Доларен и Тироджин

• кратковременная терапия болевого синдрома при ревматических заболеваниях (ревматоидный артрит, остеоартроз);
• невралгия, миалгия, люмбоишиалгия, посттравматический болевой синдром, сопровождающийся воспалением, послеоперационная боль, головная боль, мигрень, альгодисменорея, аднексит, проктит, зубная боль;
• в составе комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний уха, горла, носа с выраженным болевым и лихорадочным синдромом (фарингит, тонзиллит, отит);

• при определении концентрации сывороточного тиреоглобулина в сочетании со сцинтиграфией с радиоактивным йодом или без нее с целью выявления остаточной тиреоидной ткани или высокодифференцированного рака щитовидной железы у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих супрессивную терапию тиреоидным гормоном (СТТГ).

У пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы, у которых концентрация сывороточного тиреоглобулина не достигает порога обнаружения на фоне СТТГ и не повышается при стимуляции рекомбинантным человеческим ТТГ (рчТТГ), для контроля результатов лечения допустимо использовать определение концентрации тиреоглобулина, стимулированного рчТТГ.

• для стимуляции щитовидной железы перед процедурой абляции остаточной тиреоидной ткани радиоактивным йодом в дозах от 30 мКи (1.1 ГБк) до 100 мКи (3.7 ГБк) у пациентов с высоко дифференцированным раком щитовидной железы после субтотальной или тотальной тиреоидэктомии, у которых отсутствуют признаки наличия отдаленных метастазов.

Внутрь, не разжевывая, во время или после еды, запивая небольшим количеством воды.

Взрослым - по 1 таблетке 2-3 раза в сутки. Продолжительность терапии до 7 дней.

Препарат необходимо применять под контролем лечащего врача, имеющего опыт лечения рака щитовидной железы.

Рекомендованный режим применения тиротропина альфа - двукратное в/м введение по 0.9 мг с интервалом в 24 ч.

В связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности у детей и подростков в возрасте до 18 лет применение препарата Тироджин этой категории пациентов противопоказано.

Результаты контролируемых исследований с применением препарата Тироджин в диагностических целях продемонстрировали, что показатели его безопасности и эффективности не отличались между группами пациентов в возрасте до 65 лет и старше 65 лет. Коррекция дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется.

Анализ данных, полученных в пострегистрационном периоде, показал, что у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии (ХЗПТС), находящихся на диализе, имеет место значительное замедление выведения препарата Тироджин, что приводит к пролонгации повышения концентрации ТТГ до нескольких дней после введения препарата. Это может повышать вероятность возникновения головной боли и тошноты. Формулировка рекомендаций по снижению дозы препарата Тироджин у пациентов с ХЗПТС не представляется возможной, поскольку исследования альтернативных режимов дозирования препарата у данных пациентов не проводились. У пациентов с нарушением функции почек требуется тщательный расчет дозы радиоактивного йода врачом-радиологом.

Особые указания по применению препарата Тироджин у пациентов со снижением функции печени отсутствуют.

Способ применения

После восстановления лиофилизата водой для инъекций 1 мл полученного раствора (0.9 мг тиротропина альфа) вводится в ягодичную мышцу. Введение радиоактивного йода в рамках процедур сцинтиграфии или абляции должно производиться через 24 ч после заключительной инъекции препарата Тироджин. Диагностическая сцинтиграфия должна быть выполнена через 48-72 ч после введения радиоактивного йода, а проведение сцинтиграфии после абляции может быть отложено еще на несколько дней до снижения фоновой радиоактивности.

Забор образца крови для контрольного определения концентрации сывороточного тиреоглобулина в диагностических целях должен осуществляться через 72 ч после заключительной инъекции препарата Тироджин. Применение препарата Тироджин в сочетании с определением концентрации тиреоглобулина в рамках клинического наблюдения пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы, перенесших тиреоидэктомию, следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями.

Инструкция по приготовлению раствора препарата

Для растворения порошка для приготовления инъекционного раствора следует использовать воду для инъекций. Для одной инъекции требуется только один флакон препарата Тироджин. Каждый флакон предназначен только для однократного применения.

Введение препарата осуществляется при соблюдении правил асептики.

Добавить 1.2 мл воды для инъекций к порошку препарата Тироджин во флаконе. Осторожно перемешать содержимое флакона до полного растворения порошка. Не встряхивать. Общий объем препарата во флаконе после растворения порошка составляет 1.2 мл. pH раствора препарата Тироджин равняется приблизительно 7.0.

Полученный раствор необходимо осмотреть для выявления инородных частиц или нехарактерной окраски. Раствор препарата должен быть прозрачным и бесцветным. При выявлении инородных частиц, помутнения или окрашивания раствора его применение не допускается.

Набрать в шприц 1 мл раствора препарата Тироджин из флакона. В этом объеме инъекционного раствора содержится 0.9 мг тиротропина альфа.

В состав препарата Тироджин не входят консервирующие агенты. Все неиспользованные остатки раствора подлежат утилизации. Особые требования к утилизации препарата отсутствуют.

Раствор препарата Тироджин должен быть введен пациенту не позднее 3 ч после разведения, но может оставаться химически стабильным в течение периода до 24 ч при хранении в холодильной камере (при температуре 2-8°С).

При приготовлении раствора необходимо соблюдать правила асептики.

• гиперчувствительность (в т.ч. к др. НПВП);
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в фазе обострения);
• кровотечения из ЖКТ тракта;
• анамнестические данные о приступе бронхообструкции, ринита, крапивницы после приема ацетилсалициловой кислоты или иного НПВП (полный или неполный синдром непереносимости ацетилсалициловой кислоты - риносинусит, крапивница, полипы слизистой носа, бронхиальная астма);
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• воспалительные заболевания кишечника в фазе обострения;
• выраженная печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек;
• нарушения кроветворения, нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия);
• беременность;
• детский возраст;
• период лактации.

С осторожностью: ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, анемия, бронхиальная астма, застойная сердечная недостаточность, дислипидемия/гиперлипидемия, артериальная гипертензия, отечный синдром, печеночная или почечная недостаточность, доброкачественные гипербилирубинемии (в т.ч. синдром Жильбера), алкоголизм, эрозивно-язвенные заболевания желудочно-кишечного тракта вне обострения, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, состояние после обширных хирургических вмешательств, индуцируемая порфирия, пожилой возраст, системные заболевания соединительной ткани.

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности применения препарата у детей и подростков);
• реакции гиперчувствительности к бычьему или человеческому тиреотропному гормону или к любому из вспомогательных веществ препарата.

С осторожностью:

• у пациентов категории высокого риска, в частности, у пожилых пациентов с заболеваниями сердца (с поражением клапанов сердца, кардиомиопатией, ИБС, тахиаритмиями, включая фибрилляцию предсердий, на момент обследования и в анамнезе), у которых не была проведена тиреоидэктомия (требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска);
• у пациентов со значительной массой резидуальной паренхимы щитовидной железы (требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска);
• у пациентов с наличием метастазов рака щитовидной железы в органах, особенно находящихся в замкнутых анатомических образованиях, таких как головной мозг, спинной мозг и орган зрения, а также при инфильтрации тканей области шеи (рекомендуется предварительное лечение ГКС).

Желудочно-кишечный тракт:

> 1% - абдоминальные боли, ощущение вздутия живота, диарея, тошнота, запор, метеоризм, повышение уровня "печеночных" ферментов, пептическая язва с возможными осложнениями (кровотечение, перфорация), желудочно-кишечное кровотечение;

< 1% - рвота, желтуха, мелена, появление крови в кале, поражение пищевода, афтозный стоматит, сухость слизистых оболочек (в том числе рта), гепатит (возможно молниеносное течение), некроз печени, цирроз, гепаторенальный синдром, изменение аппетита, панкреатит, холецистопанкреатит, колит. ' .

Нервная система:

> 1% - головная боль, головокружение;

< 1% - нарушение сна, сонливость, депрессия, раздражительность, асептический менингит (чаще у больных системной красной волчанкой и другими системными заболеваниями соединительной ткани), судороги, общая слабость, дезориентация, кошмарные сновидения, ощущение страха.

Органы чувств:

> 1% - шум в ушах;

< 1% - нечеткость зрения, диплопия, нарушение вкуса, обратимое или необратимое снижение слуха, скотома.

Кожные покровы:

> 1 % - кожный зуд, кожная сыпь;

< 1% - алопеция, крапивница, экзема, токсический дерматит, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), повышенная фоточувствительность, мелкоточечные кровоизлияния.

Мочеполовая система:

> 1% - задержка жидкости;

< 1% - нефротический синдром, протеинурия, олигурия, гематурия, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз, острая почечная недостаточность, азотемия.

Органы кроветворения и иммунная система:

< 1% - анемия (в том числе гемолитическая и апластическая анемии), лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура, ухудшение течения инфекционных процессов (в том числе развитие некротического фасциита).

Дыхательная система:

< 1% - кашель, бронхоспазм, отек гортани, пневмонит. Сердечно-сосудистая система:

< 1% - повышение артериального давления; застойная сердечная недостаточность, экстрасистолия, боль в грудной клетке.

Аллергические реакции:

< 1% - анафилактоидные реакции, анафилактический шок (обычно развивается стремительно), отек губ и языка, аллергический васкулит.

Наиболее частыми нежелательными реакциями были тошнота и головная боль, которые возникали приблизительно у 11% и 6% пациентов соответственно.

Нежелательные реакции, перечисленные ниже, включают нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе 6 проспективных клинических исследований (n=481), и неблагоприятные эффекты, которые были выявлены в пострегистрационном периоде.

В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания степени серьезности. Для каждой нежелательной реакции была определена категория частоты согласно следующей градации: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - грипп.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): частота неизвестна - отек тканей опухоли, боль в области локализации метастазов.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - агевзия, дисгевзия, парестезия; частота неизвестна - тремор, инсульт.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - ощущение сердцебиения, "приливы".

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - рвота; нечасто - диарея.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - крапивница, сыпь; частота неизвестна - кожный зуд, гипергидроз.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боли в шее, боли в спине; частота неизвестна - артралгия, миалгия.

Прочие: часто - утомляемость, астения; нечасто - гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, озноб, ощущение жара; частота неизвестна - дискомфорт, боль, кожный зуд, сыпь и крапивница в месте инъекции.

Лабораторные и инструментальные данные: частота неизвестна - снижение концентрации ТТГ.

Описание отдельных нежелательных реакций

Введение препарата Тироджин в дозе 0.9 мг пациентам с сохранной щитовидной железой или ее частью в очень редких случаях сопровождалось развитием гипертиреоза или фибрилляции предсердий.

Реакции гиперчувствительности регистрировались нечасто (как в ходе клинических исследований, так и в пострегистрационном периоде). Эти реакции включали крапивницу, сыпь, кожный зуд, "приливы", а также клинические признаки и симптомы поражения дыхательной системы.

В клинических исследованиях с участием 481 пациента случаи выработки антител к тиротропину альфа отсутствовали как после однократного, так и после повторного (27 пациентов) введения препарата.

После введения препарата Тироджин не рекомендуется проводить определение концентрации ТТГ. Нельзя исключить образования антител, которые могут повлиять на результаты определения эндогенного ТТГ, проводимого при регулярном наблюдении.

Введение препарата Тироджин может вызывать увеличение объема остаточной тиреоидной ткани или метастазов. Это может приводить к внезапному появлению различных симптомов, зависящих от анатомической локализации очагов опухоли. Например, у пациентов с метастазами в головной мозг могут развиваться гемиплегия, гемипарез или потеря зрения.

На фоне применения препарата Тироджин регистрировались случаи отека гортани, респираторного дистресс-синдрома, требующие трахеотомии, а также боли в местах локализации метастазов. В случае риска сдавления жизненно важных анатомических структур в результате увеличения размеров опухоли рекомендуется проводить предварительное лечение ГКС.

В рамках международного пострегистрационного надзора зарегистрированы очень редкие случаи инсульта у лиц женского пола. Связь этих клинических случаев с применением препарата Тироджин не установлена.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата является важным. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск препарата. Просьба к работникам здравоохранения сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

Действие препарата обусловлено свойствами входящих в него компонентов. Диклофенак обладает противовоспалительным, обезболивающим, антиагрегантным и жаропонижающим действием. Неизбирателыю угнетая циклооксигеназу 1 и 2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает количество простагландинов в очаге воспаления. При ревматических заболеваниях противовоспалительное и анальгезирующее действие диклофенака способствует значительному уменьшению выраженности боли, утренней скованности, припухлости суставов, что улучшает функциональное состояние сустава. При травмах, в послеоперационном периоде диклофенак уменьшает болевые ощущения и воспалительный отек.

Парацетамол - ненаркотический анальгетик, блокирует циклооксигеназу 1 и 2 преимущественно в ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В воспаленных тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на циклооксигеназы, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта.

Механизм действия

Тиротропин альфа (рекомбинантный человеческий тиреотропный гормон) - гетеродимерный гликопротеин, произведенный с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Молекула препарата состоит из двух субъединиц, соединенных нековалентной связью. кДНК кодирует синтез α-субъединицы, состоящей из 92 аминокислотных остатков с двумя N-связанными участками гликозилирования, и β-субъединицы, которая включает 118 аминокислотных остатков с одним N-связанным участком гликозилирования. По биохимическим свойствам тиротропин альфа сходен с естественным человеческим тиреотропным гормоном (ТТГ). Связывание тиротропина альфа с рецепторами ТТГ на поверхности эпителиальных клеток щитовидной железы побуждает их к захвату и органификации йода, а также к синтезу и высвобождению тиреоглобулина, трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4).

Фармакодинамика

У пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы выполняется субтотальная или тотальная тиреоидэктомия. Для эффективного обнаружения остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы (с помощью методов сцинтиграфии с радиоактивным йодом или определения концентрации тиреоглобулина) и для оптимальной деструкции резидуальной паренхимы щитовидной железы радиоактивным йодом необходимо достижение достаточно высокой концентрации ТТГ в сыворотке крови, обеспечивающей стимуляцию захвата радиоактивного йода и/или высвобождение тиреоглобулина. Стандартным методом повышения концентрации ТТГ является отмена супрессивной терапии тиреоидными гормонами (СТТГ), что, как правило, приводит к появлению симптомов и клинических признаков гипотиреоза. При применении препарата Тироджин стимулирующее влияние ТТГ на захват радиоактивного йода и высвобождение тиреоглобулина достигается в состоянии эутиреоза на фоне продолжения СТТГ, что позволяет избежать клинических проявлений гипотиреоза.

Применение препарата в диагностических целях

Результаты двух исследований, в одном из которых оценивались два режима дозирования препарата тироджин (по 0.9 мг в/м с интервалом 24 ч и по 0.9 мг 3 раза с интервалом 72 ч), продемонстрировали безопасность и эффективность его применения в сочетании со сцинтиграфией с радиоактивным йодом и определением концентрации тиреоглобулина при выявлении остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы. Показатели эффективности стимуляции захвата радиоактивного йода в ходе диагностической сцинтиграфии на фоне описанных режимов дозирования препарата были достаточно высокими и не имели статистически значимых отличий от соответствующих показателей в условиях отмены СТТГ. Стимуляция высвобождения тиреоглобулина под влиянием препарата Тироджин в обоих режимах дозирования способствовала повышению чувствительности, точности и прогностической ценности отрицательного результата определения концентрации тиреоглобулина, применяемого в качестве самостоятельного метода или в комбинации со сцинтиграфией с радиоактивным йодом, в сравнении со значениями данных параметров при проведении исследования на фоне продолжающегося приема тиреоидного гормона.

В клинических исследованиях с выявлением остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы после абляции с помощью определения концентрации тиреоглобулина было показано, что определение концентрации тиреоглобулина в сочетании с введением препарата Тироджин является более чувствительным методом диагностики, чем определение концентрации тиреоглобулина на фоне СТТГ.

Применение препарата с целью долечебной стимуляции

В сравнительном исследовании у 60 взрослых пациентов, перенесших тиреоидэктомию в связи с раком щитовидной железы, эффективность абляции остаточной тиреоидной ткани путем введения радиоактивного йода в дозе 100 мКи/3.7 ГБк (±10%) была сходной после отмены СТТГ и после введения препарата Тироджин. Успешность абляции остаточной тиреоидной ткани оценивалась по результатам сцинтиграфии с радиоактивным йодом и определения концентрации сывороточного тиреоглобулина через 8±1 месяцев после лечения. Качество жизни пациентов значительно снижалось после отмены СТТГ, но при введении препарата Тироджин в обоих режимах дозирования и по обоим показаниям поддерживалось на прежнем уровне.

После завершения участия в первом исследовании пациенты могли принять участие в его продолжении. В ходе дополнительного исследования оценивались данные, полученные у 51 пациента. Основной целью дополнительного исследования являлось подтверждение результатов абляции остаточной тиреоидной ткани методом статической сцинтиграфии области шеи на фоне стимуляции препаратом Тироджин. Медиана продолжительности времени после абляции радиоактивным йодом составляла 3.7 года.

В ходе исследования также проводилось определение концентрации тиреоглобулина в условиях стимуляции препаратом Тироджин.

В целом, ключевое исследование и его продолжение продемонстрировали сопоставимую эффективность препарата Тироджин в сравнении с отменой СТТГ по степени повышения концентрации ТТГ в рамках подготовки к проведению постхирургической абляции остаточной тиреоидной ткани радиоактивным йодом.

В ходе двух масштабных проспективных, рандомизированных исследований - HiLo (Mallick) и ESTIMABL (Schlumberger) - проводилось сравнение различных методик абляции остаточной тиреоидной ткани у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, перенесших тиреоидэктомию. Эффективность лечения оценивалась приблизительно через 8 месяцев. Результаты сцинтиграфии с радиоактивным йодом и определения концентрации стимулированного тиреоглобулина (n=421) в исследовании HiLo (Mallick) показали, что абляция была успешной приблизительно у 86% пациентов, в исследовании ESTIMABL (Schlumberger) - общая частота успешной абляции (по результатам ультразвукового исследования шеи и определения концентрации стимулированного тиреоглобулина) составляла 92%.

Учитывая дизайн каждого из этих двух исследований, необходимо отметить, что долгосрочные данные (за период свыше 9 месяцев) о применении низких доз радиоактивного йода еще не получены. Описанные результаты исследований свидетельствуют о том, что введение радиоактивного йода в низкой дозе в сочетании с применением тиротропина альфа является эффективным методом лечения, который позволяет снизить уровень радиационного воздействия на организм. Кроме того, было показано, что введение препарата Тироджин по эффективности долечебной стимуляции щитовидной железы перед проведением постхирургической абляции остаточной тиреоидной ткани радиоактивным йодом не уступает методике отмены СТТГ.

Всасывание и распределение

Абсорбция активных компонентов (диклофенак и парацетамол) - быстрая и полная, пища замедляет скорость абсорбции диклофенака на 1-4 ч и снижает максимальную концентрацию на 40%. Концентрация активных компонентов в плазме находится в линейной зависимости от величины вводимой дозы, не кумулируют.

Связь с белками плазмы диклофенака - более 99% (большая часть связывается с альбуминами), парацетамол связывается с белками крови на 15%. Оба компонента в незначительном количестве проникают в материнское молоко. Диклофенак проникает в синовиальную жидкость; максимальная концентрация в синовиальной жидкости наблюдается на 2-4 ч позже, чем в плазме. Период полувыведения из синовиальной жидкости 3-6 ч (концентрация активного вещества в синовиальной жидкости через 4-6 ч после введения препарата выше, чем в плазме, и остается выше еще в течение 12 ч). Взаимосвязь концентрации препарата в синовиальной жидкости с клинической эффективностью препарата не выяснена.

Метаболизм

Диклофенак - 50% активного вещества подвергается метаболизму во время «первого прохождения» через печень. Метаболизм происходит в результате многократного или однократного гидроксилирования и конъюгирования с глюкуроновой кислотой. В метаболизме препарата принимает участие ферментная система цитохрома Р450 CYP2C9. Фармакологическая активность метаболитов ниже, чем диклофенака.

Системный клиренс составляет 350 мл/мин, объем распределения - 550 мл/кг. Период полувыведения из плазмы - 2 ч. 65% введенной дозы выводится в виде метаболитов почками; менее 1% выводится в неизмененном виде, остальная часть дозы выводится в виде метаболитов с желчью.

У больных с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) увеличивается выведение метаболитов с желчью, при этом увеличения их концентрации в крови не наблюдается.

У больных с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени фармакокинетические параметры диклофенака не изменяются.

Парацетамол - метаболизируется в печени (90-95%): 80% вступает в реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатами с образованием неактивных метаболитов; 17% подвергается гидроксилированию с образованием 8 активных метаболитов, которые конъюгируют с глутатионом с образованием уже неактивных метаболитов. При недостатке глутатиона эти метаболиты могут блокировать ферментные системы гепатоцитов и вызывать их некроз. В метаболизме препарата также участвует изофермент CYP2E1. T_1/2 - 1-4 ч. Выводится почками в виде метаболитов, преимущественно конъюгатов, только 3% в неизмененном виде. У пожилых больных снижается клиренс препарата и увеличивается T_1/2.

Фармакокинетика препарата Тироджин изучалась у пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы, получавших однократные в/м инъекции препарата в дозе 0.9 мг.

После инъекции средняя C_max тиротропина альфа составляла 116±38 мМЕ/л и достигалась приблизительно через 13±8 ч после введения препарата.

Т_1/2 составлял 22±9 ч. Считается, что тиротропин альфа выводится из организма, главным образом, почками и в меньшей степени - через кишечник.

Исследования репродуктивной токсичности тиротропина альфа у лабораторных животных не проводились. Сведения о потенциальном повреждающем воздействии тиротропина альфа на плод при его применении во время беременности, а также о влиянии препарата на репродуктивную функцию не получены. Применение препарата Тироджин в сочетании с диагностической сцинтиграфией всего тела противопоказано во время беременности в связи с риском воздействия высоких доз радиоактивного материала на плод.

Сведения о проникновении тиротропина альфа или его метаболитов в грудное молоко человека отсутствуют. Нельзя исключить риск в отношении младенца, находящегося на грудном вскармливании. Применение препарата Тироджин в период грудного вскармливания противопоказано.

Противопоказан в детском возрасте.

В период лечения препаратом следует проводить контроль картины периферической крови, функции печени, почек, исследование кала на наличие крови.

Не следует одновременно дополнительно принимать НПВП, в связи с увеличением риска развития нежелательных реакций.

При применении препарата возможно искажение лабораторных показателей при количественном определении глюкозы и мочевой кислоты в плазме.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим препарат, необходимо воздерживаться от видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психических и двигательных реакций, употребления алкоголя.

Препарат Тироджин не предназначен для в/в введения.

Применение препарата Тироджин в качестве альтернативы отмене СТТГ перед сцинтиграфией всего тела (СВТ) и определением концентрации тиреоглобулина позволяет максимально повысить чувствительность данных методов при выявлении остаточной тиреоидной ткани или рака щитовидной железы. Обследование с применением препарата Тироджин может давать ложноотрицательные результаты. Если остается высокая степень подозрения на наличие метастатического процесса для подтверждения полученных результатов рекомендуется проведение СВТ и определение концентрации сывороточного тиреоглобулина на фоне отмены СТТГ.

Выработка аутоантител к тиреоглобулину может иметь место у 18-40% пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы и может являться причиной ложноотрицательных результатов определения концентрации тиреоглобулина в сыворотке крови. В связи с этим необходимо проводить сочетанное определение концентрации тиреоглобулина и антител к нему.

Применение препарата Тироджин у пациентов из категории высокого риска, в частности у пожилых пациентов с заболеваниями сердца (поражением клапанов сердца, кардиомиопатией, ИБС, тахиаритмиями, включая фибрилляцию предсердий, на момент обследования и в анамнезе), у которых не была проведена тиреоидэктомия, требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Известно, что препарат Тироджин способен вызывать транзиторное, но значительное повышение сывороточных концентраций гормонов щитовидной железы у пациентов с достаточной массой сохранной тиреоидной ткани. В связи с этим у пациентов со значительной массой резидуальной паренхимы щитовидной железы применение препарата требует тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Долгосрочных данных о применении низких доз радиоактивного йода еще не получено.

Влияние на рост и/или размеры опухоли

У пациентов с раком щитовидной железы зарегистрировано несколько случаев стимуляции роста опухоли во время отмены СТТГ в диагностических целях, что могло быть связано с длительным повышением концентрации ТТГ.

Применение препарата Тироджин, как и отмена СТТГ, теоретически может вызывать стимуляцию опухолевого роста. В клинических исследованиях применение тиротропина альфа, сопровождающееся кратковременным повышением концентрации сывороточного ТТГ, не приводило к активации опухолевого роста.

Вследствие повышения концентрации ТТГ после введения препарата Тироджин у пациентов с метастазами рака щитовидной железы может возникать локальный отек или очаговые кровоизлияния в местах локализации метастазов (в особенности в органах, находящихся в замкнутых анатомических образованиях, таких как головной мозг, спинной мозг и орган зрения, а также при инфильтрации тканей области шеи), что проявляется увеличением размеров опухоли. Это может приводить к внезапному появлению различных симптомов, зависящих от анатомической локализации очагов опухоли (например, у пациентов с метастазами в головной мозг могут развиваться гемиплегия, гемипарез или потеря зрения).

На фоне применения препарата Тироджин зарегистрированы случаи отека гортани, респираторного дистресс-синдрома, требующих трахеотомии, а также боли в местах локализации метастазов. В случае риска сдавления жизненно важных анатомических структур в результате увеличения размеров опухоли рекомендуется проводить предварительное лечение ГКС.

Важная информация о некоторых вспомогательных веществах

Препарат Тироджин содержит 1 ммоль натрия (23 мг) в одной инъекционной дозе, т.е. может считаться безнатриевым.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Применение препарата Тироджин может снижать способность к управлению транспортными средствами и механизмами, т.к. сообщалось о развитии головокружения и головной боли после его введения.

Взаимодействие обусловлено входящими в препарат активными компонентами: диклофенак и парацетамол.

Диклофенак:

• повышает концентрацию в плазме дигоксина, препаратов лития;
• снижает эффект диуретиков, на фоне калийсберегающих диуретиков усиливается риск развития гиперкалиемии; на фоне антикоагулянтов, антиагрегантных и тромболитических лекарственных средств (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа) повышается риск развития кровотечений (чаще ЖКТ);
• уменьшает эффект гипотензивных и снотворных лекарственных средств;
• увеличивает вероятность возникновения побочных эффектов других НПВП и глюкокортикостероидов (кровотечения в ЖКТ), токсичность метотрсксата и нефротоксичность циклоспорина (за счет повышения их концентрации в плазме);
• ацетилсалициловая кислота снижает концентрацию диклофенака в крови;
• уменьшает эффект гипогликемических лекарственных средств;
• цефамандол, цефоперазон, цефотстан, вальпроевая кислота и пликамицин увеличивают частоту развития гипопротромбинемии;
• циклоспорин и препараты золота повышают влияние диклофенака на синтез простагландинов в почках, что проявляется повышением нефротоксичности;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина повышают риск развития кровотечений из ЖКТ;
• одновременное назначение с этанолом, колхицином, кортикотропином и препаратами зверобоя продырявленного повышает риск развития кровотечений в ЖКТ;
• лекарственные средства, вызывающие фотосенсибилизацию, повышают сенсибилизирующее действие диклофенака к ультрафиолетовому облучению;
• лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию в плазме диклофенака, тем самым повышая его эффективность и токсичность;
• антибактериальные лекарственные средства из группы хинолона повышают риск развития судорог.

Парацетамол:

• снижает эффективность урикозурических лекарственных средств;
• сопутствующее применение парацетамола в высоких дозах повышает эффект антикоагулянтных лекарственных средств (снижение синтеза прокоагулянтных факторов в печени);
• индукторы микросомального окисления в печени (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты), этанол и гепатотоксические лекарственные средства увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, что обусловливает возможность развития тяжелых интоксикаций даже при небольшой передозировке;
• длительное использование барбитуратов снижает эффективность парацетамола;
• этанол способствует развитию острого панкреатита и поражения печени;
• ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. циметидин) снижают риск гепатотоксического действия;
• одновременное длительное назначение парацетамола в высоких дозах и салицилатов повышает риск развития рака почки или мочевого пузыря;
• дифлунисал повышает плазменную концентрацию парацетамола на 50% - риск развития гепатотоксичности;
• миелотоксические лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности парацетамола.

Специальные исследования взаимодействия препарата Тироджин с другими лекарственными средствами не проводились. В ходе клинических исследований не зарегистрировано случаев взаимодействия между препаратом Тироджин и тиреоидными гормонами - Т3 и Т4.

Применение препарата Тироджин позволяет проводить сцинтиграфию с радиоактивным йодом в состоянии эутиреоза на фоне супрессивной терапии тиреоидными гормонами. Анализ кинетики радиоактивного йода свидетельствует о том, что его клиренс в состоянии эутиреоза приблизительно на 50% выше, чем при гипотиреозе, для которого характерно снижение функции почек. Повышение клиренса радиоактивного йода способствует сокращению времени его удержания в организме в ходе сцинтиграфии. Этот фактор должен быть учтен при выборе дозы радиоактивного йода для проведения сцинтиграфии.

Тяжесть передозировки, прежде всего, обусловлена наличием в препарате парацетамола.

Симптомы: в течение первых 24 ч после приема - бледность кожных покровов, тошнота, рвота, анорексия, абдоминальная боль; нарушение метаболизма глюкозы, метаболический ацидоз. Симптомы нарушения функции печени могут появиться через 12-48 ч после передозировки. При тяжелой передозировке - печеночная недостаточность с прогрессирующей энцефалопатией, кома, смерть; острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом (в т.ч. при отсутствии тяжелого поражения печени); аритмия, панкреатит. Гепатотоксический эффект у взрослых проявляется при приеме 10 г и более.

Лечение: введение донаторов SH-групп и предшественников синтеза глутатиона - метионина через 8-9 ч после передозировки и ацетилцистеина - через 12 ч. Необходимость в проведении дополнительных терапевтических мероприятий (дальнейшее введение метионина, в/в введение ацетилцистеина) определяется в зависимости от концентрации парацетамола в крови, а также от времени, прошедшего после его приема.

Симптомы

Данные о превышении рекомендованных дозировок препарата были получены только в ходе клинических исследований и программы специального лечения. У трех участников клинических исследований и одного пациента из программы специального лечения применение препарата Тироджин в повышенной дозе привело к развитию ряда клинических симптомов. У двух пациентов в/м введение препарата в дозе 2.7 мг вызывало тошноту, которая у одного из них сопровождалась общей слабостью, головокружением и головной болью. У третьего пациента в/м введение препарата в дозе 3.6 мг обусловило тошноту, рвоту и "приливы". В ходе программы специального лечения был зарегистрирован клинический случай введения 4 доз препарата Тироджин по 0.9 мг в течение 6 дней 77-летнему пациенту с метастатическим раком щитовидной железы, у которого не была выполнена тиреоидэктомия. Через 2 дня у пациента развилась фибрилляция предсердий, декомпенсированная сердечная недостаточность с летальным инфарктом миокарда.

Еще у одного участника клинических исследований клинические симптомы возникли после в/в введения препарата Тироджин. Через 15 мин после однократного болюсного введения препарата Тироджин в дозе 0.3 мг у пациента развились выраженная тошнота, рвота, повышенное потоотделение, артериальная гипотензия и тахикардия.

Лечение

В случае передозировки препарата Тироджин рекомендуется проводить мероприятия, направленные на восстановление водного баланса. При необходимости показано введение противорвотных средств.