Доларен и Корватон

• кратковременная терапия болевого синдрома при ревматических заболеваниях (ревматоидный артрит, остеоартроз);
• невралгия, миалгия, люмбоишиалгия, посттравматический болевой синдром, сопровождающийся воспалением, послеоперационная боль, головная боль, мигрень, альгодисменорея, аднексит, проктит, зубная боль;
• в составе комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний уха, горла, носа с выраженным болевым и лихорадочным синдромом (фарингит, тонзиллит, отит);

• профилактика приступов стенокардии;
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии с сердечными гликозидами, диуретиками).

Внутрь, не разжевывая, во время или после еды, запивая небольшим количеством воды.

Взрослым - по 1 таблетке 2-3 раза в сутки. Продолжительность терапии до 7 дней.

Таблетки Корватон должны приниматься через равные промежутки времени с достаточным количеством жидкости (около 1/2 стакана). Таблетки можно принимать как до, так и во время или после еды.

Корватон назначается по 1 таб. 1-2 раза/сут.

При необходимости доза может быть увеличена до 12-16 мг/сут (1 таб. 3-4 раза/сут).

• гиперчувствительность (в т.ч. к др. НПВП);
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в фазе обострения);
• кровотечения из ЖКТ тракта;
• анамнестические данные о приступе бронхообструкции, ринита, крапивницы после приема ацетилсалициловой кислоты или иного НПВП (полный или неполный синдром непереносимости ацетилсалициловой кислоты - риносинусит, крапивница, полипы слизистой носа, бронхиальная астма);
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• воспалительные заболевания кишечника в фазе обострения;
• выраженная печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек;
• нарушения кроветворения, нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия);
• беременность;
• детский возраст;
• период лактации.

С осторожностью: ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, анемия, бронхиальная астма, застойная сердечная недостаточность, дислипидемия/гиперлипидемия, артериальная гипертензия, отечный синдром, печеночная или почечная недостаточность, доброкачественные гипербилирубинемии (в т.ч. синдром Жильбера), алкоголизм, эрозивно-язвенные заболевания желудочно-кишечного тракта вне обострения, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, состояние после обширных хирургических вмешательств, индуцируемая порфирия, пожилой возраст, системные заболевания соединительной ткани.

• шок;
• сосудистый коллапс или выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 100 мм.рт.ст.);
• понижение центрального венозного давления;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• одновременное использование ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ 5) - силденафил, тадалафил, варденафил - в связи с высоким риском развития артериальной гипотензии;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к молсидомину.

С осторожностью: больным с нарушениями мозгового кровообращения, с повышенным внутричерепным давлением, со склонностью к артериальной гипотензии, пожилым пациентам, после инфаркта миокарда, больным с глаукомой (особенно закрытоугольной).

Желудочно-кишечный тракт:

> 1% - абдоминальные боли, ощущение вздутия живота, диарея, тошнота, запор, метеоризм, повышение уровня "печеночных" ферментов, пептическая язва с возможными осложнениями (кровотечение, перфорация), желудочно-кишечное кровотечение;

< 1% - рвота, желтуха, мелена, появление крови в кале, поражение пищевода, афтозный стоматит, сухость слизистых оболочек (в том числе рта), гепатит (возможно молниеносное течение), некроз печени, цирроз, гепаторенальный синдром, изменение аппетита, панкреатит, холецистопанкреатит, колит. ' .

Нервная система:

> 1% - головная боль, головокружение;

< 1% - нарушение сна, сонливость, депрессия, раздражительность, асептический менингит (чаще у больных системной красной волчанкой и другими системными заболеваниями соединительной ткани), судороги, общая слабость, дезориентация, кошмарные сновидения, ощущение страха.

Органы чувств:

> 1% - шум в ушах;

< 1% - нечеткость зрения, диплопия, нарушение вкуса, обратимое или необратимое снижение слуха, скотома.

Кожные покровы:

> 1 % - кожный зуд, кожная сыпь;

< 1% - алопеция, крапивница, экзема, токсический дерматит, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), повышенная фоточувствительность, мелкоточечные кровоизлияния.

Мочеполовая система:

> 1% - задержка жидкости;

< 1% - нефротический синдром, протеинурия, олигурия, гематурия, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз, острая почечная недостаточность, азотемия.

Органы кроветворения и иммунная система:

< 1% - анемия (в том числе гемолитическая и апластическая анемии), лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура, ухудшение течения инфекционных процессов (в том числе развитие некротического фасциита).

Дыхательная система:

< 1% - кашель, бронхоспазм, отек гортани, пневмонит. Сердечно-сосудистая система:

< 1% - повышение артериального давления; застойная сердечная недостаточность, экстрасистолия, боль в грудной клетке.

Аллергические реакции:

< 1% - анафилактоидные реакции, анафилактический шок (обычно развивается стремительно), отек губ и языка, аллергический васкулит.

Со стороны ЦНС: в начале лечения иногда - головная боль, в редких случаях - головокружение.

Со стороны ЖКТ: тошнота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, иногда вплоть до коллапса.

Прочие: в редких случаях возможно развитие аллергических реакций (кожная сыпь, зуд, бронхоспазм), замедление скорости психомоторных реакций. Крайне редко - развитие анафилактического шока.

Действие препарата обусловлено свойствами входящих в него компонентов. Диклофенак обладает противовоспалительным, обезболивающим, антиагрегантным и жаропонижающим действием. Неизбирателыю угнетая циклооксигеназу 1 и 2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает количество простагландинов в очаге воспаления. При ревматических заболеваниях противовоспалительное и анальгезирующее действие диклофенака способствует значительному уменьшению выраженности боли, утренней скованности, припухлости суставов, что улучшает функциональное состояние сустава. При травмах, в послеоперационном периоде диклофенак уменьшает болевые ощущения и воспалительный отек.

Парацетамол - ненаркотический анальгетик, блокирует циклооксигеназу 1 и 2 преимущественно в ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В воспаленных тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на циклооксигеназы, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта.

Корватон является антиангинальным препаратом из группы сиднониминов. Молсидомин в результате ряда метаболических превращений выделяет оксид азота (NO), стимулирующий растворимую гуанилатциклазу; накопление цГМФ обуславливает расслабление гладкомышечных клеток сосудистой стенки (в большей степени вен).

Основной механизм антиангинального действия молсидомина заключается в снижении преднагрузки на сердце. Молсидомин снижает венозное давление, конечное диастолическое давление в желудочках и давление в легочной артерии. Снижает потребность миокарда в кислороде. Расширяет крупные коронарные артерии, улучшает коллатеральное кровообращение при коронарном атеросклерозе. При хронической сердечной недостаточности под влиянием Корватона уменьшается дилатация желудочков. Кроме того, препарат ингибирует раннюю фазу агрегации тромбоцитов, уменьшает выделение (или синтез) серотонина, тромбоксана и других факторов, способствующих агрегации тромбоцитов.

Действие Корватона начинается примерно в течение первых 20 мин после приема внутрь, максимальный эффект достигается через 30-60 мин, длительность действия составляет от 4 до 6 ч.

Всасывание и распределение

Абсорбция активных компонентов (диклофенак и парацетамол) - быстрая и полная, пища замедляет скорость абсорбции диклофенака на 1-4 ч и снижает максимальную концентрацию на 40%. Концентрация активных компонентов в плазме находится в линейной зависимости от величины вводимой дозы, не кумулируют.

Связь с белками плазмы диклофенака - более 99% (большая часть связывается с альбуминами), парацетамол связывается с белками крови на 15%. Оба компонента в незначительном количестве проникают в материнское молоко. Диклофенак проникает в синовиальную жидкость; максимальная концентрация в синовиальной жидкости наблюдается на 2-4 ч позже, чем в плазме. Период полувыведения из синовиальной жидкости 3-6 ч (концентрация активного вещества в синовиальной жидкости через 4-6 ч после введения препарата выше, чем в плазме, и остается выше еще в течение 12 ч). Взаимосвязь концентрации препарата в синовиальной жидкости с клинической эффективностью препарата не выяснена.

Метаболизм

Диклофенак - 50% активного вещества подвергается метаболизму во время «первого прохождения» через печень. Метаболизм происходит в результате многократного или однократного гидроксилирования и конъюгирования с глюкуроновой кислотой. В метаболизме препарата принимает участие ферментная система цитохрома Р450 CYP2C9. Фармакологическая активность метаболитов ниже, чем диклофенака.

Системный клиренс составляет 350 мл/мин, объем распределения - 550 мл/кг. Период полувыведения из плазмы - 2 ч. 65% введенной дозы выводится в виде метаболитов почками; менее 1% выводится в неизмененном виде, остальная часть дозы выводится в виде метаболитов с желчью.

У больных с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) увеличивается выведение метаболитов с желчью, при этом увеличения их концентрации в крови не наблюдается.

У больных с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени фармакокинетические параметры диклофенака не изменяются.

Парацетамол - метаболизируется в печени (90-95%): 80% вступает в реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатами с образованием неактивных метаболитов; 17% подвергается гидроксилированию с образованием 8 активных метаболитов, которые конъюгируют с глутатионом с образованием уже неактивных метаболитов. При недостатке глутатиона эти метаболиты могут блокировать ферментные системы гепатоцитов и вызывать их некроз. В метаболизме препарата также участвует изофермент CYP2E1. T_1/2 - 1-4 ч. Выводится почками в виде метаболитов, преимущественно конъюгатов, только 3% в неизмененном виде. У пожилых больных снижается клиренс препарата и увеличивается T_1/2.

После приема внутрь абсорбируется практически полностью из ЖКТ. Биодоступность составляет 60-70%.

Остальные 30-40% метаболизируются в печени. Молсидомин метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного соединения SIN-1 (3-морфолино-сиднонимин), из которого образуется нестойкое вещество SIN-1A(N-, морфолино-М-аминосинтонитрил), выделяющее NO с образованием фармакологически неактивного SIN-1C. В ходе метаболизма образуются и другие метаболиты.

Минимально эффективная концентрация молсидомина в плазме крови - 3-5 нг/мл. Практически не связывается с белками плазмы.

Выводится почками на 90% (в виде метаболитов) и через кишечник (9%); остальное выводится в неизмененном виде. T_1/2 составляет 0.85-2.35 ч.

Не кумулирует (в том числе у больных с почечной недостаточностью). При выраженной печеночной недостаточности (увеличение бромсульфалеиновой пробы до 20%-50%) отмечено замедление выведения и увеличение его концентрации в плазме крови.

Противопоказан в детском возрасте.

В период лечения препаратом следует проводить контроль картины периферической крови, функции печени, почек, исследование кала на наличие крови.

Не следует одновременно дополнительно принимать НПВП, в связи с увеличением риска развития нежелательных реакций.

При применении препарата возможно искажение лабораторных показателей при количественном определении глюкозы и мочевой кислоты в плазме.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим препарат, необходимо воздерживаться от видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психических и двигательных реакций, употребления алкоголя.

Корватон не применим для купирования приступов стенокардии!

У пациентов с высоким риском развития гипотензивной реакции следует индивидуально подходить к дозировке препарата.

В острой фазе инфаркта миокарда Корватон может быть использован только после стабилизации кровообращения.

При почечной недостаточности концентрация молсидомина в плазме крови не изменяется.

Препарат можно комбинировать с другими антиангинальными средствами (например, добавлять к двух- или трехкомпонентному лечению - нитратами, блокаторами медленных кальциевых каналов и блокаторами бета-адренорецепторов).

При нарушении функции печени, только при выраженном ее снижении (возрастание бромсульфалеиновой пробы до 20-50%) увеличивается концентрация молсидомина в плазме крови и период полувыведения, что может потребовать корректировки дозы препарата.

На время лечения следует исключить прием этанола.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения (особенно в начале) необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие обусловлено входящими в препарат активными компонентами: диклофенак и парацетамол.

Диклофенак:

• повышает концентрацию в плазме дигоксина, препаратов лития;
• снижает эффект диуретиков, на фоне калийсберегающих диуретиков усиливается риск развития гиперкалиемии; на фоне антикоагулянтов, антиагрегантных и тромболитических лекарственных средств (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа) повышается риск развития кровотечений (чаще ЖКТ);
• уменьшает эффект гипотензивных и снотворных лекарственных средств;
• увеличивает вероятность возникновения побочных эффектов других НПВП и глюкокортикостероидов (кровотечения в ЖКТ), токсичность метотрсксата и нефротоксичность циклоспорина (за счет повышения их концентрации в плазме);
• ацетилсалициловая кислота снижает концентрацию диклофенака в крови;
• уменьшает эффект гипогликемических лекарственных средств;
• цефамандол, цефоперазон, цефотстан, вальпроевая кислота и пликамицин увеличивают частоту развития гипопротромбинемии;
• циклоспорин и препараты золота повышают влияние диклофенака на синтез простагландинов в почках, что проявляется повышением нефротоксичности;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина повышают риск развития кровотечений из ЖКТ;
• одновременное назначение с этанолом, колхицином, кортикотропином и препаратами зверобоя продырявленного повышает риск развития кровотечений в ЖКТ;
• лекарственные средства, вызывающие фотосенсибилизацию, повышают сенсибилизирующее действие диклофенака к ультрафиолетовому облучению;
• лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию в плазме диклофенака, тем самым повышая его эффективность и токсичность;
• антибактериальные лекарственные средства из группы хинолона повышают риск развития судорог.

Парацетамол:

• снижает эффективность урикозурических лекарственных средств;
• сопутствующее применение парацетамола в высоких дозах повышает эффект антикоагулянтных лекарственных средств (снижение синтеза прокоагулянтных факторов в печени);
• индукторы микросомального окисления в печени (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты), этанол и гепатотоксические лекарственные средства увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, что обусловливает возможность развития тяжелых интоксикаций даже при небольшой передозировке;
• длительное использование барбитуратов снижает эффективность парацетамола;
• этанол способствует развитию острого панкреатита и поражения печени;
• ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. циметидин) снижают риск гепатотоксического действия;
• одновременное длительное назначение парацетамола в высоких дозах и салицилатов повышает риск развития рака почки или мочевого пузыря;
• дифлунисал повышает плазменную концентрацию парацетамола на 50% - риск развития гепатотоксичности;
• миелотоксические лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности парацетамола.

При одновременном назначении Корватона с периферическими вазодилататорами, блокаторами медленных кальциевых каналов, гипотензивными средствами и этанолом усиливается гипотензивный эффект.

При одновременном применении Корватона с ацетилсалициловой кислотой усиливается антиагрегантная активность.

Существует большой риск развития гипотонии при одновременном использовании ингибиторов фосфодиэстеразы 5 (ФДЭ 5), таких как силденафил, тадалафил, варденафил. Совместное применение ФДЭ 5 с молсидомином противопоказано.

Тяжесть передозировки, прежде всего, обусловлена наличием в препарате парацетамола.

Симптомы: в течение первых 24 ч после приема - бледность кожных покровов, тошнота, рвота, анорексия, абдоминальная боль; нарушение метаболизма глюкозы, метаболический ацидоз. Симптомы нарушения функции печени могут появиться через 12-48 ч после передозировки. При тяжелой передозировке - печеночная недостаточность с прогрессирующей энцефалопатией, кома, смерть; острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом (в т.ч. при отсутствии тяжелого поражения печени); аритмия, панкреатит. Гепатотоксический эффект у взрослых проявляется при приеме 10 г и более.

Лечение: введение донаторов SH-групп и предшественников синтеза глутатиона - метионина через 8-9 ч после передозировки и ацетилцистеина - через 12 ч. Необходимость в проведении дополнительных терапевтических мероприятий (дальнейшее введение метионина, в/в введение ацетилцистеина) определяется в зависимости от концентрации парацетамола в крови, а также от времени, прошедшего после его приема.

Симптомы: сильная головная боль, выраженное снижение артериального давления, тахикардия.

Лечение: симптоматическое.