Доларен и Майфортик

• кратковременная терапия болевого синдрома при ревматических заболеваниях (ревматоидный артрит, остеоартроз);
• невралгия, миалгия, люмбоишиалгия, посттравматический болевой синдром, сопровождающийся воспалением, послеоперационная боль, головная боль, мигрень, альгодисменорея, аднексит, проктит, зубная боль;
• в составе комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний уха, горла, носа с выраженным болевым и лихорадочным синдромом (фарингит, тонзиллит, отит);

Внутрь, не разжевывая, во время или после еды, запивая небольшим количеством воды.

Взрослым - по 1 таблетке 2-3 раза в сутки. Продолжительность терапии до 7 дней.

• гиперчувствительность (в т.ч. к др. НПВП);
• эрозивно-язвенные поражения ЖКТ (в фазе обострения);
• кровотечения из ЖКТ тракта;
• анамнестические данные о приступе бронхообструкции, ринита, крапивницы после приема ацетилсалициловой кислоты или иного НПВП (полный или неполный синдром непереносимости ацетилсалициловой кислоты - риносинусит, крапивница, полипы слизистой носа, бронхиальная астма);
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• воспалительные заболевания кишечника в фазе обострения;
• выраженная печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• выраженная почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), прогрессирующие заболевания почек;
• нарушения кроветворения, нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия);
• беременность;
• детский возраст;
• период лактации.

С осторожностью: ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, анемия, бронхиальная астма, застойная сердечная недостаточность, дислипидемия/гиперлипидемия, артериальная гипертензия, отечный синдром, печеночная или почечная недостаточность, доброкачественные гипербилирубинемии (в т.ч. синдром Жильбера), алкоголизм, эрозивно-язвенные заболевания желудочно-кишечного тракта вне обострения, сахарный диабет, заболевания периферических артерий, состояние после обширных хирургических вмешательств, индуцируемая порфирия, пожилой возраст, системные заболевания соединительной ткани.

Повышенная чувствительность к микофеноловой кислоте, микофенолату натрия, микофенолату мофетила; детский возраст; беременность, период грудного вскармливания.

С осторожностью: врожденная недостаточность гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы (в т.ч. при синдромах Леша-Нихена и Келли-Сигмиллера). Заболевания ЖКТ в фазе обострения.

Желудочно-кишечный тракт:

> 1% - абдоминальные боли, ощущение вздутия живота, диарея, тошнота, запор, метеоризм, повышение уровня "печеночных" ферментов, пептическая язва с возможными осложнениями (кровотечение, перфорация), желудочно-кишечное кровотечение;

< 1% - рвота, желтуха, мелена, появление крови в кале, поражение пищевода, афтозный стоматит, сухость слизистых оболочек (в том числе рта), гепатит (возможно молниеносное течение), некроз печени, цирроз, гепаторенальный синдром, изменение аппетита, панкреатит, холецистопанкреатит, колит. ' .

Нервная система:

> 1% - головная боль, головокружение;

< 1% - нарушение сна, сонливость, депрессия, раздражительность, асептический менингит (чаще у больных системной красной волчанкой и другими системными заболеваниями соединительной ткани), судороги, общая слабость, дезориентация, кошмарные сновидения, ощущение страха.

Органы чувств:

> 1% - шум в ушах;

< 1% - нечеткость зрения, диплопия, нарушение вкуса, обратимое или необратимое снижение слуха, скотома.

Кожные покровы:

> 1 % - кожный зуд, кожная сыпь;

< 1% - алопеция, крапивница, экзема, токсический дерматит, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), повышенная фоточувствительность, мелкоточечные кровоизлияния.

Мочеполовая система:

> 1% - задержка жидкости;

< 1% - нефротический синдром, протеинурия, олигурия, гематурия, интерстициальный нефрит, папиллярный некроз, острая почечная недостаточность, азотемия.

Органы кроветворения и иммунная система:

< 1% - анемия (в том числе гемолитическая и апластическая анемии), лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз, тромбоцитопеническая пурпура, ухудшение течения инфекционных процессов (в том числе развитие некротического фасциита).

Дыхательная система:

< 1% - кашель, бронхоспазм, отек гортани, пневмонит. Сердечно-сосудистая система:

< 1% - повышение артериального давления; застойная сердечная недостаточность, экстрасистолия, боль в грудной клетке.

Аллергические реакции:

< 1% - анафилактоидные реакции, анафилактический шок (обычно развивается стремительно), отек губ и языка, аллергический васкулит.

Инфекционные заболевания: очень часто - вирусные, бактериальные и грибковые инфекции: инфекции мочевыводящих путей, Herpes zoster, кандидоз слизистой полости рта, синусит, гастроэнтерит, Herpes simplex, назофарингит; часто - инфекции верхних дыхательных путей, пневмония; нечасто - раневые инфекции, сепсис, остеомиелит.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - лейкопения; часто - анемия, тромбоцитопения; нечасто - лимфоцеле, лимфопения, нейтропения, лимфаденопатия.

Со стороны психики: часто - раздражительность; нечасто - бредовое восприятие.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - тремор, бессонница.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, одышка, одышка при физической нагрузке; нечасто - интерстициальная болезнь легких, в т.ч. фиброз легкого с летальным исходом, "застойное" легкое, стридор.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея; часто - вздутие живота, боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, послабление стула, тошнота, рвота; нечасто - напряженность брюшной стенки, панкреатит, отрыжка, галитоз, кишечная непроходимость, эзофагит, пептическая язва, субилеус, желудочно-кишечное кровотечение, сухость во рту, изъязвление губ, закупорка выводного протока околоушной слюнной железы, гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь, гиперплазия десен, перитонит.

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокальциемия, гипокалиемия, гиперурекимия; часто - гиперкалиемия, гипомагниемия; нечасто - анорексия, гиперлипидемия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипофосфатемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - алопеция, акне.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - отклонения результатов функциональных тестов печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - повышение АД, снижение АД; часто - увеличение степени тяжести артериальной гипертензии; нечасто - тахикардия, отек легких.

Со стороны органа зрения: нечасто - конъюнктивит, "затуманивание" зрения.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, астения, миалгия; нечасто - боль в спине, мышечные судороги.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто - папиллома кожи, базальноклеточная карцинома, саркома Капоши, лимфопролиферативные нарушения, чешуйчато-клеточная карцинома.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - повышение уровня креатинина в крови; нечасто - гематурия, некроз почечных канальцев, стриктура уретры.

Прочие: часто - утомляемость, периферические отеки, пирексия; нечасто - гриппоподобные заболевания, отеки нижних конечностей, жажда, слабость, ушибы.

Действие препарата обусловлено свойствами входящих в него компонентов. Диклофенак обладает противовоспалительным, обезболивающим, антиагрегантным и жаропонижающим действием. Неизбирателыю угнетая циклооксигеназу 1 и 2, нарушает метаболизм арахидоновой кислоты, уменьшает количество простагландинов в очаге воспаления. При ревматических заболеваниях противовоспалительное и анальгезирующее действие диклофенака способствует значительному уменьшению выраженности боли, утренней скованности, припухлости суставов, что улучшает функциональное состояние сустава. При травмах, в послеоперационном периоде диклофенак уменьшает болевые ощущения и воспалительный отек.

Парацетамол - ненаркотический анальгетик, блокирует циклооксигеназу 1 и 2 преимущественно в ЦНС, воздействуя на центры боли и терморегуляции. В воспаленных тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на циклооксигеназы, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта.

Иммунодепрессивное средство. Механизм действия связан с ингибированием синтеза гуанозиновых нуклеотидов посредством селективного подавления инозинмонофосфатдегидрогеназы. Вследствие этого происходит подавление пролиферации T- и B-лимфоцитов, причем в значительно большей степени, чем других клеток, поскольку пролиферация лимфоцитов зависит в основном от синтеза de novo.

Всасывание и распределение

Абсорбция активных компонентов (диклофенак и парацетамол) - быстрая и полная, пища замедляет скорость абсорбции диклофенака на 1-4 ч и снижает максимальную концентрацию на 40%. Концентрация активных компонентов в плазме находится в линейной зависимости от величины вводимой дозы, не кумулируют.

Связь с белками плазмы диклофенака - более 99% (большая часть связывается с альбуминами), парацетамол связывается с белками крови на 15%. Оба компонента в незначительном количестве проникают в материнское молоко. Диклофенак проникает в синовиальную жидкость; максимальная концентрация в синовиальной жидкости наблюдается на 2-4 ч позже, чем в плазме. Период полувыведения из синовиальной жидкости 3-6 ч (концентрация активного вещества в синовиальной жидкости через 4-6 ч после введения препарата выше, чем в плазме, и остается выше еще в течение 12 ч). Взаимосвязь концентрации препарата в синовиальной жидкости с клинической эффективностью препарата не выяснена.

Метаболизм

Диклофенак - 50% активного вещества подвергается метаболизму во время «первого прохождения» через печень. Метаболизм происходит в результате многократного или однократного гидроксилирования и конъюгирования с глюкуроновой кислотой. В метаболизме препарата принимает участие ферментная система цитохрома Р450 CYP2C9. Фармакологическая активность метаболитов ниже, чем диклофенака.

Системный клиренс составляет 350 мл/мин, объем распределения - 550 мл/кг. Период полувыведения из плазмы - 2 ч. 65% введенной дозы выводится в виде метаболитов почками; менее 1% выводится в неизмененном виде, остальная часть дозы выводится в виде метаболитов с желчью.

У больных с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 10 мл/мин) увеличивается выведение метаболитов с желчью, при этом увеличения их концентрации в крови не наблюдается.

У больных с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени фармакокинетические параметры диклофенака не изменяются.

Парацетамол - метаболизируется в печени (90-95%): 80% вступает в реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатами с образованием неактивных метаболитов; 17% подвергается гидроксилированию с образованием 8 активных метаболитов, которые конъюгируют с глутатионом с образованием уже неактивных метаболитов. При недостатке глутатиона эти метаболиты могут блокировать ферментные системы гепатоцитов и вызывать их некроз. В метаболизме препарата также участвует изофермент CYP2E1. T_1/2 - 1-4 ч. Выводится почками в виде метаболитов, преимущественно конъюгатов, только 3% в неизмененном виде. У пожилых больных снижается клиренс препарата и увеличивается T_1/2.

После перорального применения микофенолат натрия интенсивно всасывается.

У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, степень абсорбции МФК из ЖКТ - 93%, биодоступность составляет 72%. В диапазоне доз от 180 до 2160 мг фармакокинетика микофеноловой кислоты имеет линейный дозозависимый характер. AUC при приеме микофеноловой кислоты натощак не отличалась от таковой при приеме с пищей с высоким содержанием жира (55 г жира, 1000 калорий). Однако, при этом C_max МФК уменьшается на 33%.

МФК преимущественно метаболизируется с участием глюкуронилтрансферазы с образованием основного фармакологически неактивного метаболита фенолового глюкуронида МФК (ГМФК). У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином, около 28% пероральной дозы микофеноловой кислоты метаболизируется в ГМФК при "первом прохождении" через печень.

V_d МФК в равновесном состоянии составляет 50 л. Как МФК, так и ГМФК отличаются высокой степенью связывания с белками плазмы крови - 97% и 82%, соответственно. При снижении числа мест связывания с белками (при уремии, печеночной недостаточности, одновременном применении препаратов с высоким связыванием с белками плазмы крови, гипоальбуминемии) возможно повышение концентрации свободной МФК в плазме.

T_1/2 МФК составляет 11.7 ч, клиренс - 8.6 л/ч. МФК выводится в основном с мочой в виде ГМФК, и очень малые количества (<1.0%) в неизмененном виде. T_1/2 ГМФК составляет 15.7 ч, клиренс - 0.45 л/ч. ГМФК также секретируется с желчью в кишечник, где расщепляется (путем деконъюгации) флорой кишечника. Образующаяся в результате этого расщепления МФК затем может реабсорбироваться. Через 6-8 ч после приема микофеноловой кислоты отмечается второй пик концентрации МФК, что соответствует повторному всасыванию деконъюгированной МФК.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

При применении микофеноловой кислоты во время беременности отмечалось повышение риска невынашивания беременности, в т.ч. спонтанных абортов, а также развития врожденных аномалий.

Не рекомендуется начинать терапию до того, как будет получен отрицательный результат теста на беременность. В случае наступления беременности пациентка должна немедленно проконсультироваться с врачом.

Неизвестно, выделяется ли микофеноловая кислота с грудным молоком. В связи с тем, что существует потенциальный риск развития серьезных нежелательных явлений у грудного ребенка, необходимо решить вопрос либо о прекращении применения микофеноловой кислоты, либо, учитывая важность терапии данным средством для матери, о прекращении грудного вскармливания на протяжении всей терапии и в течение 6 недель после ее прекращения.

Противопоказан в детском возрасте.

Противопоказано применение у детей. Эффективность и безопасность применения микофеноловой кислоты у детей не изучены.

С осторожностью следует применять у пожилых пациентов. У данной категории пациентов риск развития побочных явлений в целом выше в связи с явлениями иммуносупрессии.

В период лечения препаратом следует проводить контроль картины периферической крови, функции печени, почек, исследование кала на наличие крови.

Не следует одновременно дополнительно принимать НПВП, в связи с увеличением риска развития нежелательных реакций.

При применении препарата возможно искажение лабораторных показателей при количественном определении глюкозы и мочевой кислоты в плазме.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам, принимающим препарат, необходимо воздерживаться от видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстрых психических и двигательных реакций, употребления алкоголя.

Лечение должны проводить квалифицированные врачи, имеющие опыт ведения больных в отделении трансплантологии.

У пациентов, получающих комбинированную иммуносупрессивную терапию, включающую в т.ч. препараты микофеноловой кислоты, повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи.

Существуют данные о генотоксическом эффекте микофеноловой кислоты. Этот риск, вероятнее всего, связан не с использованием средства, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии. Чтобы уменьшить воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения с целью снижения риска развития рака кожи рекомендуется защищать кожу одеждой и использовать солнцезащитные кремы с высоким фактором защиты.

Пациентов, получающих терапию микофеноловой кислотой, следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех случаях инфекции, неожиданном появлении гематом, кровотечениях и о любых других проявлениях угнетения функции костного мозга.

Избыточная иммуносупрессия повышает вероятность развития инфекций, в т.ч. оппортунистических, а также сепсиса и инфекций с летальным исходом.

У пациентов, получающих терапию микофеноловой кислотой, не исключено развитие нейтропении, обусловленной как воздействием самой микофеноловой кислоты, так и сопутствующими препаратами, вирусными инфекциями или сочетанием этих факторов. У пациентов, получающих данное средство, следует регулярно проводить общий анализ крови (с целью выявления нейтропении или анемии): в течение первого месяца терапии - еженедельно, на протяжении второго и третьего месяцев - 2 раза/мес, затем, в течение первого года - 1 раз/мес. При развитии нейтропении или анемии терапию микофеноловой кислотой целесообразно прервать или прекратить.

При применении производных микофеноловой кислоты (микофенолата мофетила и микофенолата натрия) в комбинации с другими иммунодепрессантами отмечались случаи развития парциальной красноклеточной аплазии костного мозга. В настоящее время не известен механизм развития парциальной красноклеточной аплазии костного мозга на фоне терапии производными микофеноловой кислоты, а также роль других иммунодепрессантов и их комбинаций. Однако следует учитывать, что производные микофеноловой кислоты могут вызывать нейтропению и анемию. В ряде случаев при снижении дозы или прекращении терапии производными микофеноловой кислоты отмечалась нормализация состояния пациентов. Изменение режима дозирования данного средства следует проводить только под надлежащем контролем состояния пациента для снижения риска отторжения трансплантата.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что во время терапии производными микофеноловой кислоты вакцинация может быть менее эффективной и что следует избегать использования живых аттенуированных вакцин. Вакцинация против вируса гриппа должна проводиться в соответствии с рекомендациями местных органов управления здравоохранением относительно вакцинации против гриппа.

Поскольку прием микофеноловой кислоты может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ (изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации ЖКТ), необходимо соблюдать осторожность при его применении у пациентов с заболеваниями пищеварительного тракта в стадии обострения.

Микофеноловая кислота применялась в сочетании со следующими препаратами: антитимоцитарный глобулин, базиликсимаб, циклоспорин (в форме микроэмульсии) и глюкокортикоиды. Эффективность и безопасность микофеноловой кислоты при ее применении с другими иммуносупрессивными препаратами не изучалась.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другой деятельностью, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Взаимодействие обусловлено входящими в препарат активными компонентами: диклофенак и парацетамол.

Диклофенак:

• повышает концентрацию в плазме дигоксина, препаратов лития;
• снижает эффект диуретиков, на фоне калийсберегающих диуретиков усиливается риск развития гиперкалиемии; на фоне антикоагулянтов, антиагрегантных и тромболитических лекарственных средств (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа) повышается риск развития кровотечений (чаще ЖКТ);
• уменьшает эффект гипотензивных и снотворных лекарственных средств;
• увеличивает вероятность возникновения побочных эффектов других НПВП и глюкокортикостероидов (кровотечения в ЖКТ), токсичность метотрсксата и нефротоксичность циклоспорина (за счет повышения их концентрации в плазме);
• ацетилсалициловая кислота снижает концентрацию диклофенака в крови;
• уменьшает эффект гипогликемических лекарственных средств;
• цефамандол, цефоперазон, цефотстан, вальпроевая кислота и пликамицин увеличивают частоту развития гипопротромбинемии;
• циклоспорин и препараты золота повышают влияние диклофенака на синтез простагландинов в почках, что проявляется повышением нефротоксичности;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина повышают риск развития кровотечений из ЖКТ;
• одновременное назначение с этанолом, колхицином, кортикотропином и препаратами зверобоя продырявленного повышает риск развития кровотечений в ЖКТ;
• лекарственные средства, вызывающие фотосенсибилизацию, повышают сенсибилизирующее действие диклофенака к ультрафиолетовому облучению;
• лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию в плазме диклофенака, тем самым повышая его эффективность и токсичность;
• антибактериальные лекарственные средства из группы хинолона повышают риск развития судорог.

Парацетамол:

• снижает эффективность урикозурических лекарственных средств;
• сопутствующее применение парацетамола в высоких дозах повышает эффект антикоагулянтных лекарственных средств (снижение синтеза прокоагулянтных факторов в печени);
• индукторы микросомального окисления в печени (фенитоин, этанол, барбитураты, рифампицин, фенилбутазон, трициклические антидепрессанты), этанол и гепатотоксические лекарственные средства увеличивают продукцию гидроксилированных активных метаболитов, что обусловливает возможность развития тяжелых интоксикаций даже при небольшой передозировке;
• длительное использование барбитуратов снижает эффективность парацетамола;
• этанол способствует развитию острого панкреатита и поражения печени;
• ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. циметидин) снижают риск гепатотоксического действия;
• одновременное длительное назначение парацетамола в высоких дозах и салицилатов повышает риск развития рака почки или мочевого пузыря;
• дифлунисал повышает плазменную концентрацию парацетамола на 50% - риск развития гепатотоксичности;
• миелотоксические лекарственные средства усиливают проявления гематотоксичности парацетамола.

Не следует назначать одновременно микофеноловую кислоту и азатиоприн.

Не следует использовать живые вакцины у больных с нарушенным иммунным ответом. При использовании других вакцин выработка антител может быть снижена.

При одновременном применении ГМФК и ацикловира у больных с нарушением функции почек могут повышаться концентрации в крови как ГМФК, так и ацикловира. Возможно, они конкурируют при выведении из организма (сходный путь выведения - канальцевая секреция). Такие пациенты требуют тщательного наблюдения.

При одновременном назначении с антацидными препаратами всасывание микофенолата натрия снижается, в результате чего AUC МФК уменьшается на 37% и С_max - на 25%. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении микофеноловой кислоты с антацидными препаратами, содержащими гидроксид магния и алюминия.

В связи со своей способностью связывать желчные кислоты в кишечнике колестирамин может снижать концентрацию МФК в крови и AUC. В связи с возможным снижением эффективности микофеноловой кислоты, следует соблюдать осторожность при ее сочетанном применении с колестирамином и препаратами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию.

Одновременное применение ганцикловира не влияет на фармакокинетику МФК и ГМФК. При достижении терапевтической концентрации МФК клиренс ганцикловира не изменяется. Тем не менее, при сочетанном назначении микофеноловой кислоты и ганцикловира больным с нарушением функции почек может потребоваться коррекция режима дозирования ганцикловира, за такими пациентами должно быть установлено тщательное наблюдение.

У пациентов со стабильным трансплантатом почки в исследовании с перекрестным дизайном изучалась фармакокинетика микофеноловой кислоты в равновесном состоянии при ее одновременном применении с циклоспорином и такролимусом. Средние значения AUC МФК при совместном приеме микофеноловой кислоты и такролимуса были на 19% выше, чем при совместном приеме микофеноловой кислоты и циклоспорина, а значения С_max МФК - на 20% ниже. Для ГМФК значения AUC и С_max составили на 30% ниже при приеме микофеноловой кислоты с такролимусом, чем при приеме микофеноловой кислоты с циклоспорином.

В исследованиях у больных со стабильным почечным трансплантатом было показано, что на фоне равновесных концентраций микофеноловой кислоты фармакокинетика циклоспорина не изменялась.

Тяжесть передозировки, прежде всего, обусловлена наличием в препарате парацетамола.

Симптомы: в течение первых 24 ч после приема - бледность кожных покровов, тошнота, рвота, анорексия, абдоминальная боль; нарушение метаболизма глюкозы, метаболический ацидоз. Симптомы нарушения функции печени могут появиться через 12-48 ч после передозировки. При тяжелой передозировке - печеночная недостаточность с прогрессирующей энцефалопатией, кома, смерть; острая почечная недостаточность с тубулярным некрозом (в т.ч. при отсутствии тяжелого поражения печени); аритмия, панкреатит. Гепатотоксический эффект у взрослых проявляется при приеме 10 г и более.

Лечение: введение донаторов SH-групп и предшественников синтеза глутатиона - метионина через 8-9 ч после передозировки и ацетилцистеина - через 12 ч. Необходимость в проведении дополнительных терапевтических мероприятий (дальнейшее введение метионина, в/в введение ацетилцистеина) определяется в зависимости от концентрации парацетамола в крови, а также от времени, прошедшего после его приема.