детей с нарушением функции печени и почек.

Правила приготовления растворов

Для в/в болюсных инъекций Меропенабол следует разводить стерильной водой для инъекций (10 мл на 500 мг меропенема). Это обеспечивает концентрацию раствора 50 мг/мл.

Для в/в инфузий Меропенабол следует разводить стерильной водой для инъекций или совместимой жидкостью для инфузии и затем разбавлять также совместимой жидкостью для инфузий (50-200 мл).

Меропенабол совместим со следующими инфузионными жидкостями:

• 0.9% раствор натрия хлорида для в/в инфузий;
• 5% или 10% раствор декстрозы (глюкозы) для в/в инфузий;
• 5% раствор декстрозы (глюкозы) для в/в инфузий с 0.02% раствором натрия бикарбоната;
• 0.9% раствор натрия хлорид и 5% раствор декстрозы (глюкозы) для в/в инфузий;
• 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.225% раствором натрия хлорида для в/в инфузий;
• 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.15% раствором калия хлорида для в/в инфузий;
• 2.5% и 10% раствор маннитола для в/в инфузий.

Меропенабол не должен смешиваться с растворами, содержащими другие препараты.

Повышенная чувствительность к кеторолаку и другим НПВС; полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВС (в т.ч. в анамнезе); крапивница, ринит, вызванные приемом НПВС (в анамнезе); непереносимость лекарственных средств пиразолонового ряда; дегидратация, гиповолемия (независимо от вызвавшей ее причины); кровотечения или высокий риск их развития; состояние после проведения аортокоронарного шунтирования; подтвержденная гиперкалиемия; воспалительные заболевания кишечника; эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в стадии обострения, пептические язвы; гипокоагуляция (в т.ч. гемофилия); тяжелая почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин); тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени; геморрагический инсульт (подтвержденный или подозреваемый); геморрагический диатез; нарушение кроветворения; беременность; роды; период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 16 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Не применяют в качестве средства для премедикации, поддерживающей анестезии, обезболивания перед и во время хирургических операций (в т.ч. в акушерской практике) из-за высокого риска кровотечения.

Не показан для лечения хронических болей.

С осторожностью

Бронхиальная астма; холецистит; хроническая сердечная недостаточность; артериальная гипертензия; нарушение функции почек (креатинин плазмы ниже 50 мг/л); холестаз; активный гепатит; сепсис; системная красная волчанка; пожилой возраст (старше 65 лет); полипы слизистой оболочки носа и носоглотки, одновременный прием с другими НПВС; наличие факторов, повышающих токсичность ЖКТ: алкоголизм, табакокурение; послеоперационный период, отечный синдром, ИБС, цереброваскулярные заболевания, дислипидемия/гиперлипидемия, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, клиренс креатинина менее 60 мл/мин, язвенные поражения ЖКТ в анамнезе, наличие инфекции Нeliсobacter pylori, длительное использование НПВС, тяжелые соматические заболевания, одновременный прием пероральных ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина).

• детский возраст до 3 мес;
• повышенная чувствительность к препарату.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с аллергическими реакциями на пенициллины и цефалоспорины в анамнезе; при указаниях в анамнезе на заболевания толстой кишки, в т.ч. НЯК; пациентам с почечной и печеночной недостаточностью.

Со стороны пищеварительной системы: часто (особенно у пациентов пожилого возраста старше 65 лет, имеющих в анамнезе эрозивно-язвенные поражения ЖКТ) - гастралгия, диарея; менее часто - стоматит, метеоризм, запор, рвота, ощущение переполнения желудка; редко - снижение аппетита, тошнота, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в т.ч. с перфорацией и/или кровотечением - абдоминальная боль, спазм или жжение в эпигастральной области, мелена, рвота с кровью или по типу "кофейной гущи", тошнота, изжога), холестатическая желтуха, гепатит, гепатомегалия, острый панкреатит.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - острая почечная недостаточность, боль в пояснице, гематурия, азотемия, гемолитико-уремический синдром (гемолитическая анемия, почечная недостаточность, тромбоцитопения, пурпура), учащенное мочеиспускание, повышение или снижение объема мочи, нефрит, отеки почечного генеза.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, сонливость; редко - асептический менингит (в т.ч. лихорадка, сильная головная боль, судороги, ригидность мышц шеи и/или спины), гиперактивность (в т.ч. изменение настроения, беспокойство), галлюцинации, депрессия, психоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: менее часто - повышение АД; редко - обморок.

Со стороны дыхательной системы: редко - бронхоспазм, диспноэ, ринит, отек легких, отек гортани (в т.ч. одышка, затруднение дыхания).

Со стороны органов чувств: редко - снижение слуха, звон в ушах, нарушение зрения (в т.ч. нечеткость зрительного восприятия).

Со стороны системы кроветворения: редко - анемия, эозинофилия, лейкопения.

Со стороны свертывающей системы крови: редко - кровотечение из послеоперационной раны, носовое кровотечение, ректальное кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: менее часто - кожная сыпь (в т.ч. макуло-папулезная), пурпура; редко - эксфолиативный дерматит (в т.ч. лихорадка с/без озноба, покраснение, уплотнение или шелушение кожи, опухание и/или болезненность небных миндалин), крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла.

Аллергические реакции: редко - анафилаксия или анафилактоидные реакции (в т.ч. изменение цвета кожи лица, кожная сыпь, крапивница, зуд кожи, тахипноэ или диспноэ, отеки век, периорбитальный отек, одышка, затрудненное дыхание, тяжесть в грудной клетке, свистящее дыхание).

Местные реакции: менее часто - жжение или боль в месте введения.

Прочие: часто - отеки (в т.ч. лица, голеней, лодыжек, пальцев, ступней), повышение массы тела; менее часто - повышенная потливость; редко - отек языка, лихорадка.

Со стороны пищеварительной системы: боли в эпигастральной области, тошнота, рвота, диарея, холестатический гепатит, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз и ЩФ, ЛДГ; редко – кандидоз полости рта, псевдомембранозный энтероколит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахи- или брадикардия, снижение или повышение АД, обморочные состояния.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, отеки, нарушение функции почек (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в плазме), гематурия.

Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии, бессонница, повышенная возбудимость, тревожность, депрессия, нарушение сознания, галлюцинации, эпилептиформные припадки, судороги.

Со стороны лабораторных показателей: эозинофилия, нейтропения, лейкопения, анемия; редко - агранулоцитоз, обратимая тромбоцитопения, снижение частичного тромбопластинового времени.

Аллергические реакции: зуд кожи, кожная сыпь, крапивница, многоформная экссудативная эритема, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Местные реакции: воспаление, тромбофлебит, болезненность в месте введения.

Прочие: положительная прямая или непрямая пробы Кумбса, диспноэ, вагинальный кандидоз.

НПВС, оказывает выраженное анальгезирующее действие, обладает также противовоспалительным и умеренным жаропонижающим действием.

Механизм действия связан с неселективным угнетением активности ферментов ЦОГ-1 и ЦОГ-2, главным образом в периферических тканях, следствием чего является торможение биосинтеза простагландины – модуляторов болевой чувствительности, воспаления и терморегуляции. Кеторолак представляет собой рацемическую смесь R(+) и S(-)-энантиомеров, при этом анальгезирующее действие обусловлено S(-)-энантиомером.

Кеторолак не влияет на опиоидные рецепторы, не угнетает дыхание, не вызывает лекарственной зависимости, не обладает седативным и анксиолитическим действием.

По силе анальгезирующего эффекта сопоставим с морфином, значительно превосходит другие НПВС.

После приема внутрь начало анальгезирующего (обезболивающего) действия отмечается соответственно через 1 ч, максимальный эффект достигается через 2-3 ч.

Антибиотик группы карбапенемов для парентерального применения. Взаимодействует с рецепторами - специфическими пенициллинсвязывающими белками на поверхности цитоплазматической мембраны, подавляет транспептидазу, тормозит синтез пептидогликанов клеточной стенки (вследствие структурного сходства), что в итоге вызывает ее повреждение и гибель бактерий. Устойчив к почечной дегидропептидазе-1, действует бактерицидно, легко проникает через клеточную стенку бактерий, устойчив к действию большинства β-лактамаз, обладает высоким аффинитетом к пенициллинсвязывающим белкам.

Среди известных бета-лактамных антибиотиков обладает наиболее высокой активностью в отношении большинства аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Активен в отношении грамположительных аэробов: Bacillus spp., Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus liquifaciens, Enterococcus avium, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus (в т.ч. штаммы, продуцирующие пенициллиназу), Staphylococcus spp. (коагулаза-негативные штаммы), в т.ч. Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus capitis, Streptococcus pneumoniae (в т.ч. пенициллин-устойчивые штаммы), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Streptococcus morbillorum, Streptococcus spp. (группы G и F), Rhodococcus equi; грамотрицательных аэробов: Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis, Bordetella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter amalonaticus, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae(включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, и ампициллин-устойчивые штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, устойчивые к пенициллинам и спектиномицину), Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens, Pasteurella multocida, Pseudomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Burkholderia cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Stenotrophomonas spp., Salmonella spp. (в т.ч. Salmonella typhi), Serratia spp. (в т.ч. Serratia marcescens, Serratia liquifaciens), Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica; анаэробных бактерий: Actinomyces israelii, Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides variabilis, Bacteroides pneumosintes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron), Prevotella spp. (в т.ч. Prevotella melaninogenica, Prevotella buccae, Prevotella denticola, Prevotella levii), Porphyromonas spp. (в т.ч. Porphyromonas asaccharolyticus), Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium sporogenes, Clostridium cadaveris, Clostridium sordellii, Clostridium butyricum, Clostridium clostridiiformis, Clostridium tetani, Eubacter lentum, Eubacter aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptococcus magnus, Peptococcus prevotii, Propionibacterium acne, Propionibacterium avidium, Propionibacterium granulosum.

При в/м введении абсорбция полная и быстрая. После в/м введения средства в дозе 30 мг C_max в плазме крови составляет 1.74-3.1 мкг/мл, в дозе 60 мг - 3.23-5.77 мкг/мл. Т_max соответственно составляет 15-73 мин и 30-60 мин.

После в/в инфузии средства в дозе 15 мг C_max составляет 1.96-2.98 мкг/мл, в дозе 30 мг - 3.69-5.61 мкг/мл.

Связывание с белками плазмы крови - 99%. При гипоальбуминемии количество свободного вещества в крови увеличивается.

V_d составляет 0.15-0.33 л/кг.

C_ss при парентеральном введении достигается через 24 ч при применении 4 раза/сут (выше субтерапевтической) и при в/м введении в дозе 15 мг составляет 0.65-1.13 мкг/мл, при в/м введении в дозе 30 мг - 1.29-2.47 мкг/мл; при в/в инфузии в дозе 15 мг - 0.79-1.39 мкг/мл, при в/в инфузии в дозе 30 мг - 1.68-2.76 мкг/мл.

Плохо проходит через ГЭБ, проникает через плацентарный барьер (10%).

При парентеральном введении выделяется с грудным молоком в небольших количествах.

Более 50% введенной дозы метаболизируется в печени с образованием фармакологически неактивных метаболитов. Главными метаболитами являются глюкурониды и р-гидроксикеторолак.

Выводится с мочой - 91% (40% в виде метаболитов), с калом - 6%. Не выводится путем гемодиализа.

После в/м введения 30 мг T_1/2 - 3.5-9.2 ч, после в/в введения 30 мг T_1/2 - 4-7.9 ч.

Общий клиренс при в/м введении 30 мг составляет 0.023 л/кг/ч, при в/в инфузии 30 мг - 0.03 л/кг/ч.

У пациентов с почечной недостаточностью V_d кеторолака может увеличиваться в 2 раза, а V_d его R-энантиомера - на 20%. При концентрации креатинина в плазме крови 19-50 мг/л при в/м введении 30 мг средства общий клиренс составляет 0.015 л/кг/ч.

У пациентов с нарушением функции почек при концентрации креатинина в плазме крови 19-50 мг/л (168-442 мкмоль/л) T_1/2 составляет 10.3-10.8 ч, при более выраженной почечной недостаточности - более 13.6 ч.

Функция печени не оказывает влияния на T_1/2.

У пациентов пожилого возраста общий клиренс при в/м введении в дозе 30 мг составляет 0.019 л/кг/ч. T_1/2 удлиняется у пациентов пожилого возраста и укорачивается у молодых.

Распределение

При в/в введении препарата в дозе 250 мг С_max достигается в течение 30 мин и составляет 11 мкг/мл, в дозе 500 мг С_max составляет 23 мкг/мл, в дозе 1 г - 49 мкг/мл (абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для С_max и AUC нет). При увеличении дозы с 250 мг до 2 г клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин.

При в/в болюсном введении препарата в дозе 500 мг С_max достигается в течение 5 мин и составляет 52 мкг/мл, в дозе 1 г - 112 мкг/мл.

Связывание с белками плазмы – 2%. Хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т.ч. в спинномозговую жидкость больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий (бактерицидные концентрации создаются через 0.5-1.5 ч после начала инфузии). В незначительных количествах проникает в грудное молоко. Не кумулирует.

Метаболизм

Подвергается незначительному метаболизму в печени с образованием единственного неактивного метаболита.

Выведение

Т_1/2 - 1 ч, у детей до 2 лет - 1.5-2.3 ч. В диапазоне доз 10-40 мг/кг у взрослых и детей наблюдается линейная зависимость фармакокинетических параметров. Выводится почками – 70% в неизмененном виде в течение 12 ч. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения препарата в дозе 500 мг. Выводится при гемодиализе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У больных с почечной недостаточностью клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина.

У пожилых пациентов снижение клиренса меропенема коррелирует с возрастным снижением клиренса креатинина. Т_1/2 - 1.5 ч.

Безопасность применения препарата при беременности не определена.

На время лечения грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 16 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Противопоказан пациентам в возрасте до 3 мес.

Для детей в возрасте от 3 мес до 12 лет рекомендуемая доза для в/в введения составляет 10-20 мг/кг каждые 8 ч в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента. У детей с массой тела более 50 кг следует использовать дозировки для взрослых.

При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 ч.

Максимальная доза не должна превышать 2 г каждые 8 ч.

Нет опыта применения препарата у детей с нарушением функции печени и почек.

При совместном применении с другими НПВС может наблюдаться задержка жидкости, декомпенсация сердечной деятельности, артериальная гипертензия.

Для снижения риска развития НПВС-гастропатий назначают антациды, мизопростол, омепразол.

Влияние на агрегацию тромбоцитов сохраняется в течение 24-48 ч.

Гиповолемия повышает риск развития побочных реакций со стороны почек.

При необходимости можно назначать в комбинации с опиоидными анальгетиками.

Не использовать одновременно с парацетамолом более 5 дней.

У пациентов с нарушением свертывания крови применяют только при постоянном контроле числа тромбоцитов, особенно в послеоперационном периоде, требующих тщательного контроля гемостаза.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Поскольку у значительной части пациентов при применении кеторолака развиваются побочные эффекты со стороны ЦНС (сонливость, головокружение, головная боль), рекомендуется избегать выполнения работ, требующих повышенного внимания и быстрой реакции (вождение автотранспорта, работа с механизмами).

Пациенты, имеющие в анамнезе указания на повышенную чувствительность к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут проявлять гиперчувствительность к меропенему.

Лечение больных с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем активности печеночных трансаминаз и концентрации билирубина.

В процессе лечения возможно развитие устойчивости возбудителей, в связи с чем длительное лечение проводят под постоянным контролем распространения резистентных штаммов.

У лиц с заболеваниями ЖКТ, особенно с колитами, необходимо учитывать возможность развития антибиотик-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита (токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками), первым симптомом которого может является развитие диареи на фоне лечения.

При монотерапии известной или подозреваемой инфекции нижних отделов дыхательных путей тяжелого течения, вызванной Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя.

Одновременное применение кеторолака с ацетилсалициловой кислотой или другими НПВС, препаратами кальция, ГКС, этанолом, кортикотропином может привести к образованию язв ЖКТ и развитию желудочно-кишечных кровотечений.

Совместное назначение с парацетамолом повышает нефротоксичность, с метотрексатом - гепато- и нефротоксичность.

Совместное назначение кеторолака и метотрексата возможно только при использовании низких доз последнего (контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови).

На фоне применения кеторолака возможно уменьшение клиренса метотрексата и лития и усиление токсичности этих веществ.

Одновременное назначение с непрямыми антикоагулянтами, гепарином, тромболитиками, антиагрегантами, цефоперазоном, цефотетаном и пентоксифиллином повышает риск кровотечения.

Снижает эффект гипотензивных и диуретических препаратов (понижается синтез простагландинов в почках).

При одновременном применении с опиоидными анальгетиками дозы последних могут быть существенно снижены, т.к. усиливается их действие.

При одновременном применении усиливает гипогликемическое действие инсулина и пероральных гипогликемических препаратов (необходим перерасчет дозы).

Совместное назначение с вальпроевой кислотой вызывает нарушение агрегации тромбоцитов.

Повышает концентрацию в плазме крови верапамила и нифедипина.

При назначении с другими нефротоксичными лекарственными средствами (в т.ч. с препаратами золота) повышается риск развития нефротоксичности.

Пробенецид и лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, снижают клиренс кеторолака и повышают его концентрацию в плазме крови.

Миелотоксичные лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности кеторолака.

Фармацевтически несовместим с раствором трамадола, препаратами лития.

Ганцикловир повышает риск развития генерализованных судорог.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение и увеличивают концентрацию меропенема в плазме.

Не совместим с гепарином.

Случайная передозировка возможна во время лечения, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. Лечение в случае передозировки должно быть симптоматическим. Быстрое выведение препарата достигается при гемодиализе.