Домеган и Ирсар

• эссенциальная гипертензия;
• нефропатия при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2 типа (в составе комбинированной гипотензивной терапии).

Препарат принимают внутрь, 1 раз/сут, вне зависимости от приема пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая водой.

Рекомендуемая начальная и поддерживающая доза составляет 150 мг 1 раз/сут.

У пациентов со сниженным ОЦК (в т.ч. при диарея, рвота), с гипонатриемией на фоне лечения диуретиками или соблюдения диеты с ограничением потребления поваренной соли, пациентов, находящихся на гемодиализе, а также пациентов в возрасте старше 75 лет рекомендуемая начальная доза препарата Ирсар составляет 75 мг/сут (1/2 таб. по 150 мг).

При недостаточной выраженности терапевтического эффекта дозу препарата увеличивают до 300 мг/сут. Дальнейшее увеличение дозы с интервалом 1-2 недели (более 300 мг/сут) не приводит к усилению выраженности антигипертензивного эффекта.

В случае отсутствия эффекта при монотерапии возможна комбинация с другим антигипертензивным препаратом, например, с диуретиками в низких дозах (гидрохлоротиазидом).

Для лечения нефропатии у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа рекомендуемая начальная доза составляет 150 мг 1 раз/сут, при недостаточности терапевтического эффекта доза может быть увеличена (с интервалом 2 недели) до 300 мг 1 раз/сут - дозы, являющейся предпочтительной поддерживающей дозой для лечения нефропатии.

У пациентов с нарушением функции почек коррекция режима дозирования не требуется.

Начальная доза препарата у пациентов, находящихся на гемодиализе, составляет 75 мг/сут (1/2 таб. по 150 мг).

Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени коррекция дозы препарата не требуется. Клинический опыт применения у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует.

Лечение пациентов в возрасте старше 75 лет рекомендуется начинать с дозы 75 мг (1/2 таб. по 150 мг).

Повышенная чувствительность к ондансетрону; одновременное применение ондансетрона с апоморфином; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст - в зависимости от показаний и лекарственной формы; врожденный синдром удлинения интервала QT.

С осторожностью: у пациентов с повышенной чувствительностью к другим антагонистам 5HT₃ - рецепторов, с нарушениями сердечного ритма и проводимости, со значительными нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с удлинением или риском удлинения интервала QTc, включая пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, или у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, которые могут вызывать удлинение интервала QT, нарушения водно-электролитного баланса или снижение ЧСС; у пациентов, получающих антиаритмические средства и бета-адреноблокаторы; у пациентов с подострой непроходимостью кишечника; при одновременном применении с другими серотонинергическими лекарственными препаратами.

• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к ирбесартану или любому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при гипонатриемии; соблюдении диеты с ограничением потребления поваренной соли; двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной функционирующей почки; снижении ОЦК (в т.ч. при диарее, рвоте); предшествующей терапии диуретиками; почечной недостаточности; гемодиализе; состоянии после трансплантации почки (отсутствие опыта клинического применения); тяжелой печеночной недостаточности (отсутствие опыта клинического применения); гиперкалиемии; одновременном применении с препаратами лития; стенозе аортального и митрального клапанов; гипертрофической обструктивной кардиомиопатии (ГОКМП); первичном гиперальдостеронизме; хронической сердечной недостаточности (III-IV функционального класса по классификации NYHA); ИБС и/или атеросклеротическом поражении сосудов головного мозга; пациентам в возрасте старше 75 лет.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности немедленного тина (крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек), в ряде случаев тяжелой степени, включая анафилаксию.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; нечасто - судороги, двигательные расстройства (включая экстрапирамидные симптомы, такие как дистония, окулогирный криз и дискинезия); редко - головокружение, преимущественно во время быстрого в/в введения.

Со стороны органа зрения: редко - транзиторные расстройства зрения (например, затуманенное зрение, транзиторная слепота), главным образом, во время в/в введения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - чувство жара или "приливы"; нечасто - аритмия, боль в грудной клетке, как сопровождающаяся, так и не сопровождающаяся снижением сегмента ST, брадикардия, снижение АД; редко - удлинение интервала QT (включая желудочковую тахикардию типа "пируэт").

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - икота, сухость слизистой оболочки полости рта; частота неизвестна - диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - бессимптомное повышение активности АЛТ, ACT (в основном, у пациентов, получающих химиотерапию цисплатином).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - токсическая кожная сыпь, включая токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны обмена веществ: редко - гипокалиемия, гиперкреатининемия.

Местные реакции: при в/в введении - жжение в месте введения; при применении суппозиториев - ощущение жжения в области ануса и прямой кишки.

Частота развития побочных эффектов, приведенных ниже, определялась в соответствии со следующей классификацией Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (>1/10), часто (от >1/100 до < 1/10), нечасто (от >1/1000 до < 1/100), редко (от >1/10 000 до <1/1000), очень редко (от <1/10 000, включая отдельные сообщения).

Артериальная гипертензия

Со стороны ЦНС: часто - головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, "приливы" крови к коже лица.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота и/или рвота; нечасто - диарея, диспепсия и/или изжога.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - половая дисфункция.

Со стороны лабораторных показателей: часто - повышение активности КФК (без клинических проявлений со стороны костно-мышечной системы и отсутствия гиперкалиемии).

Прочие: часто - повышенная утомляемость, астения; нечасто - боль в грудной клетке.

Нефропатия при артериальной гипертензии и сахарном диабете 2 типа

Со стороны ЦНС: часто - головокружение при изменении положения тела (переход из положения лежа в положение стоя).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - чрезмерное снижение АД, в т.ч. ортостатическая гипотензия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия.

Со стороны лабораторных показателей: очень часто - гиперкалиемия, снижение гемоглобина (клинически незначимое).

В ходе постмаркетингового применения ирбесартана были отмечены побочные явления, указанные ниже, частота которых не может быть установлена (по данным спонтанных сообщений).

Со стороны ЦНС: головная боль.

Аллергические реакции: реакции повышенной чувствительности (кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек), лейкоцитарный васкулит.

Со стороны органа слуха: шум в ушах.

Со стороны пищеварительной системы: дисгевзия, нарушение функции печени, гепатит.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия (в некоторых случаях ассоциирована с повышением активности КФК), мышечные судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - нарушение функции почек (в т.ч. отдельные случаи развития почечной недостаточности у пациентов группы риска).

При развитии тяжелых побочных эффектов лечение следует прекратить.

Противорвотное средство. Эффективно предупреждает и устраняет тошноту и рвоту, возникающие на фоне противоопухолевой химиотерапии или лучевой терапии, а также в послеоперационном периоде. Механизм действия обусловлен способностью ондансетрона селективно блокировать серотониновые 5-HT₃-рецепторы. Полагают, что в возникновении тошноты и рвоты при проведении противоопухолевой терапии важную роль играет стимуляция афферентных волокон блуждающего нерва серотонином, выделяющимся из энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки ЖКТ. Блокируя 5-HT₃-рецепторы, ондансетрон предупреждает возникновение рвотного рефлекса. Кроме того, ондансетрон угнетает центральные звенья рвотного рефлекса, блокируя 5-HT₃-рецепторы дна IV желудочка (area postrema).

Селективный антагонист рецепторов ангиотензина II (типа AT₁). Блокирует все физиологически значимые эффекты ангиотензина II, опосредуемые рецепторами AT₁, независимо от источника или пути синтеза ангиотензина II. Селективный антагонизм к рецепторам ангиотензина II (AT₁) приводит к увеличению плазменных концентраций ренина и ангиотензина II и снижению плазменной концентрации альдостерона. Сывороточные концентрации калия обычно существенно не изменяются при приеме ирбесартана в рекомендуемых дозах. Ирбесартан не ингибирует АПФ (кининазу-II), фермент, участвующий в синтезе ангиотензина II и расщепляющий брадикинин до неактивных метаболитов. Для проявления действия ирбесартана не требуется его метаболической активации.

Ирбесартан снижает АД при минимальном изменении ЧСС. При применении в дозах до 300 мг 1 раз/сут снижение АД носит дозозависимый характер, однако при дальнейшем увеличении дозы ирбесартана прирост антигипертензивного эффекта является незначительным.

Максимальное снижение АД достигается через 3-6 ч после однократного приема внутрь и сохраняется, по крайней мере, на протяжении 24 ч. Через 24 ч АД остается на уровне 60-70% от максимального снижения диастолического и систолического АД при приеме рекомендованных доз. После приема 150-300 мг 1 раз/сут через 24 ч (т.е. в конце междозового интервала) АД (систолическое/диастолическое) в положении больного лежа или сидя снижается на 8-13/5-8 мм рт.ст., соответственно, что значимо больше, чем при приеме плацебо.

Применение препарата в дозе 150 мг 1 раз/сут приводит к гипотензивному эффекту, сопоставимому с двукратным приемом той же дозы, разделенной на 2 приема.

Стабильное антигипертензивное действие развивается в течение 1-2 недель терапии, а максимальный терапевтический эффект достигается через 4-6 недель после начала лечения. При прекращении приема препарата синдром отмены отсутствует.

Эффективность препарата Ирсар не зависит от возраста и половой принадлежности. Пациенты негроидной расы слабее реагируют на монотерапию препаратом Ирсар (как и на все другие лекарственные средства, влияющие на РААС).

Ирбесартан практически не влияет на концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови или на выведение мочевой кислоты почками.

Ондансетрон подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Связывание с белками высокое (70-76%). Биотрансформируется в печени, главным образом путем гидроксилирования. Средний T_1/2 у взрослых пациентов составляет около 4 ч.

Всасывание

После приема внутрь ирбесартан хорошо всасывается. С_max в плазме крови достигается через 1.5-2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 60-80%. Одновременный прием пищи существенно не влияет на биодоступность ирбесартана.

Распределение

Фармакокинетические параметры ирбесартана носят линейный и пропорциональный характер в диапазоне доз от 10 до 600 мг; при применении в дозах свыше 600 мг (доза, в два раза превышающая рекомендованную максимальную дозу препарата) кинетика ирбесартана становится нелинейной (уменьшение абсорбции).

Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 96%. V_d составляет 53-93 л. При ежедневном однократном приеме внутрь ирбесартана C_ss достигается через 3 дня.

Метаболизм

Ирбесартан метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием основного метаболита - ирбесартана глюкуронида (примерно 6%). Окисление ирбесартана осуществляется, главным образом, с помощью цитохрома Р450, участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирбесартана является незначительным.

Выведение

Общий клиренс и почечный клиренс составляют 157-176 и 3-3.5 мл/мин, соответственно. Конечный Т_1/2 составляет 11-15 ч. Ирбесартан и его метаболиты выводятся из организма как с желчью (80%), так и почками (20%), причем менее 2% принятой дозы ирбесартана выводится почками в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациенток женского пола (в сравнении с пациентами мужского пола) с артериальной гипертензией наблюдались более высокие концентрации ирбесартана в плазме крови. Однако различий в Т_1/2 и накоплении ирбесартана обнаружено не было. Коррекции дозы препарата у пациенток женского пола не требуется.

Значения AUC и С_max ирбесартана у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) несколько выше, чем у пациентов более молодого возраста (18-40 лет). Конечный Т_1/2 у пациентов пожилого возраста изменен незначительно. Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется.

При нарушении функции почек показатели фармакокинетики ирбесартана существенным образом не изменяются. Гемодиализ неэффективен.

У пациентов с циррозом печени легкой или средней степени тяжести течения фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются. Фармакокинетические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не проводились.

Применение препарата Ирсар , как и любого препарата, который воздействует непосредственно на РААС, при беременности не рекомендуется.

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II не рекомендуется в I триместре беременности. Препарат противопоказан во II и III триместрах беременности, поскольку может вызвать фетотоксические эффекты (снижение функции почек, маловодие, замедление оссификации костей черепа плода) и неонатальные токсические эффекты (почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию). В случае приема препарата во II и III триместрах беременности необходимо провести УЗИ почек и костей черепа плода.

Переход на соответствующую альтернативную антигипертензивную терапию следует проводить до начала планирования беременности. При наступлении беременности препарат Ирсар необходимо отменить как можно раньше.

Неизвестно, выделяется ли ирбесартан с грудным молоком. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов ондансетрона по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм ондансетрона.

Имеются сообщения о возникновении реакций гиперчувствительности к ондансетрону у пациентов, имеющих в анамнезе повышенную чувствительность к другим селективным антагонистам 5HT₃-рецепторов.

Известно, что ондансетрон увеличивает время прохождения содержимого по толстому кишечнику. При применении ондансетрона у пациентов с симптомами подострой кишечной непроходимости необходимо регулярное наблюдение таких пациентов.

Перед применением ондансетрона необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию.

Установлено, что при комбинированном применении ондансетрона и других серотонинергических препаратов возрастает риск развития серотонинового синдрома. Если применение такой комбинации клинически обосновано, необходимо обеспечить регулярное наблюдение за состоянием пациента.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения ондансетрона пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Нарушение водно-электролитного баланса

Перед применением препарата Ирсар у пациентов со снижением ОЦК (в т.ч. вследствие диареи или рвоты, интенсивной терапии диуретиками, соблюдения диеты с ограничением потребления поваренной соли) необходимо восстановить ОЦК, устранить гипонатриемию, т.к. существует риск развития симптоматической артериальной гипотензии, особенно после приема первой дозы.

Реноваскулярная гипертензия

Потенциально увеличивается риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки.

Почечная недостаточность и трансплантация почки

Рекомендуется контролировать содержание калия и креатинина в сыворотке крови у пациентов с почечной недостаточностью. Нет клинических данных относительно применения препарата Ирсар у пациентов после трансплантации почки.

Пациенты с артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2 с нарушением функции почек

Отмеченное у ирбесартана благоприятное действие в отношении замедления прогрессирования почечных и сердечно-сосудистых нарушений имеет разную степень выраженности у разных групп пациентов: менее выражено у женщин и у пациентов, не относящихся к европеоидной расе.

Гиперкалиемия

Рекомендуется контролировать содержание калия у пациентов, принимающих одновременно с препаратом Ирсар препараты калия, калийсберегающие диуретики, гепарин, особенно при наличии почечной недостаточности и/или заболеваний со стороны сердечно-сосудистой системы.

Стеноз аортального и митрального клапана, ГОКМП

Как при применении любых вазодилататоров, применять препарат Ирсар необходимо с осторожностью.

Первичный гиперальдостеронизм

Применение препарата Ирсар при первичном гиперальдостеронизме нецелесообразно.

Прочие

У пациентов, сосудистый тонус и функция почек которых преимущественно зависит от активности РААС (например, пациенты с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA, сопутствующими заболеваниями почек, в т.ч. со стенозом почечной артерии), терапия ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II сопровождается развитием артериальной гипотензии, азотемией, олигурией и, в редких случаях, острой почечной недостаточностью. Как и при приеме других гипотензивных средств, значительное снижение АД у пациентов с ИБС и/или атеросклеротическим поражением сосудов головного мозга может привести к развитию инфаркта миокарда, инсульта. При лечении таких пациентов следует строго контролировать АД.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В связи с тем, что ондансетрон метаболизируется в печени изоферментами системы цитохрома P450, при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися индукторами или ингибиторами этой ферментной системы, возможны изменения клиренса и T_1/2 ондансетрона.

У пациентов, получающих сильные индукторы изофермента CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин и рифампицин), клиренс ондансетрона увеличивается, а концентрация ондансетрона в крови снижается.

Имеются данные, что ондансетрон может уменьшать анальгезирующий эффект трамадола.

При совместном применении ондансетрона и других серотонинергических лекарственных препаратов, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина, возрастает риск развития серотонинового синдрома.

Другие антигипертензивные средства и диуретики могут усилить гипотензивный эффект ирбесартана. Ирбесартан может применяться в сочетании с такими препаратами, как бета-адреноблокаторы, блокаторы медленных кальциевых каналов пролонгированного действия и тиазидные диуретики.

Предшествующая терапия диуретиками в высоких дозах может привести к дегидратации и повышению риска артериальной гипотензии в начале терапии препаратом Ирсар .

Одновременное применение ирбесартана с препаратами калия и калийсберегающими диуретиками, а также гепарином может увеличивать содержание калия в сыворотке крови.

При одновременном применении ирбесартана с препаратами лития потенциально возможно обратимое увеличение содержания лития в сыворотке крови и повышение его токсичности. Поэтому рекомендуется регулярно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови.

При одновременном применении с НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту (>3 г/сут) и неселективные НПВП) возможно снижение антигипертензивного эффекта. В случае одновременного применения с НПВП потенциально возможно повышение риска нарушений функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности и гиперкалиемии (особенно у пациентов с уже нарушенной функцией почек). Следует с осторожностью применять эту комбинацию, особенно у пациентов пожилого возраста. Пациентам перед началом комбинированной терапии необходимо восстановить ОЦК, а так же контролировать функции почек перед началом терапии и периодически в процессе проведения комбинированной терапии.

Гидрохлоротиазид, нифедипин не влияют на фармакокинетические параметры ирбесартана.

Ирбесартан метаболизируется преимущественно изоферментом CYP2C9 и, в меньшей степени, путем глюкуронирования. Не отмечено значимого фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия с варфарином (метаболизирующегося с участием изофермента CYP2C9). Эффекты индукторов изофермента CYP2C9, таких как рифампицин, на фармакокинетику ирбесартана не изучены.

Ирбесартан не влияет на фармакокинетические параметры дигоксина.

Симптомы: чрезмерное снижение АД, тахикардия, редко - брадикардия.

Лечение: промывание желудка, применение активированного угля; проведение симптоматической и поддерживающей терапии под постоянным наблюдением за пациентом. Гемодиализ неэффективен.