Доменицин и Контролок

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых; бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит у взрослых.

• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в фазе обострения), эрозивный гастрит (в т.ч. связанные с приемом НПВС);
• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ): лечение эрозивного рефлюкс-эзофагита, симптоматическое лечение неэрозивной рефлюксной болезни (НЭРБ);
• синдром Золлингера-Эллисона;
• эрадикация Helicobacter pylori в комбинации с антибактериальными средствами;
• лечение и профилактика стрессовых язв, а также их осложнений (кровотечение, перфорация, пенетрация).

Вводят путем в/в инфузии в течение, как минимум, 30 мин.

Дозу и длительность лечения устанавливают в зависимости от показаний. Разовая доза - 4-6 мг/кг 1 раз/сут. Длительность лечения 1-6 недель.

Контролок следует вводить в/в лишь в тех случаях, когда невозможен прием препарата внутрь. Длительность применения - не более 7 дней. При возникновении возможности перорального применения в/в введение следует заменить приемом внутрь препарата Контролок таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в фазе обострения), эрозивный гастрит (в т.ч. связанные с приемом НПВС), ГЭРБ: рекомендуемая доза составляет 40 мг (1 флакон) в сут.

Синдром Золлингера-Эллисона: при длительном лечении синдрома Золингера-Эллисона и других патологических гиперсекреторных состояний рекомендуемая суточная доза для в/в введения в начале лечения составляет 80 мг. После этого доза может быть увеличена или уменьшена. В случае применения препарата в суточной дозе более 80 мг, дозу следует разделить и вводить 2 раза/сут. Возможно временное увеличение суточной дозы до 160 мг, но не дольше чем необходимо для адекватного контроля кислотности. При необходимости экстренного контроля кислотности начальная доза по 80 мг 2 раза/сут достаточна для снижения кислотного выброса в диапазоне менее 10 мЭкв/ч в течение 1 ч у большинства пациентов.

Лечение и профилактика стрессовых язв, а также их осложнений (кровотечение, перфорация, пенетрация): рекомендуемая доза составляет 80 мг/сут. В случае применения препарата в суточной дозе более 80 мг, дозу следует разделить и вводить 2 раза/сут. Возможно временное увеличение суточной дозы до 160 мг.

У пациентов с выраженными нарушениями функции печени суточная доза не должна превышать 20 мг пантопразола (половина флакона).

У пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется, однако не следует превышать рекомендуемую суточную дозу пантопразола 40 мг.

Правила приготовления и введения раствора для инъекций

Для приготовления готового к употреблению раствора для инъекций 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида добавляют во флакон, содержащий сухое вещество. Готовый раствор может быть введен в количестве 10 мл, также допустимо разведение его в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида или в 5% растворе глюкозы.

Не использовать другие растворители!

Введение препарата следует производить в течение 2-15 мин.

Приготовленный раствор стабилен в течение 12 ч после приготовления. Однако рекомендуется использовать раствор немедленно после приготовления во избежание микробной контаминации.

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к даптомицину.

Не применяется для лечения пневмонии.

• диспепсия невротического генеза;
• совместное применение с атазанавиром;
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата, а также к сое.

Инфекционные заболевания: часто - грибковые инфекции; иногда - инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны системы крови и органов кроветворения: иногда - тромбоцитоз, анемия, эозинофилия.

Нарушения метаболизма и питания: иногда - анорексия, гипергликемия.

Психические нарушения: иногда - тревога, бессонница.

Со стороны нервной системы и органов чувств: часто - головная боль; иногда - головокружение, парестезии, нарушение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолия, приливы, повышение или снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея; иногда - запор, боль в животе, диспепсия, глоссит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: иногда - желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; иногда - зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - миозит, мышечная слабость, миалгия, артралгия; очень редко - рабдомиолиз. Приблизительно в 50% случаев рабдомиолиз отмечался у пациентов с ранее существовавшей почечной недостаточностью или при одновременном применении даптомицина с лекарственными препаратами, вызывающими рабдомиолиз.

Со стороны мочевыводящей системы: иногда - нарушения функции почек.

Со стороны репродуктивной системы: иногда - вагинит.

Со стороны иммунной системы: очень редко - гиперчувствительность (отдельные спонтанные сообщения), включая эозинофильные инфильтраты в легких, везикуло-буллезную сыпь на коже и слизистых оболочках, ощущением отечности в области ротоглотки; анафилаксия; постинфузионные реакции (тахикардия, свистящее дыхание, лихорадка, озноб, системная гиперемия, головокружение, обморок, металлический привкус во рту), ангионевротический отек, сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны организма в целом и реакции в месте введения препарата: часто - реакции в месте введения препарата; иногда - лихорадка, слабость, повышенная утомляемость, боль, кашель.

Изменение лабораторных показателей: часто - нарушения лабораторных показателей функции печени (повышение активности АСТ, АЛТ и ЩФ), повышение активности КФК; иногда - нарушение электролитного баланса, повышение в плазме крови уровня креатинина, повышение уровня миоглобина, повышение активности ЛДГ.

При применении препарата Контролок в соответствии с показаниями и в рекомендованных дозах побочные реакции возникают крайне редко. Наиболее часто наблюдается тромбофлебит в месте введения препарата; примерно в 1% случаев - диарея и головная боль.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и < 1/10), нечасто (≥1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - диарея, тошнота/рвота, вздутие живота и метеоризм, запор, сухость во рту, дискомфорт и боли в животе.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности печеночных ферментов (АСТ, ГГТ); редко - повышение уровня билирубина; частота неизвестна - гепатоцеллюлярные повреждения, желтуха.

Со стороны системы кроветворения: редко - агранулоцитоз; очень редко - тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение; редко - дисгевзия.

Со стороны органа зрения: редко - нарушение зрения (затуманивание).

Со стороны психики: нечасто - нарушение сна; редко - депрессия (включая обострения имеющихся расстройств); очень редко - дезориентация (включая обострения имеющихся расстройств); частота неизвестна - галлюцинации, спутанность сознания (в особенности у предрасположенных к этому пациентов), а также возможное обострение симптомов при их существовании до начала терапии.

Со стороны мочевыделительной системы: частота неизвестна - интерстициальный нефрит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - экзантема/сыпь, зуд; частота неизвестна - злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), экссудативная многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, фотосенсибилизация.

Со стороны костно-мышечной системы: редко - артралгия, миалгия.

Со стороны обмена веществ: редко - гиперлипидемия и повышенная концентрация липидов (триглицеридов, холестеролов), изменение массы тела; частота неизвестна - гипонатриемия, гипомагниемия.

Аллергические реакции: редко - крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны иммунной системы: редко - гиперчувствительность (в т.ч. анафилактические реакции и анафилактический шок).

Со стороны эндокринной системы: редко - гинекомастия.

Общие реакции: нечасто - слабость, утомляемость и недомогание; редко - повышение температуры тела, периферические отеки.

Местные реакции: часто - тромбофлебит в месте введения.

Антибиотик, циклический липопептид природного происхождения. Активен только в отношении грамположительных бактерий.

Даптомицин в присутствии ионов кальция связывается с клеточной мембраной (как в фазе роста бактериальной клетки, так и в состоянии покоя), вызывает ее деполяризацию, что приводит к стремительному ингибированию синтеза белка, ДНК и РНК и гибели клетки с незначительным лизисом.

In vitro даптомицин быстро проявляет бактерицидную активность (зависимую от концентрации) в отношении чувствительных грамположительных микроорганизмов. In vivo при однократном применении (в дозе эквивалентной 4 мг/кг и 6 мг/кг 1 раз/сут у человека) соотношение AUC/МИК и C_max/МИК коррелировали с эффективностью и прогнозируемым бактерицидным действием.

В группу высокочувствительных микроорганизмов, для которых МИК (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам, EUCAST) даптомицина составляет ≤ 1 мг/л входят: Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, коагулаза-негативные стафилококки, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.

В группу резистентных микроорганизмов, для которых МИК (согласно EUCAST) даптомицина составляет > 1 мг/л, входят природно-устойчивые грамотрицательные микроорганизмы.

Даптомицин эффективен у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (раневые инфекции, подкожные абсцессы), с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, в т.ч. метициллинорезистентными штаммами (инфекционные эндокардиты, включая ранние послеоперационные эндокардиты)

Ингибитор протонового насоса (Н⁺-К⁺-АТФ-азы). Блокирует заключительную стадию секреции соляной кислоты, снижая базальную и стимулированную секрецию, независимо от природы раздражителя.

Антисекреторная активность. После приема внутрь препарата Контролок в дозе 20 мг снижение секреции желудочного сока на 24% наступает через 2.5-3.5 ч и на 26% через 24.5-25.5 ч. После приема 1 раз/сут в течение 7 дней антисекреторная активность возрастает до 56% через 2.5-3.5 ч и до 50% через 24.5-25.5 ч.

При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, снижение желудочной секреции повышает чувствительность микроорганизмов к антибиотикам. Не влияет на моторику ЖКТ. Секреторная активность нормализуется через 3-4 дня после окончания применения.

По сравнению с другими ингибиторами протонового насоса Контролок имеет большую химическую стабильность при нейтральном рН и меньший потенциал взаимодействия с оксидазной системой печени, зависящей от цитохрома Р450. Поэтому не наблюдалось клинически значимого взаимодействия между препаратом Контролок и многими другими препаратами.

При применении в дозах 4-12 мг/кг 1 раз/сут путем в/в инфузии длительностью 30 мин в течение 14 дней фармакокинетика даптомицина в основном имеет линейный характер и не зависит от времени; C_ss достигается через 3 дня.

В экспериментальных исследованиях даптомицин практически не всасывается в кровь при пероральном применении.

У здоровых добровольцев V_d даптомицина в равновесном состоянии составляет около 0.1 л/кг, что соответствует распределению активного вещества прежде всего во внеклеточном пространстве. В экспериментальных исследованиях при однократном или повторном применении даптомицин преимущественно распределяется в хорошо васкуляризованных тканях и в меньшей степени проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы человека независимо от концентрации. У здоровых добровольцев связывание с белками составляет приблизительно 90%, в т.ч. при нарушении функции почек.

В исследованиях in vitro даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется путем микросомального окисления с участием изоферментов CYP450.

При применении даптомицина у человека в дозе 6 мг/кг (по данным анализа плазмы), а также при применении меченного радиоактивным изотопом даптомицина, образования его метаболитов не выявлено, что предполагает отсутствие системного метаболизма. Из 4-х неактивных метаболитов, обнаруженных в моче, два продукта метаболизма окислительной фазы I присутствовали в низких концентрациях.

Выводится преимущественно почками. Одновременный прием пробенецида не влияет на фармакокинетику даптомицина, что предполагает отсутствие активной канальцевой секреции даптомицина в почках. После в/в введения плазменный клиренс даптомицина составлял около 7-9 мл/ч/кг. Почечный клиренс – 4-7 мл/ч/кг. При однократном применении 78% даптомицина выводится с мочой и 5% - с калом. Около 50% от дозы препарата выводится в неизмененном виде с мочой.

При применении даптомицина в дозе 4 мг/кг в/в в течение 30 мин у больных с различной степенью нарушений функции почек (оценка по КК) отмечается снижение клиренса и повышение AUC даптомицина. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) и почечной недостаточностью, AUC и T_1/2 даптомицина повышаются примерно в 2-3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

Фармакокинетика одинакова как после однократного, так и после многократного применения препарата.

Всасывание

Пантопразол быстро всасывается после приема внутрь. C_max в плазме крови при пероральном применении достигается уже после первой дозы в 20 мг или 40 мг. В среднем C_max составляет 1.0-1.5 мкг/мл и достигается через 2-2.5 ч при дозе 20 мг и 2.0-3.0 мкг/мл - через 2.5 ч при дозе 40 мг. Данный показатель остается постоянным после многократного применения данного препарата. Абсолютная биодоступность таблеток пантопразола - 77%. Одновременное применение таблеток пантопразола с пищей не влияет на AUC и C_max.

Распределение

Связывание пантопразола с белками плазмы крови составляет 98%. V_d составляет 0.15 л/кг.

Метаболизм

Метаболизируется в печени. Основным метаболитом в плазме крови и в моче является десметилпантопразол, конъюгирующий с сульфатом.

Выведение

T_1/2 препарата - 1 ч. Клиренс - 0.1 л/ч/кг. Основной путь выведения - через почки (около 80%) в виде метаболитов пантопразола, в небольшом количестве выводится через кишечник.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При применении пантопразола у пациентов с ограниченным функционированием почек (в т.ч. пациенты, находящиеся на гемодиализе) снижения дозы не требуется. Как и у здоровых пациентов, T_1/2 пантопразола является коротким. Диализируется только очень небольшая часть препарата. Кумуляции не происходит.

У пациентов с циррозом печени (классы А, В и С по классификации Чайлд-Пью) значение T_1/2 увеличивается до 3-6 ч при дозе 20 мг и до 7-9 ч при дозе 40 мг. Показатель AUC увеличивается в 3-5 раз (для дозы 20 мг) и в 5-7 раз (для дозы 40 мг).

C_max увеличивается в 1.3 раза (для дозы 20 мг) и в 1.5 раза (для дозы 40 мг) по сравнению со здоровыми пациентами.

Небольшое повышение показателя AUC и C_max у пожилых людей не является клинически значимым.

Применение при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли даптомицин с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях даптомицин не оказывает отрицательного влияния на течение беременности, эмбрион, плод, роды и постнатальное развитие.

Противопоказано применение препарата Контролок при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

С осторожностью применяют даптомицин у пациентов с нарушениями функции почек (КК <80 мл/мин), ожирением, тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью), пациентов старше 65 лет.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) применяют только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии превышает возможный риск. При этом требуется коррекция режима дозирования.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью возможно возрастание концентрации даптомицина в плазме крови, приводящее к увеличению риска развития миопатии.

При подозрении на развитие смешанной инфекции (включая грамотрицательные и/или анаэробные микроорганизмы) даптомицин необходимо сочетать с соответствующими антибиотиками.

При глубоко локализованных инфекциях для достижения клинического эффекта следует незамедлительно проводить соответствующее хирургическое вмешательство (в т.ч. санация раны, удаление протезов, протезирование клапанов).

Поскольку при применении почти всех антибактериальных препаратов отмечалось развитие антибиотик-ассоциированных колитов и псевдомембранозного колита от умеренной до тяжелой степени (угрожающие жизни состояния), следует учитывать возможность развития данных нежелательных явлений и при применении даптомицина и контролировать состояние пациентов с диареей во время лечения или вскоре после его окончания.

В период лечения следует тщательно контролировать уровень активности КФК. У пациентов с мышечными симптомами неизвестной этиологии и повышением активности КФК ≥ 5 × ВГН лечение даптомицином следует прекратить.

При применении даптомицина вместе с препаратами, вызывающими миопатию, необходимо контролировать активность КФК чаще 1 раза в неделю и обеспечить наблюдение за больными с целью своевременного выявления любых симптомов, указывающих на развитие миопатии.

В случае развития симптомов периферической невропатии следует обследовать больных и рассмотреть вопрос о прекращении лечения даптомицином.

Перед началом лечения препаратом Контролок следует исключить возможность злокачественного новообразования, поскольку препарат может маскировать симптомы и отсрочить правильную постановку диагноза.

Пациенты должны проконсультироваться с врачом, если им предстоит проведение эндоскопии или мочевинного дыхательного теста.

Пациенты должны проконсультироваться с врачом в следующих случаях:

• непреднамеренная потеря веса, анемия, желудочно-кишечное кровотечение, расстройство глотания, постоянная рвота или рвота с кровью. В этих случаях прием препарата может частично облегчить симптомы и отсрочить правильную диагностику;
• ранее перенесенное хирургическое вмешательство на ЖКТ или язва желудка;
• непрерывное симптоматическое лечение диспепсии и изжоги в течение 4 недель и более;
• заболевания печени, в т.ч. желтуха и печеночная недостаточность;
• другие серьезные заболевания, ухудшающие общее состояние здоровья.

Пациенты в возрасте старше 55 лет, при наличии новых или недавно изменившихся симптомов, должны проконсультироваться с врачом.

При приеме препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, незначительно повышается риск инфекций, возбудителями которых являются бактерии рода желудочно-кишечных Salmonella spp., Campylobacter spp. или Сlostridia difficile.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам следует воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенного внимания, из-за вероятности головокружения и нарушения зрения.

Даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется с участием изоферментов системы CYP450.

Опыт одновременного применения даптомицина с препаратами, применение которых может сопровождаться миопатией, ограничен. Однако отмечено несколько случаев повышения активности КФК и развития рабдомиолиза у пациентов, получающих даптомицин вместе с препаратами, вызывающими миопатию. Применять даптомицин вместе с лекарственными средствами, вызывающими миопатию, следует только в тех случаях, когда польза от терапии превышает возможный риск.

Поскольку выведение даптомицина происходит главным образом путем почечной фильтрации, его плазменная концентрация может возрастать при одновременном применении с лекарственными препаратами, снижающими почечную фильтрацию (в т.ч. НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2). Кроме того, при применении даптомицина с указанными препаратами возможно развитие фармакодинамического взаимодействия вследствие кумулятивного эффекта на почечную функцию.

Необходимо с осторожностью применять даптомицин вместе с потенциально нефротоксичными препаратами, обеспечив дополнительный регулярный контроль функции почек у всех больных (независимо от исходного состояния почечной функции).

Одновременное применение препарата Контролок может уменьшить всасывание препаратов, биодоступность которых зависит от рН среды желудка (например, кетоконазол, итраконазол, позаконазол и таких как эрлотиниб).

Контролок может быть назначен без риска нежелательного лекарственного взаимодействия пациентам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, принимающим сердечные гликозиды (дигоксин), блокаторы медленных кальциевых каналов (нифедипин), бета-адреноблокаторы (метопролол); пациентам с заболеваниями ЖКТ, принимающим антациды, антибиотики (амоксициллин, кларитромицин), метронидазол; пациентам, принимающим пероральные контрацептивы, содержащие левоноргестрел и этинилэстрадиол; пациентам, принимающим НПВС (диклофенак, напроксен, пироксикам); пациентам с заболеваниями эндокринной системы, принимающим глибенкламид, левотироксин натрия; пациентам с тревожными состояниями и расстройствами сна, принимающим диазепам; пациентам с эпилепсией, принимающим карбамазепин и фенитоин; пациентам, принимающим непрямые антикоагулянты, такие как варфарин и фенпрокумон (под контролем протромбинового времени и МНО в начале и по окончании лечения, а также во время нерегулярного приема пантопразола; пациентам, перенесшим трансплантацию, принимающим циклоспорин, такролимус.

Отмечено также отсутствие лекарственного взаимодействия с теофиллином, кофеином и этанолом.

До настоящего времени явлений передозировки в результате применения препарата Контролок отмечено не было. Дозы до 240 мг вводились в/в в течение 2 мин и переносились хорошо.

Лечение: в случае передозировки и только при наличии клинических проявлений проводится симптоматическая и поддерживающая терапия. Пантопразол не выводится посредством гемодиализа.