Домеган и Рифампицин

• туберкулез (все формы) - в составе комбинированной терапии;
• лепра (в комбинации с дапсоном - мультибациллярные типы заболевания);
• инфекционные заболевания, вызванные чувствительными к рифампицину микроорганизмами (в случаях резистентности к другим антибиотикам и в составе комбинированной противомикробной терапии; после исключения диагноза туберкулеза и лепры);
• бруцеллез - в составе комбинированной терапии с антибиотиками группы тетрациклинов (доксициклином);
• менингококковый менингит (профилактика у лиц, находящихся в тесном контакте с заболевшими менингококковым менингитом; у бациллоносителей Neisseria meningitidis).

Рифампицин вводят парентерально - внутривенно капельно. Скорость введения - 60-80 капель в минуту.

Внутривенное введение препарата рекомендуется при остро прогрессирующих и распространенных формах деструктивного туберкулеза легких, тяжелых гнойно-септических процессах, при необходимости быстрого создания высоких концентраций препарата в крови и в очаге инфекции, в случаях, когда прием препарата внутрь затруднен или плохо переносится больными.

Приготовление растворов для внутривенного вливания

Для дозировки 300 мг: развести лиофилизат, добавив 5 мл воды для инъекций во флакон с препаратом, встряхнуть флакон для обеспе чения полного растворения содержимого флакона. Полученный раствор смешать с 250 мл 5 % раствора декстрозы.

Для дозировки 450 мг: развести лиофилизат, добавив 7,5 мл воды для инъекций во флакон с препаратом, встряхнуть флакон для обеспечения полного растворения содержимого флакона. Полученный раствор смешать с 375 мл 5 % раствора декстрозы.

Для дозировки 600 мг: развести лиофилизат, добавив 10 мл воды для инъекций во флакон с препаратом, встряхнуть флакон для обеспечения полного растворения содержимого флакона. Полученный раствор смешать с 500 мл 5 % раствора декстрозы.

Во время растворения препарата в воде для инъекций образуется большое количество пузырьков, которые исчезают при полном растворении препарата. Содержимое флакона полностью растворяется в течение 5 мин.

При необходимости введения меньшей дозы рифампицина, отбирают необходимое количество миллилитров из флаконов с растворенным препаратом (10 мл = 600 мл рифампицина, 7,5 мл = 450 мг, 5 мл = 300 мг рифампицина и т. д.) и смешивают с 5 % раствором декстрозы.

При внутривенном введении суточная доза для взрослых - 450 мг, при тяжелых, быстро прогрессирующих формах - 600 мг, вводится в один прием. Длительность внутривенного применения зависит от переносимости препарата и составляет 1 месяц и более (с последующим переходом на пероральный прием). Общая продолжительность применения при туберкулезе определяется эффективностью лечения и может достигать 1 года.

При инфекциях нетуберкулезной этиологии суточная доза рифампицина - 0,3-0,9 г (максимальная - 1,2 г). Суточную дозу делят на 2-3 введения. Продолжительность лечения устанавливается индивидуально, зависит от эффективности и может составлять 7-10 дней. Внутривенное введение следует прекратить, как только появится возможность для приема внутрь.

Для лечения туберкулеза рифампицин комбинируют, как минимум, с одним противотуберкулезным лекарствен ным средством (изониазид, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин). Взрослым с массой тела менее 50 кг - 450 мг/сутки; 50 кг и более - 600 мг/сутки. Детям и новорожденным - 10-20 мг/кг/сутки, максимальная суточная доза - 600 мг.

При туберкулезном менингите, диссеминированном туберкулезе, поражении позвоночника с неврологическими проявлениями, при сочетании туберкулеза с ВИЧ-инфекцией общая продолжительность лечения - 9 месяцев, препарат применяется ежедневно, первые 2 месяца в сочетании с изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом (или стрептомицином), 7 месяцев - в сочетании с изониазидом.

В случае легочного туберкулеза и обнаружения микобактерий в мокроте применяют одну из следующих 3 схем (все продолжительностью 6 месяцев):

1. Первые 2 месяца - как указано выше; 4 месяца - ежедневно, в сочетании с изониазидом.
2. Первые 2 месяца - как указано выше; 4 месяца - в сочетании с изониазидом, 2-3 раза в течение каждой недели.
3. На протяжении всего курса - применение в сочетании с изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом (или стрептомицином) 3 раза в течение каждой недели. В случаях, когда противотуберкулезные лекарственные средства применяются 2-3 раза в неделю (а так же в случае обострений заболевания или неэффективности терапии), применение должно осуществляться под контролем медицинского персонала.

Для лечения мультибациллярных типов лепры (лепроматозного, пограничного, лепроматозного и пограничного) взрослым - 600 мг 1 раз в месяц в комбинации с дапсоном (100 мг 1 раз в сутки) и клофазимином (50 мг 1 раз в сутки + 300 мг 1 раз в месяц); детям - 10 мг/кг 1 раз в месяц в комбинации с дапсоном (1-2 мг/кг/сутки) и клофазимином (50 мг через день + 200 мг 1 раз в месяц). Минимальная продолжительность лечения - 2 года.

Для лечения паусибациллярных типов лепры (туберкулоидного и пограничного туберкулоидного) взрослым - 600мг 1 раз в месяц, в комбинации с дапсоном - 100 мг (1-2 мг/кг) 1 раз в сутки; детям - 10 мг/кг 1 раз в месяц, в комбинации с дапсоном - 1-2 мг/кг/сутки. Продолжительность лечения - 6 месяцев.

Для лечения инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными микроорганизмами, назначают в комбинации с другими противомикробными лекарственными средствами. Суточная доза для взрослых - 0,6-1,2 г; для детей и новорожденных - 10-12 мг/кг. Кратность приема - 2 раза в сутки.

Для лечения бруцеллеза - 900 мг/сутки однократно, утром натощак, в комбинации с доксициклином; средняя продолжительность лечения - 45 дней.

Для профилактики менингококкового менингита - 2 раза в сутки каждые 12 часов в течение 2 суток. Разовые дозы для взрослых - 600 мг; для детей - 10 мг/кг; для новорожденных - 5 мг/кг.

Пациентам с нарушением выделительной функции почек и сохраненной функцией печени коррекция дозы требуется только в том случае, когда она превышает 600 мг/сутки.

Повышенная чувствительность к ондансетрону; одновременное применение ондансетрона с апоморфином; беременность, период лактации (грудного вскармливания); детский возраст - в зависимости от показаний и лекарственной формы; врожденный синдром удлинения интервала QT.

С осторожностью: у пациентов с повышенной чувствительностью к другим антагонистам 5HT₃ - рецепторов, с нарушениями сердечного ритма и проводимости, со значительными нарушениями водно-электролитного баланса; у пациентов с удлинением или риском удлинения интервала QTc, включая пациентов с нарушениями водно-электролитного баланса, хронической сердечной недостаточностью, брадиаритмией, или у пациентов, принимающих другие лекарственные препараты, которые могут вызывать удлинение интервала QT, нарушения водно-электролитного баланса или снижение ЧСС; у пациентов, получающих антиаритмические средства и бета-адреноблокаторы; у пациентов с подострой непроходимостью кишечника; при одновременном применении с другими серотонинергическими лекарственными препаратами.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• желтуха;
• недавно перенесенный (менее 1 года) инфекционный гепатит;
• хроническая почечная недостаточность;
• тяжелая легочно-сердечная недостаточность;
• детский возраст до 1 года.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции повышенной чувствительности немедленного тина (крапивница, бронхоспазм, ларингоспазм, ангионевротический отек), в ряде случаев тяжелой степени, включая анафилаксию.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; нечасто - судороги, двигательные расстройства (включая экстрапирамидные симптомы, такие как дистония, окулогирный криз и дискинезия); редко - головокружение, преимущественно во время быстрого в/в введения.

Со стороны органа зрения: редко - транзиторные расстройства зрения (например, затуманенное зрение, транзиторная слепота), главным образом, во время в/в введения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - чувство жара или "приливы"; нечасто - аритмия, боль в грудной клетке, как сопровождающаяся, так и не сопровождающаяся снижением сегмента ST, брадикардия, снижение АД; редко - удлинение интервала QT (включая желудочковую тахикардию типа "пируэт").

Со стороны пищеварительной системы: часто - запор; нечасто - икота, сухость слизистой оболочки полости рта; частота неизвестна - диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - бессимптомное повышение активности АЛТ, ACT (в основном, у пациентов, получающих химиотерапию цисплатином).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - токсическая кожная сыпь, включая токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны обмена веществ: редко - гипокалиемия, гиперкреатининемия.

Местные реакции: при в/в введении - жжение в месте введения; при применении суппозиториев - ощущение жжения в области ануса и прямой кишки.

Побочные эффекты представлены со следующей оценкой частоты развития: очень частые - 1/10 назначений (≥10 %); частые - 1/100 назначений (≥1 % и <10 %); не частые - 1/1000 назначений (≥0,1 % и <1 %); редкие - 1/10000 назначений (≥0,01 % и <0,1 %); очень редкие - 1/10000 назначений (≤0,01 %).

Со стороны пищеварительной системы: эрозивный гастрит, гепатит, часто - потеря аппетита, боли в животе, тошнота, рвота, метеоризм и диарея; редко - острый панкреатит; очень редко - псевдомембранозный колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто или очень часто - повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилпептидазы, концентрации билирубина; в очень редких случаях (особенно у пациентов с имеющимися нарушениями функции печени, алкоголизмом, пожилого возраста, при одновременном приеме других гепатотоксических противотуберкулезных препаратов): желтуха и гепатомегалия, которые в большинстве случаев являются транзиторными.

Со стороны системы крови: редко - эозинофилия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия и гемолитическая анемия; очень редко - диссеминированная коагулопатия.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, часто - экссудативная мультиформная эритема, экзантемная нозоподобная эритема, прурит, крапивница; редко - волчаночноподобные симптомы, такие как лихорадка, слабость, боль в мышцах и связках, появление антинуклеарных антител; очень редко (при комбинированной терапии): тяжелые аллергические реакции со стороны кожных покровов, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эксфолиативный дерматит, обыкновенная пузырчатка; редко - поверхностное дыхание, бронхоспазм, отек легких и шок.

Гриппоподобный синдром (только при интермиттирующем режиме терапии или при нерегулярном применении рифампицина, тем чаще, чем более длительными были интервалы между приемами препарата): лихорадка, озноб, экзантема, тошнота, рвота, боли в мышцах и суставах, головная боль и слабость. Развивается через 3-6 месяцев после начала терапии в интермиттирующем режиме. Симптомы появляются через 1-2 часа после применения препарата и продолжаются до 8 часов, а в некоторых случаях и дольше. Практически во всех случаях гриппоподобный синдром проходит при замене интермиттирующего лечения на ежедневный прием рифампицина. При этом суточную дозу препарата постепенно повышают с 50-150 мг в первый день на 50-150 мг в день до достижения требуемой дозы. Можно применять глюкокортикостероиды.

Со стороны нервной системы: дезориентация, редко - миопатия; очень редко - головная боль, атаксия, нарушение концентрации внимания, повышенная утомляемость, мышечная слабость, боли в конечностях, чувство онемения.

Со стороны органа зрения: редко - ухудшение зрения, потеря зрения, неврит зрительного нерва.

Со стороны дыхательной системы: очень редко - острый респираторный дистресс-синдром и пневмонит.

Со стороны мочевыделительной системы: очень редко - острая почечная недостаточность, нефронекроз, интерстициальный нефрит.

Со стороны кожных покровов: очень редко - чувство жжения кожи.

Прочие: индукция порфирии, миастения, гиперурикемия, обострение подагры, нарушение менструаций.

Местные реакции: флебит в месте введения.

Противорвотное средство. Эффективно предупреждает и устраняет тошноту и рвоту, возникающие на фоне противоопухолевой химиотерапии или лучевой терапии, а также в послеоперационном периоде. Механизм действия обусловлен способностью ондансетрона селективно блокировать серотониновые 5-HT₃-рецепторы. Полагают, что в возникновении тошноты и рвоты при проведении противоопухолевой терапии важную роль играет стимуляция афферентных волокон блуждающего нерва серотонином, выделяющимся из энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки ЖКТ. Блокируя 5-HT₃-рецепторы, ондансетрон предупреждает возникновение рвотного рефлекса. Кроме того, ондансетрон угнетает центральные звенья рвотного рефлекса, блокируя 5-HT₃-рецепторы дна IV желудочка (area postrema).

Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, противотуберкулезное лекарственное средство I ряда. В низких концентрациях оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Rickettsia typhi, Mycobacterium leprae; в высоких концентрациях - на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Характеризуется высокой активностью в отношении Staphylococcus spp. (в т.ч. пенициллиназообразующих и многих штаммов метициллинустойчивых), Streptococcus spp., Clostridium spp., Bacillus anthracis; грамотрицательных кокков: Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae. На грамположительные бактерии действует в высоких концентрациях. Активен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу микроорганизмов. При монотерапии препаратом относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с другими антибиотиками (за исключением остальных рифампицинов) не развивается.

Ондансетрон подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Связывание с белками высокое (70-76%). Биотрансформируется в печени, главным образом путем гидроксилирования. Средний T_1/2 у взрослых пациентов составляет около 4 ч.

При внутривенном введении терапевтическая концентрация сохраняется в течение 8-12 ч. Связь с белками плазмы крови - 84-91%.

Быстро распределяется по органам и тканям (наибольшая концентрация - в печени и почках), проникает в костную ткань, концентрация в слюне - 20% от плазменной. Кажущийся V_d - 1,6 л/кг у взрослых и 1,1 л/кг - у детей.

Через ГЭБ проникает только в случае воспаления мозговых оболочек. Проникает через плаценту (концентрация в плазме крови плода - 33 % от концентрации в плазме крови матери) и выделяется с грудным молоком (вскармливаемые грудным молоком дети получают не более 1 % от терапевтической дозы препарата).

Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита - 25-О-деацетилрифампицина. Является аутоиндуктором - ускоряет свой метаболизм в печени, в результате чего системный клиренс - 6 л/ч после приема первой дозы, возрастает до 9 л/ч после повторного приема.

Выводится, преимущественно, с желчью, 80 % - в виде метаболита; почками - 20 %. После приема 150-900 мг препарата количество рифампицина, выводящегося почками в неизменном виде, зависит от величины принятой дозы и составляет 4-20 %.

У пациентов с нарушениями выделительной функции почек T_1/2 удлиняется только в тех случаях, когда доза рифампицина превышает 600 мг. Выводится при перитонеальном диализе и при гемодиализе.

У пациентов с нарушениями функции печени отмечается увеличение концентрации рифампицина в плазме крови и удлинение T_1/2.

При необходимости применения рифампицина при беременности следует оценить предполагаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

Следует иметь в виду, что применение рифампицина в последние недели беременности повышает риск развития кровотечений у новорожденных и матерей в послеродовом периоде.

Рифампицин выделяется с грудным молоком. При необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Возможно применение у детей соответствующих возрастных категорий строго по показаниям, в рекомендуемых дозах и лекарственных формах. Необходимо строго следовать указаниям в инструкциях препаратов ондансетрона по противопоказаниям к применению у детей разного возраста конкретных лекарственных форм ондансетрона.

Имеются сообщения о возникновении реакций гиперчувствительности к ондансетрону у пациентов, имеющих в анамнезе повышенную чувствительность к другим селективным антагонистам 5HT₃-рецепторов.

Известно, что ондансетрон увеличивает время прохождения содержимого по толстому кишечнику. При применении ондансетрона у пациентов с симптомами подострой кишечной непроходимости необходимо регулярное наблюдение таких пациентов.

Перед применением ондансетрона необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию.

Установлено, что при комбинированном применении ондансетрона и других серотонинергических препаратов возрастает риск развития серотонинового синдрома. Если применение такой комбинации клинически обосновано, необходимо обеспечить регулярное наблюдение за состоянием пациента.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения ондансетрона пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, а также при занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

На фоне лечения кожа, мокрота, пот, кал, слезная жидкость, моча приобретают оранжево-красный цвет. Может стойко окрашивать мягкие контактные линзы.

Внутривенную инфузию проводят под контролем артериального давления, при длительном введении возможно развитие флебита.

Для предотвращения развития резистентности микроорганизмов необходимо применять препарат в комбинации с другими противомикробными лекарственными средствами.

В случае развития гриппоподобного синдрома, не осложненного тромбоцитопенией, гемолитической анемией, бронхоспазмом, одышкой, шоком и почечной недостаточностью, у больных, получающих препарат по интермиттирующей схеме, следует рассмотреть возможность перехода на ежедневный прием. В этих случаях дозу увеличивают медленно: в первый день назначают 75-150 мг, а нужной терапевтической дозы достигают за 3-4 дня. В случае если отмечены указанные выше серьезные осложнения, рифампицин отменяют. Необходимо контролировать функцию почек; возможно дополнительное назначение глюкокортикостероидов.

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения следует применять надежные методы контрацепции (пероральные гормональные контрацептивы и дополнительные негормональные методы контрацепции).

В случае профилактического применения у бациллоносителей менингококка необходим строгий контроль за пациентами для того, чтобы своевременно выявить симптомы заболевания в случае возникновения резистентности к рифампицину.

При длительном применении показан систематический контроль картины периферической крови и функции печени. В период лечения нельзя применять микробиологические методы определения фолиевой кислоты и витамина В₁₂ в сыворотке крови.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиями другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

В связи с тем, что ондансетрон метаболизируется в печени изоферментами системы цитохрома P450, при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися индукторами или ингибиторами этой ферментной системы, возможны изменения клиренса и T_1/2 ондансетрона.

У пациентов, получающих сильные индукторы изофермента CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин и рифампицин), клиренс ондансетрона увеличивается, а концентрация ондансетрона в крови снижается.

Имеются данные, что ондансетрон может уменьшать анальгезирующий эффект трамадола.

При совместном применении ондансетрона и других серотонинергических лекарственных препаратов, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина, возрастает риск развития серотонинового синдрома.

Снижает активность непрямых антикоагулянтов, пероральных гипогликемических лекарственных средств, гормональных контрацептивов, сердечных гликозидов, антиаритмических лекарственных средств (дизопирамид, пирменол, хинидин, мексилетин, токаинид), глюкокортикостероидов, дапсона, фенитоина, гексобарбитала, нортриптилина, бензодиазепинов, половых гормонов, теофиллина, хлорамфеникола, кетоконазола, итраконазола, циклоспорина А, азатиоприна, бета-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов, эналаприла, ингибиторов циклооксигеназы 2 (целекоксиб, эторикоксиб, рофекоксиб), гиполипидемических препаратов (симвастатин, флувастатин, правастатин), противоопухолевых препаратов (иматиниб, иринотекан, тамоксифен), противомалярийных препаратов (мефлохин), циметидина (рифампицин вызывает индукцию некоторых ферментных систем печени, ускоряя метаболизм лекарственных средств).

Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол/триметоприм) увеличивает концентрацию рифампицина в плазме крови.

Изониазид и/или пиразинамид повышают частоту и тяжесть нарушений функции печени в большей степени, чем при назначении одного рифампицина, у больных с предшествующим заболеванием печени.

Симптомы: отек легких, летаргия, спутанность сознания, судороги.

Лечение: симптоматическое; промывание желудка, активированный уголь; форсированный диурез.