Долфорин и Инфортиспир Респимат

Для парентерального применения

Болевой синдром сильной и средней интенсивности: послеоперационная боль, стенокардия, инфаркт миокарда, боль у онкологических больных. Премедикация перед хирургическими операциями. Как дополнительное обезболивающее средство при операциях под местной анестезией. Послеоперационная анестезия. Нейролептанальгезия (в комбинации с дроперидолом).

Для трансдермального применения

Хронические боли при онкологических заболеваниях; некупируемые боли; хронический болевой синдром у детей старше 2 лет, принимавших опиоидные анальгетики.

Для интраназального применения

Для интраназального применения: для купирования прорывной боли у взрослых, которые уже получают опиоидные анальгетики по поводу хронической боли, обусловленной онкологическим заболеванием.

Применяют в/в (струйно или капельно), в/м, интраназально, накожно. Режим дозирования подбирают индивидуально в соответствии с возрастом, массой тела, общим состоянием, сопутствующими заболеваниями, приемом других лекарственных средств, видом проводимого оперативного вмешательства.

Для ингаляционного применения.

Рекомендуется терапевтическая доза - 5 мкг 1 раз/сут.

Повышенная чувствительность к фентанилу; нарушения сознания, опухоли головного мозга; брадиаритмия, артериальная гипотензия, печеночная и/или почечная недостаточность, дыхательная недостаточность (пневмония, ателектаз и инфаркт легкого, бронхиальная астма, склонность к бронхоспазму); внутричерепная гипертензия. Тяжелое угнетение дыхательного центра, острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза; операции кесарева сечения и другие акушерские операции в стадии до извлечения плода (угроза угнетения дыхания новорожденного); выраженная легочная гипертензия, экстрапирамидные расстройства; для парентерального применения - детский возраст до 1 года; для интраназального применения - терапия острой боли, отличной от прорывной, перенесенная ранее радиотерапия лицевой области, рецидивы носового кровотечения; детский возраст до 18 лет; для накожного применения - раздраженная, облученная кожа на месте аппликации, детский возраст до 2 лет.

С осторожностью

Миастения, гипотиреоз, заболевания легких, дыхательная недостаточность, алкоголизм, почечная/печеночная недостаточность, беременность, одновременный прием инсулина, ГКС и гипотензивных препаратов, черепно-мозговая травма, гипертрофия предстательной железы, стриктуры мочеиспускательного канала, склонность к суициду, гипертермия, прием ингибиторов МАО, пациенты пожилого возраста, ослабленные пациенты.

Детский и подростковый возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к олодатеролу.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, ларингоспазм, угнетение дыхания вплоть до остановки (высокие дозы).

Со стороны нервной системы: головная боль, угнетение или парадоксальное возбуждение ЦНС, судороги, повышение внутричерепного давления.

Со стороны органов чувств: нечеткость зрительного восприятия, диплопия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, печеночная колика (у больных имевших ее в анамнезе), метеоризм, спазм сфинктера Одди.

Прочие: аллергические реакции различной выраженности, брадикардия (вплоть до остановки сердца), снижение артериального давления, задержка мочи, кратковременная ригидность мышц (в т.ч. грудных), усиленное потоотделение, лекарственная зависимость, толерантность, синдром отмены.

Местные реакции: при накожном применении возможны кожная сыпь, эритема, зуд.

Со стороны дыхательной системы: назофарингит.

Со стороны нервной системы: головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия.

Со стороны кожных покровов: сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия.

Следует учитывать возможность развития побочные эффектов, характерных для всего класса β-адреномиметиков: тахикардия, аритмия, сердцебиение, ишемия миокарда, стенокардия, артериальная гипертензия или гипотензия, тремор, головная боль, нервозность, бессонница, головокружение, сухость во рту, тошнота, мышечный спазм, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и метаболический ацидоз.

Опиоидный анальгетик. Агонист опиоидных рецепторов, взаимодействует преимущественно с μ-рецепторами.

Активирует эндогенную антиноцицептивную систему и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях ЦНС, а также изменяет эмоциональную окраску боли. По фармакологическим свойствам фентанил близок к морфину: повышает порог болевой чувствительности при болевых стимулах различной модальности, тормозит условные рефлексы, обладает угнетающим действием на ЦНС, подавляет активность дыхательного центра. Отличается от морфина большей активностью (по анальгезирующему действию в 100 раз превосходит морфин), меньшей продолжительностью действия и более выраженной способностью угнетать дыхательный центр.

При в/в введении максимальный эффект развивается через 1-3 мин и сохраняется в течение 15-20 мин; при в/м введении максимальный эффект развивается через 3-10 мин, продолжительность действия составляет 1-2 ч.

Бронхолитическое средство, бета₂-адреномиметик. Олодатерол обладает высоким сродством и селективностью к β₂-адренорецепторам. Активация β₂-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы, которая участвует в синтезе циклического 3,5-аденозинмонофосфата (цАМФ). Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки в дыхательных путях. Олодатерол является селективным агонистом β₂-адренорецепторов длительного действия, характеризуется быстрым началом действия и длительным сохранением эффекта в течение не менее 24 ч. β₂-адренорецепторы присутствуют не только в гладких мышцах дыхательных путей, но и на поверхности многих других клеток, в т.ч. в эпителии и эндотелии легких и сердца. Точная функция β₂-рецепторов в сердце не известна, но их присутствие указывает на возможность влияния на сердце даже высокоселективных бета₂-адренергических агонистов. Установлено, что однократное применение олодатерола в дозах 10, 20, 30 и 50 мкг приводило через 20 мин-2 ч к увеличению (по сравнению с плацебо) интервала QT (по сравнению с исходным значением), который по мере повышения дозы в среднем возрастал с 1.6 мс (олодатерол в дозе 10 мкг) до 6.5 мс (олодатерол в дозе 50 мкг). Не было обнаружено каких-либо тенденций к изменению средних величин ЧСС или частоты экстрасистол и их типа в зависимости от дозы или от времени.

Олодатерол в дозе 5 мкг 1 раз/сут (утром) приводит к значительному улучшению (р<0.0001) функции легких в течение 5 мин после первой дозы (среднее увеличение ОФВ₁ составляло 0.130 л по сравнению с исходным значением до лечения 1.18 л). Существенное улучшение функции легких сохранялось в течение 24 ч, среднее увеличение AUC_0-3 ОФВ₁ составляло 0.162 л по сравнению с плацебо, р<0.0001; среднее увеличение базального (через 24 ч) ОФВ₁ составляло 0.071 л по сравнению с плацебо, р<0.0001.

В двух исследованиях переносимости физической нагрузки было установлено, что олодатерол по сравнению с плацебо увеличивает время до наступления усталости (соответственно на 14% р=0.0002 и на 11.8% р=0.0018). Олодатерол по сравнению с плацебо также уменьшает функциональную остаточную емкость легких, что приводит к увеличению емкости вдоха в покое и при физической нагрузке.

Для достижения среднего уровня обезболивания, концентрация фентанила в плазме крови должна составлять 15-20 нг/мл. Связывание с белками плазмы - 79-87%. Клиренс составляет 400- 500 мл/мин, T_1/2 10-30 мин, V_d 60-80 л. Быстро перераспределяется из крови и мозга в мышцы и жировую ткань. Выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени (при участии изофермента CYP3A4, N-дезалкилирование и гидроксилирование), почках, кишечнике и надпочечниках. Все метаболиты неактивны. Выводится почками (75% - в виде метаболитов и 10% - в неизмененном виде) и с желчью (9% - в виде метаболитов).

Олодатерол характеризуется линейной фармакокинетикой.

При однократном ингаляционном применении в дозах от 5 до 70 мкг, а также после многократного применения в дозах от 2 до 20 мкг 1 раз/сут биодоступность увеличивалась пропорционально повышению дозы.

После повторного применения 1 раз/сут равновесное состояние достигалось через 8 дней, а биодоступность увеличивалась по сравнению с применением в однократной дозе в 1.8 раза.

Олодатерол быстро всасывается, после ингаляционного применения. C_max в плазме обычно достигается в течение 10-20 мин. У здоровых добровольцев после ингаляции абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30%, при приеме внутрь - около 1%. Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном обусловлено всасыванием в легких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.

Олодатеролу после ингаляционного применения и в/в введения свойственна мультикомпартментная кинетика распределения. V_d составляет 1110 л, что указывает на обширное распределение препарата в тканях. Связывание олодатерола с белками плазмы человека in vitro не зависит от концентрации и составляет примерно 60%.

Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронизации и О-деметилирования метоксилированной части молекулы с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с β₂-рецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированное производное (SOM 1522), однако этот метаболит не обнаруживался в плазме после длительного ингаляционного применения олодатерола в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышавших терапевтическую в 4 раза. В связи с этим считается, что фармакологическое действие обусловлено исключительно самим олодатеролом.

В О-деметилировании олодатерола участвуют изоферменты CYP2C9 и CYP2C8, и (в незначительной степени) CYP3A4. В образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридиндифосфатглюкоза-глюкуронилтрансферазы, UGT2B7, UGT1A1, 1А7 и 1А9.

Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, а почечный клиренс 173 мл/мин. Конечный T_1/2 после в/в применения препарата составляет 22 ч, тогда как конечный T_1/2 после ингаляционного применения составляет примерно 45 ч. Из этого следует, что в последнем случае выведение в большей степени зависит от всасывания.

Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся почками (включая исходное соединение и все метаболиты) составляла после в/в введения 38%, после приема внутрь - 9%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через почками неизменного олодатерола составляла после в/в введения 19%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после в/в введения 53% и 84% - после приема внутрь.

Более 90% дозы выводилось после в/в введения в течение 5 дней и после приема внутрь - в течение 6 дней. После ингаляционного применения экскреция неизмененного олодатерола с мочой на протяжении интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев в период равновесного состояния 5-7% от величины дозы.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Длительная терапия фентанилом при беременности может привести к развитию синдрома отмены у новорожденного.

Не рекомендуется применять во время родовой деятельности и родов (включая операцию кесарево сечение), т.к. фентанил проникает через плацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания у плода. Если фентанил все же используется, необходимо приготовить антидот для ребенка.

Фентанил выделяется с грудным молоком и может вызывать седативный эффект и угнетение дыхания у новорожденного. Не следует применять фентанил в период грудного вскармливания. Кормление грудью следует начинать не ранее чем через 5 дней после последнего введения фентанила.

В период применения фентанила у женщин детородного возраста следует использовать надежные средства контрацепции.

Применение при беременности и лактации (грудного вскармливания) возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Клинических данных о влиянии олодатерола на течение беременности нет. В доклинических исследованиях при введении олодатерола в высоких дозах, в несколько раз превышавших терапевтические, наблюдались эффекты, типичные для β₂-адреномиметиков.

Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки.

Клинических данных о применении олодатерола в период лактации нет.

Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах, предназначенных для данной возрастной категории. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов фентанила по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм фентанила.

Применение фентанила рекомендуется в присутствии врача-анестезиолога и в условиях реанимационной готовности.

В послеоперационном периоде за больным необходимо установить тщательное наблюдение.

При в/в введении в дозе 100-500 мкг возможно резкое угнетение дыхания вплоть до апноэ.

У пациентов со сниженной массой тела, при длительных операциях, или в случае частого повторного применения фентанила возможно увеличение длительности его действия.

Врач должен учитывать возможность злоупотребления фентанилом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций в течение 24 ч после применения фентанила.

С осторожностью следует применять при сердечно-сосудистых заболеваниях, в т.ч. нестабильной ИБС, нарушении сердечного ритма, удлинении интервала QT, гипертрофической обструктивной миокардиопатии, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, судорогах, а также у пациентов, в анамнезе которых имеются указания на такие заболевания как инфаркт миокарда или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (в течение предшествующего года), жизнеугрожающая аритмия, пароксизмальная тахикардия с ЧСС >100 уд./мин.

Олодатерол не предназначен для лечения острых эпизодов бронхоспазма, т.е. в качестве средства скорой помощи.

Олодатерол предназначен для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают пациенты в возрасте старше 40 лет, при назначении препарата пациентам в возрасте до 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Олодатерол не следует применять при бронхиальной астме. Долговременная эффективность и безопасность олодатерола при бронхиальной астме не изучались.

β₂-адреномиметики длительного действия следует применять с осторожностью у пациентов с необычными реакциями на симпатомиметические амины.

β₂-адреномиметики у некоторых пациентов могут вызывать существенную гипокалиемию, создающую предпосылки для возникновения побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Снижение содержания калия в сыворотке обычно кратковременно и не требует его восполнения. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может прогрессировать вследствие гипоксии и сопутствующей терапии и увеличивать риск развития аритмий.

Ингаляционное применение β₂-адреномиметиков в высоких дозах может привести к увеличению уровня глюкозы в плазме.

Олодатерол не следует применять в комбинации с каким-либо другим лекарственным препаратом, содержащим β₂-адреномиметики длительного действия.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по изучению влияния олодатерола на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. В период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, т.к. возможно развитие головокружения.

Этанол и антигистаминные средства, обладающие седативным эффектом повышают вероятность развития побочных эффектов.

Усиливает эффект гипотензивных препаратов. Бета-адреноблокаторы могут снизить частоту и тяжесть гипертензивной реакции в кардиохирургии (в т.ч. при стернотомии), но увеличивают риск брадикардии.

Бензодиазепины удлиняют выход из нейролептанальгезии.

Ингибиторы МАО повышают риск тяжелых осложнений.

Миорелаксанты предотвращают или устраняют мышечную ригидность; миорелаксанты с м-холиноблокирующей активностью (в т.ч. панкурония бромид) снижают риск брадикардии и гипотензии (особенно на фоне применения бета-адреноблокаторов и др. вазодилататоров) и могут увеличивать риск тахикардии и гипертензии; миорелаксанты, не обладающие м-холиноблокирующей активностью (в т.ч. суксаметоний) не снижают риск брадикардии и артериальной гипотензии (особенно на фоне отягощенного кардиологического анамнеза) и увеличивают риск тяжелых побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Фентанил следует применять с осторожностью на фоне действия средств для общей анестезии, снотворных препаратов и нейролептиков во избежание чрезмерного угнетения ЦНС и подавления активности дыхательного центра.

Трициклические антидепрессанты также повышают риск подавления дыхательного центра.

Азота закись усиливает мышечную ригидность.

Фентанил не следует комбинировать с наркотическими анальгетиками из группы частичных агонистов (бупренорфин) и агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов (налбуфин, буторфанол, трамадол) из-за опасности ослабления анальгезии.

При проведении сопутствующего лечения препаратами инсулина, гипотензивными средствами и ГКС фентанил следует применять в уменьшенных дозах

Обезболивающее действие и побочные эффекты опиоидных агонистов (морфина, тримеперидина) в терапевтическом диапазоне доз суммируются с эффектами фентанила.

При одновременном применении с другими адренергическими препаратами возможно усиление побочных эффектов олодатерола.

При одновременном применении ксантиновых производных, стероидов или диуретиков (не относящихся к группе калийсберегающих) возможно усиление гипокалиемического эффекта β-адреномиметиков.

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект олодатерола или противодействовать этому эффекту. Поэтому олодатерол следует применять вместе с бета-адреноблокаторами (включая глазные капли) только в вынужденных ситуациях. В этом случае предпочтительно применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов (с осторожностью).

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие препараты, способные удлинять интервал QT_c, могут усиливать действие олодатерола на сердечно-сосудистую систему.

Одновременное применение олодатерола с кетоконазолом приводило к увеличению биодоступности олодатерола в 1.7 раза, однако это не влияло на безопасность; коррекция дозы не требуется.