Долфорин и Сизодон-Сан

Для парентерального применения

Болевой синдром сильной и средней интенсивности: послеоперационная боль, стенокардия, инфаркт миокарда, боль у онкологических больных. Премедикация перед хирургическими операциями. Как дополнительное обезболивающее средство при операциях под местной анестезией. Послеоперационная анестезия. Нейролептанальгезия (в комбинации с дроперидолом).

Для трансдермального применения

Хронические боли при онкологических заболеваниях; некупируемые боли; хронический болевой синдром у детей старше 2 лет, принимавших опиоидные анальгетики.

Для интраназального применения

Для интраназального применения: для купирования прорывной боли у взрослых, которые уже получают опиоидные анальгетики по поводу хронической боли, обусловленной онкологическим заболеванием.

• шизофрения (острая и хроническая) и другие психотические состояния с продуктивной и/или негативной симптоматикой;
• аффективные расстройства при различных психических заболеваниях;
• поведенческие расстройства у пациентов с деменцией при проявлении симптомов агрессивности (вспышки гнева, физическое насилие), при нарушениях психической деятельности (возбуждение, бред) или психотических симптомах;
• в качестве вспомогательной терапии при лечении маний при биполярных расстройствах;
• в качестве вспомогательной терапии расстройств поведения у подростков в возрасте 15 лет и старше и у взрослых пациентов со сниженным интеллектуальным уровнем или задержкой умственного развития, в случаях, если деструктивное поведение (агрессивность, импульсивность, аутоагрессия) является ведущим в клинической картине болезни.

Применяют в/в (струйно или капельно), в/м, интраназально, накожно. Режим дозирования подбирают индивидуально в соответствии с возрастом, массой тела, общим состоянием, сопутствующими заболеваниями, приемом других лекарственных средств, видом проводимого оперативного вмешательства.

Шизофрения

Взрослым и детям старше 15 лет Сизодон-Сан можно назначать 1 или 2 раза в сут.

Начальная доза - 2 мг/сут. На второй день дозу следует увеличить до 4 мг/сут. С этого момента дозу можно либо сохранить на прежнем уровне, либо индивидуально скорректировать при необходимости. Обычно оптимальная доза составляет 4-6 мг/сут. В ряде случаев может быть оправдано более медленное повышение дозы и более низкие начальная и поддерживающая дозы.

Препарат в дозах более 10 мг/сут не проявляет более высокой эффективности по сравнению с меньшими дозами и может вызвать появление экстрапирамидных симптомов. В связи с тем, что безопасность препарата в дозах более 16 мг/сут не изучена, превышать указанную дозу нельзя.

Данные о применении препарата для лечения шизофрении у детей младше 15 лет отсутствуют.

Для пациентов пожилого возраста рекомендуемая начальная доза составляет по 500 мкг 2 раза/сут. При необходимости дозу можно увеличить по 500 мкг 2 раза/сут до 1-2 мг 2 раза/сут.

При заболеваниях печени и почек рекомендуемая начальная доза - по 500 мкг 2 раза/сут. Эту дозу постепенно можно увеличить до 1-2 мг на прием 2 раза/сут.

У пациентов, злоупотребляющих лекарственными средствами, или при лекарственной зависимости рекомендуемая доза препарата составляет 2-4 мг/сут.

Поведенческие расстройства у пациентов с деменцией

Рекомендуемая начальная доза - по 250 мкг 2 раза/сут (следует использовать адекватную лекарственную форму). Дозу при необходимости можно увеличивать по 250 мкг 2 раза/сут, не чаще чем через день. Для большинства пациентов оптимальная доза составляет 500 мкг 2 раза/сут. Однако некоторым пациентам показан прием по 1 мг 2 раза/сут.

По достижении оптимальной дозы может быть рекомендован прием препарата 1 раз/сут.

Мании при биполярных расстройствах

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 2 мг 1 раз/сут. При необходимости дозу можно увеличить на 2 мг/сут, не чаще чем через день. Для большинства пациентов оптимальная доза составляет 2-6 мг/сут.

Расстройства поведения у пациентов с задержкой умственного развития

Для пациентов с массой тела 50 кг и более рекомендуемая начальная доза препарата – 500 мкг 1 раз/сут. При необходимости эта доза может быть повышена на 500 мкг/сут, не чаще чем через день. Для большинства пациентов оптимальная доза составляет 1 мг/сут. Однако для некоторых пациентов предпочтителен прием по 500 мкг/сут, в других случаях требуется увеличение дозы до 1.5 мг/сут.

Для пациентов с массой тела менее 50 кг рекомендуемая начальная доза препарата – 250 мкг 1 раз/сут. При необходимости эта доза может быть повышена на 250 мкг/сут, не чаще чем через день. Для большинства пациентов оптимальная доза составляет 500 мкг/сут. Однако для некоторых пациентов предпочтителен прием по 250 мкг/сут, в других случаях требуется увеличение дозы до 750 мкг/сут.

Длительное лечение подростков препаратом Сизодон-Сан следует проводить под постоянным контролем врача. Применение препарата у детей младше 15 лет не рекомендуется.

Повышенная чувствительность к фентанилу; нарушения сознания, опухоли головного мозга; брадиаритмия, артериальная гипотензия, печеночная и/или почечная недостаточность, дыхательная недостаточность (пневмония, ателектаз и инфаркт легкого, бронхиальная астма, склонность к бронхоспазму); внутричерепная гипертензия. Тяжелое угнетение дыхательного центра, острые хирургические заболевания органов брюшной полости до установления диагноза; операции кесарева сечения и другие акушерские операции в стадии до извлечения плода (угроза угнетения дыхания новорожденного); выраженная легочная гипертензия, экстрапирамидные расстройства; для парентерального применения - детский возраст до 1 года; для интраназального применения - терапия острой боли, отличной от прорывной, перенесенная ранее радиотерапия лицевой области, рецидивы носового кровотечения; детский возраст до 18 лет; для накожного применения - раздраженная, облученная кожа на месте аппликации, детский возраст до 2 лет.

С осторожностью

Миастения, гипотиреоз, заболевания легких, дыхательная недостаточность, алкоголизм, почечная/печеночная недостаточность, беременность, одновременный прием инсулина, ГКС и гипотензивных препаратов, черепно-мозговая травма, гипертрофия предстательной железы, стриктуры мочеиспускательного канала, склонность к суициду, гипертермия, прием ингибиторов МАО, пациенты пожилого возраста, ослабленные пациенты.

• период лактации (грудное вскармливание).
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует применять препарат при заболеваниях сердечно-сосудистой системы (хроническая сердечная недостаточность, перенесенный инфаркт миокарда, нарушения проводимости сердечной мышцы); обезвоживании и гиповолемии; нарушении мозгового кровообращения; при болезни Паркинсона; при судорогах (в т.ч. в анамнезе); почечной недостаточности тяжелой степени, тяжелой печеночной недостаточности; злоупотреблении лекарственными средствами или лекарственной зависимости; при состояниях, предрасполагающих к развитию желудочковой тахикардии типа "пируэт" (брадикардия, нарушение электролитного баланса, сопутствующий прием лекарственных средств, удлиняющих интервал QT); при опухоли мозга, кишечной непроходимости, случаях острой передозировки лекарственных препаратов, при синдроме Рейе (противорвотный эффект рисперидона может маскировать симптомы этих состояний); при беременности, у детей в возрасте до 15 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, ларингоспазм, угнетение дыхания вплоть до остановки (высокие дозы).

Со стороны нервной системы: головная боль, угнетение или парадоксальное возбуждение ЦНС, судороги, повышение внутричерепного давления.

Со стороны органов чувств: нечеткость зрительного восприятия, диплопия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, запор, печеночная колика (у больных имевших ее в анамнезе), метеоризм, спазм сфинктера Одди.

Прочие: аллергические реакции различной выраженности, брадикардия (вплоть до остановки сердца), снижение артериального давления, задержка мочи, кратковременная ригидность мышц (в т.ч. грудных), усиленное потоотделение, лекарственная зависимость, толерантность, синдром отмены.

Местные реакции: при накожном применении возможны кожная сыпь, эритема, зуд.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: бессонница, ажитация, тревога, головная боль; иногда – сонливость, повышенная утомляемость, головокружение, нарушение концентрации внимания, неясность зрения; редко - экстрапирамидные симптомы (тремор, ригидность, гиперсаливация, брадикинезия, акатизия, острая дистония), мания или гипомания, инсульт (у пациентов пожилого возраста с предрасполагающими факторами), а также гиперволемия (либо из-за полидипсии, либо из-за синдрома неадекватной секреции АДГ), поздняя дискинезия (непроизвольные ритмические движения преимущественно языка и/или лица), ЗНС (гипертермия, мышечная ригидность, нестабильность автономных функций, нарушение сознания и повышение уровня КФК), нарушения терморегуляции, эпилептические припадки.

Со стороны пищеварительной системы: запоры, диспепсия, тошнота или рвота, боль в животе, повышение активности печеночных трансаминаз, сухость во рту, гипо- или гиперсаливация, анорексия и/или усиление аппетита, повышение или снижение массы тела.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда ортостатическая гипотензия, рефлекторная тахикардия или повышение АД.

Со стороны органов кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы: галакторея, гинекомастия, нарушение менструального цикла, аменорея, увеличение массы тела, гипергликемия и обострение существовавшего ранее сахарного диабета.

Со стороны половой системы: приапизм, нарушения эрекции, нарушения эякуляции, аноргазмия.

Со стороны мочевыделительной системы: недержание мочи.

Аллергические реакции: ринит, сыпь, ангионевротический отек, фотосенсибилизация.

Дерматологические реакции: сухость кожи, гиперпигментация, зуд, себорея.

Прочие: артралгия.

Опиоидный анальгетик. Агонист опиоидных рецепторов, взаимодействует преимущественно с μ-рецепторами.

Активирует эндогенную антиноцицептивную систему и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях ЦНС, а также изменяет эмоциональную окраску боли. По фармакологическим свойствам фентанил близок к морфину: повышает порог болевой чувствительности при болевых стимулах различной модальности, тормозит условные рефлексы, обладает угнетающим действием на ЦНС, подавляет активность дыхательного центра. Отличается от морфина большей активностью (по анальгезирующему действию в 100 раз превосходит морфин), меньшей продолжительностью действия и более выраженной способностью угнетать дыхательный центр.

При в/в введении максимальный эффект развивается через 1-3 мин и сохраняется в течение 15-20 мин; при в/м введении максимальный эффект развивается через 3-10 мин, продолжительность действия составляет 1-2 ч.

Антипсихотическое средство (нейролептик). Оказывает также седативное, противорвотное и гипотермическое действие. Сизодон-Сан - селективный моноаминергический антагонист с выраженным сродством к серотониновым 5-HT₂- и допаминовым D₂-рецепторам, связывается также с α₁-адренорецепторами и при несколько меньшей аффинности - с гистаминовыми H₁- и α₂-адренорецепторами. Не обладает тропностью к холинорецепторам.

Антипсихотическое действие обусловлено блокадой допаминовых D₂-рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы.

Седативное действие обусловлено блокадой адренорецепторов ретикулярной формации ствола головного мозга; противорвотное действие - блокадой допаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра; гипотермическое действие - блокадой допаминовых рецепторов гипоталамуса.

Снижает продуктивную симптоматику (бред, галлюцинации), автоматизм. Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические антипсихотики (нейролептики).

Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и допамину может уменьшать риск возникновения экстрапирамидных симптомов.

Сизодон-Сан может вызывать дозозависимое увеличение концентрации пролактина в плазме.

Для достижения среднего уровня обезболивания, концентрация фентанила в плазме крови должна составлять 15-20 нг/мл. Связывание с белками плазмы - 79-87%. Клиренс составляет 400- 500 мл/мин, T_1/2 10-30 мин, V_d 60-80 л. Быстро перераспределяется из крови и мозга в мышцы и жировую ткань. Выделяется с грудным молоком. Метаболизируется в печени (при участии изофермента CYP3A4, N-дезалкилирование и гидроксилирование), почках, кишечнике и надпочечниках. Все метаболиты неактивны. Выводится почками (75% - в виде метаболитов и 10% - в неизмененном виде) и с желчью (9% - в виде метаболитов).

Всасывание

После приема внутрь Сизодон-Сан полностью всасывается из ЖКТ (независимо от приема пищи), C_max рисперидона в плазме крови наблюдаются через 1-2 ч.

Концентрация рисперидона в плазме крови пропорциональна дозе препарата (в диапазоне терапевтических доз).

Распределение

У большинства пациентов C_ss рисперидона наблюдается через 1 день после начала лечения. Равновесное состояние 9-гидрокси-рисперидона в большинстве случаев достигается через 3-4 дня после начала лечения.

Рисперидон быстро распределяется в организме. V_d составляет 1-2 л/кг. Связывание с белками плазмы (с альбумином и кислым α₁-гликопротеином) составляет для рисперидона и 9-гидрокси-рисперидона 88% и 77% соответственно.

Метаболизм

Рисперидон метаболизируется при участии изофермента CYP2D6 с образованием 9-гидрокси-рисперидона, который обладает аналогичным фармакологическим действием. Рисперидон и 9-гидрокси-рисперидон представляют собой эффективную антипсихотическую фракцию. Дальнейший метаболизм препарата заключается в N-деалкилировании.

Выведение

При приеме препарата внутрь T_1/2 рисперидона составляет около 3 ч. Установлено, что T_1/2 9-гидрокси-рисперидона и активной антипсихотической фракции составляет 24 ч.

Выводится почками – 70% (из них 35-45% в виде фармакологически активной фракции) и 14% с желчью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При однократном приеме отмечаются высокие концентрации активного вещества и его активного метаболита в плазме крови и замедленное выведение у пациентов пожилого возраста и при почечной недостаточности.

Применение при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Длительная терапия фентанилом при беременности может привести к развитию синдрома отмены у новорожденного.

Не рекомендуется применять во время родовой деятельности и родов (включая операцию кесарево сечение), т.к. фентанил проникает через плацентарный барьер и может вызвать угнетение дыхания у плода. Если фентанил все же используется, необходимо приготовить антидот для ребенка.

Фентанил выделяется с грудным молоком и может вызывать седативный эффект и угнетение дыхания у новорожденного. Не следует применять фентанил в период грудного вскармливания. Кормление грудью следует начинать не ранее чем через 5 дней после последнего введения фентанила.

В период применения фентанила у женщин детородного возраста следует использовать надежные средства контрацепции.

Клинические данные по безопасности применения препарата Сизодон-Сан при беременности отсутствуют. Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Поскольку рисперидон и 9-гидрокси-рисперидон выделяются с грудным молоком, при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах, предназначенных для данной возрастной категории. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов фентанила по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм фентанила.

Данные о применении препарата для лечения шизофрении у детей младше 15 лет отсутствуют.

Для пациентов пожилого возраста рекомендуемая начальная доза составляет по 500 мкг 2 раза/сут. При необходимости дозу можно увеличить по 500 мкг 2 раза/сут до 1-2 мг 2 раза/сут.

Применение фентанила рекомендуется в присутствии врача-анестезиолога и в условиях реанимационной готовности.

В послеоперационном периоде за больным необходимо установить тщательное наблюдение.

При в/в введении в дозе 100-500 мкг возможно резкое угнетение дыхания вплоть до апноэ.

У пациентов со сниженной массой тела, при длительных операциях, или в случае частого повторного применения фентанила возможно увеличение длительности его действия.

Врач должен учитывать возможность злоупотребления фентанилом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций в течение 24 ч после применения фентанила.

Переход от терапии другими антипсихотическими препаратами. При шизофрении, в начале лечения препаратом Сизодон-Сан, рекомендуется постепенно отменить предыдущую терапию, если это клинически оправдано. Если пациентов переводят с терапии депо формами антипсихотических препаратов, то прием Сизодон-Сана рекомендуется начинать вместо следующей запланированной инъекции. Периодически следует оценивать необходимость продолжения терапии противопаркинсоническими лекарственными средствами.

В связи с aльфа-адреноблокирующим действием Сизодон-Сана может возникать ортостатическая гипотензия, особенно в период начального подбора дозы. При возникновении гипотении следует рассмотреть вопрос о снижении дозы. У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также при обезвоживании, гиповолемии или цереброваскулярных нарушениях, дозу следует увеличивать постепенно, согласно рекомендациям.

Возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска для развития поздней дискинезии. В случае возникновения признаков и симптомов поздней дискинезии, следует рассмотреть вопрос об отмене всех антипсихотических препаратов. При возникновении ЗНС, характеризующегося гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью автономных функций, нарушениями сознания и повышением уровня КФК, необходимо отменить все антипсихотические лекарственные средства, включая Сизодон-Сан.

При отмене карбамазепина и других индукторов печеночных ферментов дозу препарата Сизодон-Сан следует уменьшить.

Пациентам следует рекомендовать воздержаться от переедания в связи с возможностью увеличения массы тела.

В период лечения пациентам следует избегать употребления алкоголя.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения пациентам следует избегать вождения автотранспорта и другой деятельности, требующей высокой концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Этанол и антигистаминные средства, обладающие седативным эффектом повышают вероятность развития побочных эффектов.

Усиливает эффект гипотензивных препаратов. Бета-адреноблокаторы могут снизить частоту и тяжесть гипертензивной реакции в кардиохирургии (в т.ч. при стернотомии), но увеличивают риск брадикардии.

Бензодиазепины удлиняют выход из нейролептанальгезии.

Ингибиторы МАО повышают риск тяжелых осложнений.

Миорелаксанты предотвращают или устраняют мышечную ригидность; миорелаксанты с м-холиноблокирующей активностью (в т.ч. панкурония бромид) снижают риск брадикардии и гипотензии (особенно на фоне применения бета-адреноблокаторов и др. вазодилататоров) и могут увеличивать риск тахикардии и гипертензии; миорелаксанты, не обладающие м-холиноблокирующей активностью (в т.ч. суксаметоний) не снижают риск брадикардии и артериальной гипотензии (особенно на фоне отягощенного кардиологического анамнеза) и увеличивают риск тяжелых побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Фентанил следует применять с осторожностью на фоне действия средств для общей анестезии, снотворных препаратов и нейролептиков во избежание чрезмерного угнетения ЦНС и подавления активности дыхательного центра.

Трициклические антидепрессанты также повышают риск подавления дыхательного центра.

Азота закись усиливает мышечную ригидность.

Фентанил не следует комбинировать с наркотическими анальгетиками из группы частичных агонистов (бупренорфин) и агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов (налбуфин, буторфанол, трамадол) из-за опасности ослабления анальгезии.

При проведении сопутствующего лечения препаратами инсулина, гипотензивными средствами и ГКС фентанил следует применять в уменьшенных дозах

Обезболивающее действие и побочные эффекты опиоидных агонистов (морфина, тримеперидина) в терапевтическом диапазоне доз суммируются с эффектами фентанила.

С учетом того, что Сизодон-Сан оказывает действие в первую очередь на ЦНС, его следует применять с осторожностью в сочетании с другими препаратами центрального действия и с этанолом.

Сизодон-Сан уменьшает эффективность леводопы и других агонистов допамина.

Клозапин снижает клиренс рисперидона.

При одновременном применении карбамазепина и Сизодон-Сана отмечалось снижение концентрации активной антипсихотической фракции рисперидона в плазме. Аналогичные эффекты могут наблюдаться при применении других индукторов печеночных ферментов.

Фенотиазины, трициклические антидепрессанты и некоторые бета-адреноблокаторы способны повышать концентрацию рисперидона в плазме крови, однако это не влияет на концентрацию активной антипсихотической фракции препарата.

Флуоксетин может повышать концентрацию рисперидона в плазме крови, однако в меньшей степени концентрацию активной антипсихотической фракции, поэтому при данной комбинации требуется коррекция дозы Сизодон-Сана.

При применении Сизодон-Сана в сочетании с другими препаратами, характеризующимися высокой степенью связывания с белками плазмы, клинически выраженного вытеснения какого-либо препарата из белковой фракции плазмы не наблюдается.

Гипотензивные лекарственные средства увеличивают выраженность снижения АД на фоне применения Сизодон-Сана.

Симптомы: сонливость, седативный эффект, угнетение сознания, тахикардия, артериальная гипотензия, экстрапирамидные расстройства, в редких случаях удлинение интервала QT.

Лечение: необходимо обеспечить свободную проходимость дыхательных путей для обеспечения адекватной оксигенации и вентиляции, промывание желудка (после интубации, если больной без сознания) и назначение активированного угля в сочетании со слабительными средствами. Показано проведение симптоматической терапии, направленной на поддержание жизненно важных функций организма.

Для своевременного диагностирования возможных нарушений ритма сердца необходимо как можно быстрее начать мониторирование ЭКГ. Тщательное медицинское наблюдение и ЭКГ мониторирование проводят до полного исчезновения симптомов интоксикации. Специфический антидот отсутствует.