Доларен и Ксонеф

• кратковременная терапия болевого синдрома при ревматических заболеваниях (ревматоидный артрит, остеоартроз);
• невралгия, миалгия, люмбоишиалгия, посттравматический болевой синдром, сопровождающийся воспалением, послеоперационная боль, головная боль, мигрень, альгодисменорея, аднексит, проктит, зубная боль;
• в составе комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний уха, горла, носа с выраженным болевым и лихорадочным синдромом (фарингит, тонзиллит, отит);

В качестве монотерапии:

• для снижения внутриглазного давления.

В сочетании с другими препаратами при:

• открытоугольной глаукоме;
• глазной гипертензии.

Внутрь, не разжевывая, во время или после еды, запивая небольшим количеством воды.

Взрослым - по 1 таблетке 2-3 раза в сутки. Продолжительность терапии до 7 дней.

Препарат закапывают в конъюнктивальный мешок по 1-2 капли 2 раза/сут.

У некоторых пациентов стабилизация внутриглазного давления происходит в течение нескольких недель, поэтому рекомендуется контролировать внутриглазное давление в течение первого месяца лечения.

При недостаточной клинической эффективности монотерапии назначают дополнительную терапию.

• гиперчувствительность (в т.ч. к др. НПВП);
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в фазе обострения);
• кровотечения из ЖКТ тракта;
• анамнестические данные о приступе бронхообструкции, ринита, крапивницы после приема ацетилсалициловой кислоты или иного НПВП (полный или неполный синдром непереносимости ацетилсалициловой кислоты - риносинусит, крапивница, полипы слизистой носа, бронхиальная астма);
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• воспалительные заболевания кишечника в фазе обострения;
• выраженная печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек;
• нарушения кроветворения, нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия);
• беременность;
• детский возраст;
• период лактации.

С осторожностью: ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, анемия, бронхиальная астма, застойная сердечная недостаточность, дислипидемия/гиперлипидемия, артериальная гипертензия, отечный синдром, печеночная или почечная недостаточность, доброкачественные гипербилирубинемии (в т.ч. синдром Жильбера), алкоголизм, эрозивно-язвенные заболевания желудочно-кишечного тракта вне обострения, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, состояние после обширных хирургических вмешательств, индуцируемая порфирия, пожилой возраст, системные заболевания соединительной ткани.

Повышенная чувствительность к бетаксололу, синусовая брадикардия; синоатриальная блокада; AV-блокада II и III степени без кардиостимулятора; СССУ; кардиогенный шок; декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность; тяжелые формы ХОБЛ; тяжелые формы бронхиальной астмы (в т.ч. в анамнезе).

С осторожностью

Сахарный диабет, тиреотоксикоз, одновременный прием пероральных бета-адреноблокаторов, синдром Рейно, феохромоцитома, бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит, AV-блокада I степени, сердечная недостаточность.

Желудочно-кишечный тракт:

> 1% - абдоминальные боли, ощущение вздутия живота, диарея, тошнота, запор, метеоризм, повышение уровня "печеночных" ферментов, пептическая язва с возможными осложнениями (кровотечение, перфорация), желудочно-кишечное кровотечение;

< 1% - рвота, желтуха, мелена, появление крови в кале, поражение пищевода, афтозный стоматит, сухость слизистых оболочек (в том числе рта), гепатит (возможно молниеносное течение), некроз печени, цирроз, гепаторенальный синдром, изменение аппетита, панкреатит, холецистопанкреатит, колит. ' .

Нервная система:

> 1% - головная боль, головокружение;

< 1% - нарушение сна, сонливость, депрессия, раздражительность, асептический менингит (чаще у больных системной красной волчанкой и другими системными заболеваниями соединительной ткани), судороги, общая слабость, дезориентация, кошмарные сновидения, ощущение страха.

Органы чувств:

> 1% - шум в ушах;

< 1% - нечеткость зрения, диплопия, нарушение вкуса, обратимое или необратимое снижение слуха, скотома.

Кожные покровы:

> 1 % - кожный зуд, кожная сыпь;

< 1% - алопеция, крапивница, экзема, токсический дерматит, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), повышенная фоточувствительность, мелкоточечные кровоизлияния.

Мочеполовая система:

> 1% - задержка жидкости;

< 1% - нефротический синдром, протеинурия, олигурия, гематурия, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз, острая почечная недостаточность, азотемия.

Органы кроветворения и иммунная система:

< 1% - анемия (в том числе гемолитическая и апластическая анемии), лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура, ухудшение течения инфекционных процессов (в том числе развитие некротического фасциита).

Дыхательная система:

< 1% - кашель, бронхоспазм, отек гортани, пневмонит. Сердечно-сосудистая система:

< 1% - повышение артериального давления; застойная сердечная недостаточность, экстрасистолия, боль в грудной клетке.

Аллергические реакции:

< 1% - анафилактоидные реакции, анафилактический шок (обычно развивается стремительно), отек губ и языка, аллергический васкулит.

Со стороны органа зрения: очень часто - дискомфорт в глазах; часто - затуманивание зрения, повышенное слезоотделение; нечасто - точечный кератит, кератит, конъюнктивит, блефарит, нарушения зрения, фотофобия, боль в глазах, синдром сухого глаза, астенопия, блефароспазм, зуд в глазу, выделения из глаз, образование корок на краях век, раздражение глаз, нарушения со стороны конъюнктивы, отек конъюнктивы, гиперемия глаз; редко - катаракта, снижение чувствительности роговицы, покраснение век.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль; редко - обморок; частота неизвестна - головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, тахикардия; редко - артериальная гипотензия; частота неизвестна - аритмия.

Со стороны дыхательной системы: нечасто: бронхоспазм, одышка, ринит; редко - кашель, ринорея.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - тошнота; редко - дисгевзия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - дерматит, сыпь, алопеция.

Со стороны репродуктивной системы: редко - снижение либидо.

Психические нарушения: редко - беспокойство, бессонница, депрессия.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - гиперчувствительность.

Общие реакции: частота неизвестна - астения.

Действие препарата обусловлено свойствами входящих в него компонентов. Диклофенак обладает противовоспалительным, обезболивающим, антиагрегантным и жаропонижающим действием. Неизбирателыю угнетая циклооксигеназу 1 и 2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает количество простагландинов в очаге воспаления. При ревматических заболеваниях противовоспалительное и анальгезирующее действие диклофенака способствует значительному уменьшению выраженности боли, утренней скованности, припухлости суставов, что улучшает функциональное состояние сустава. При травмах, в послеоперационном периоде диклофенак уменьшает болевые ощущения и воспалительный отек.

Парацетамол - ненаркотический анальгетик, блокирует циклооксигеназу 1 и 2 преимущественно в ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В воспаленных тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на циклооксигеназы, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта.

Противоглаукомный препарат. Селективный бета₁-адреноблокатор без внутренней симпатомиметической активности. Не обладает мембраностабилизирующим (местноанестезирующим) действием.

При местном применении бетаксолол снижает внутриглазное давление за счет уменьшения продукции внутриглазной жидкости.

Наступление гипотензивного действия наблюдается через 30 мин после закапывания, максимальный эффект развивается через 2 ч. После однократной инстилляции влияние на офтальмотонус сохраняется в течение 12 ч.

Бетаксолол (по сравнению с другими бета-адреноблокаторами) не вызывает снижения кровотока в зрительном нерве.

Применение глазных капель Ксонеф не приводит к возникновению миоза, спазма аккомодации, гемералопии (в отличие от миотиков).

Всасывание и распределение

Абсорбция активных компонентов (диклофенак и парацетамол) - быстрая и полная, пища замедляет скорость абсорбции диклофенака на 1-4 ч и снижает максимальную концентрацию на 40%. Концентрация активных компонентов в плазме находится в линейной зависимости от величины вводимой дозы, не кумулируют.

Связь с белками плазмы диклофенака - более 99% (большая часть связывается с альбуминами), парацетамол связывается с белками крови на 15%. Оба компонента в незначительном количестве проникают в материнское молоко. Диклофенак проникает в синовиальную жидкость; максимальная концентрация в синовиальной жидкости наблюдается на 2-4 ч позже, чем в плазме. Период полувыведения из синовиальной жидкости 3-6 ч (концентрация активного вещества в синовиальной жидкости через 4-6 ч после введения препарата выше, чем в плазме, и остается выше еще в течение 12 ч). Взаимосвязь концентрации препарата в синовиальной жидкости с клинической эффективностью препарата не выяснена.

Метаболизм

Диклофенак - 50% активного вещества подвергается метаболизму во время «первого прохождения» через печень. Метаболизм происходит в результате многократного или однократного гидроксилирования и конъюгирования с глюкуроновой кислотой. В метаболизме препарата принимает участие ферментная система цитохрома Р450 CYP2C9. Фармакологическая активность метаболитов ниже, чем диклофенака.

Системный клиренс составляет 350 мл/мин, объем распределения - 550 мл/кг. Период полувыведения из плазмы - 2 ч. 65% введенной дозы выводится в виде метаболитов почками; менее 1% выводится в неизмененном виде, остальная часть дозы выводится в виде метаболитов с желчью.

У больных с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) увеличивается выведение метаболитов с желчью, при этом увеличения их концентрации в крови не наблюдается.

У больных с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени фармакокинетические параметры диклофенака не изменяются.

Парацетамол - метаболизируется в печени (90-95%): 80% вступает в реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатами с образованием неактивных метаболитов; 17% подвергается гидроксилированию с образованием 8 активных метаболитов, которые конъюгируют с глутатионом с образованием уже неактивных метаболитов. При недостатке глутатиона эти метаболиты могут блокировать ферментные системы гепатоцитов и вызывать их некроз. В метаболизме препарата также участвует изофермент CYP2E1. T_1/2 - 1-4 ч. Выводится почками в виде метаболитов, преимущественно конъюгатов, только 3% в неизмененном виде. У пожилых больных снижается клиренс препарата и увеличивается T_1/2.

Бетаксолол высоко липофилен, в результате чего хорошо проникает через роговицу в переднюю камеру глаза, С_max в передней камере определяется через 20 мин после инстилляции. При местном применении системная абсорбция низкая, концентрация в плазме ниже порога (2 нг/мл) обнаружения. Связывание с белками плазмы - 50%. Т_1/2 - 14-22 ч. Выводится почками (15% в неизмененном виде). Проницаемость через ГЭБ и плацентарный барьер низкая, секреция с грудным молоком незначительная.

Достаточного опыта применения препарата Ксонеф при беременности и в период лактации нет.

Применение препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Противопоказан в детском возрасте.

Применяется у пациентов пожилого возраста по показаниям.

В период лечения препаратом следует проводить контроль картины периферической крови, функции печени, почек, исследование кала на наличие крови.

Не следует одновременно дополнительно принимать НПВП, в связи с увеличением риска развития нежелательных реакций.

При применении препарата возможно искажение лабораторных показателей при количественном определении глюкозы и мочевой кислоты в плазме.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим препарат, необходимо воздерживаться от видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психических и двигательных реакций, употребления алкоголя.

С осторожностью назначают препарат пациентам с сахарным диабетом, поскольку бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы острой гипогликемии.

С осторожностью назначают препарат пациентам с тиреотоксикозом, т.к. бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы тиреотоксикоза (например, тахикардию). У пациентов с подозрением на тиреотоксикоз не следует резко отменять бета-адреноблокаторы, т.к. это может вызывать усиление симптоматики.

Следует учитывать, что бета-адреноблокаторы могут вызывать симптомы, сходные с таковыми при миастении (диплопия, птоз, общая слабость).

С осторожностью следует назначать бета-адреноблокаторы пациентам с выраженными нарушениями функции дыхательной системы. Несмотря на то, что в клинических исследованиях показано отсутствие влияния бетаксолола в офтальмологической лекарственной форме на функцию внешнего дыхания, нельзя исключить возможности повышенной чувствительности к препарату.

Перед плановой хирургической операцией следует постепенно отменить бета-адреноблокаторы за 48 ч до общей анестезии, т.к. во время проведения общей анестезии они могут уменьшить чувствительность миокарда к симпатической стимуляции.

Пациенты, у которых применяются бета-адреноблокаторы, могут иметь в анамнезе атопию или анафилактические реакции. В случае развития повторных реакций повышенной чувствительности такие пациенты могут быть не чувствительны к обычным дозам эпинефрина (адреналина), необходимого для купирования анафилаксии.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с синдромом Рейно или феохромоцитомой.

При закапывании в глаза бета-адреноблокаторы могут всасываться в системный кровоток. При этом могут отмечаться такие же побочные эффекты, как и при системном применении. Описаны случаи тяжелых дыхательных и сердечно-сосудистых расстройств, включая бронхоспазм с летальным исходом у пациентов с бронхиальной астмой и смерть от сердечной недостаточности.

Ксонеф оказывает минимальное влияние на АД и ЧСС. Однако следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с AV-блокадой I степени и легкой и умеренной сердечной недостаточностью. Лечение препаратом Ксонеф следует немедленно прекратить при появлении первых симптомов декомпенсации со стороны сердечно-сосудистой системы.

Ксонеф содержит консервант бензалкония хлорид, который может осаждаться на мягких контактных линзах и оказывать токсическое действие на ткани глаза. Поэтому пациентам, носящим контактные линзы, следует снять их перед применением капель и установить обратно не ранее чем через 20 мин после закапывания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Если после применения капель у пациентов временно снижается четкость зрения, до ее восстановления не рекомендуется управлять транспортными средствами и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и реакции.

Взаимодействие обусловлено входящими в препарат активными компонентами: диклофенак и парацетамол.

Диклофенак:

• повышает концентрацию в плазме дигоксина, препаратов лития;
• снижает эффект диуретиков, на фоне калийсберегающих диуретиков усиливается риск развития гиперкалиемии; на фоне антикоагулянтов, антиагрегантных и тромболитических лекарственных средств (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа) повышается риск развития кровотечений (чаще ЖКТ);
• уменьшает эффект гипотензивных и снотворных лекарственных средств;
• увеличивает вероятность возникновения побочных эффектов других НПВП и глюкокортикостероидов (кровотечения в ЖКТ), токсичность метотрсксата и нефротоксичность циклоспорина (за счет повышения их концентрации в плазме);
• ацетилсалициловая кислота снижает концентрацию диклофенака в крови;
• уменьшает эффект гипогликемических лекарственных средств;
• цефамандол, цефоперазон, цефотстан, вальпроевая кислота и пликамицин увеличивают частоту развития гипопротромбинемии;
• циклоспорин и препараты золота повышают влияние диклофенака на синтез простагландинов в почках, что проявляется повышением нефротоксичности;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина повышают риск развития кровотечений из ЖКТ;
• одновременное назначение с этанолом, колхицином, кортикотропином и препаратами зверобоя продырявленного повышает риск развития кровотечений в ЖКТ;
• лекарственные средства, вызывающие фотосенсибилизацию, повышают сенсибилизирующее действие диклофенака к ультрафиолетовому облучению;
• лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию в плазме диклофенака, тем самым повышая его эффективность и токсичность;
• антибактериальные лекарственные средства из группы хинолона повышают риск развития судорог.

Парацетамол:

• снижает эффективность урикозурических лекарственных средств;
• сопутствующее применение парацетамола в высоких дозах повышает эффект антикоагулянтных лекарственных средств (снижение синтеза прокоагулянтных факторов в печени);
• индукторы микросомального окисления в печени (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты), этанол и гепатотоксические лекарственные средства увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, что обусловливает возможность развития тяжелых интоксикаций даже при небольшой передозировке;
• длительное использование барбитуратов снижает эффективность парацетамола;
• этанол способствует развитию острого панкреатита и поражения печени;
• ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. циметидин) снижают риск гепатотоксического действия;
• одновременное длительное назначение парацетамола в высоких дозах и салицилатов повышает риск развития рака почки или мочевого пузыря;
• дифлунисал повышает плазменную концентрацию парацетамола на 50% - риск развития гепатотоксичности;
• миелотоксические лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности парацетамола.

При одновременном применении бетаксолола и раствора адреналина для офтальмологического применения в отдельных случаях возможно развитие мидриаза.

При применении бетаксолола в сочетании с препаратами, истощающими запасы катехоламинов (такими как резерпин), может наблюдаться усиление таких эффектов, как снижение АД и брадикардия.

При одновременном применении бетаксолола и бета-адреноблокаторов для приема внутрь повышается риск развития побочных эффектов (как местных, так и системных) вследствие аддитивного эффекта.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении бетаксолола в офтальмологии и адренергических психотропных средств вследствие возможного усиления их действия.

При одновременном назначении миорелаксантов и гипогликемических средств может наблюдаться усиление их действия.

При совместном применении с симпатомиметиками отмечается усиление их сосудосуживающего эффекта.

При необходимости офтальмологические препараты, содержащие бетаксолол, можно применять в комбинации с другими местными офтальмологическими препаратами. В этом случае интервал между их применением должен составлять не менее 10 мин.

Тяжесть передозировки, прежде всего, обусловлена наличием в препарате парацетамола.

Симптомы: в течение первых 24 ч после приема - бледность кожных покровов, тошнота, рвота, анорексия, абдоминальная боль; нарушение метаболизма глюкозы, метаболический ацидоз. Симптомы нарушения функции печени могут появиться через 12-48 ч после передозировки. При тяжелой передозировке - печеночная недостаточность с прогрессирующей энцефалопатией, кома, смерть; острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом (в т.ч. при отсутствии тяжелого поражения печени); аритмия, панкреатит. Гепатотоксический эффект у взрослых проявляется при приеме 10 г и более.

Лечение: введение донаторов SH-групп и предшественников синтеза глутатиона - метионина через 8-9 ч после передозировки и ацетилцистеина - через 12 ч. Необходимость в проведении дополнительных терапевтических мероприятий (дальнейшее введение метионина, в/в введение ацетилцистеина) определяется в зависимости от концентрации парацетамола в крови, а также от времени, прошедшего после его приема.

При попадании в глаза избыточного количества препарата следует промыть глаза теплой водой.

Симптомы: при передозировке бета₁-адреноблокаторов могут наблюдаться снижение АД, брадикардия, острая сердечная недостаточность.

Лечение: проводят симптоматическую терапию.