Доменицин и Листрил Плюс

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых; бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит у взрослых.

• артериальная гипертензия (у пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Вводят путем в/в инфузии в течение, как минимум, 30 мин.

Дозу и длительность лечения устанавливают в зависимости от показаний. Разовая доза - 4-6 мг/кг 1 раз/сут. Длительность лечения 1-6 недель.

Препарат следует принимать внутрь 1 раз/сут.

При артериальной гипертензии доза препарата устанавливается индивидуально. Рекомендуемая доза составляет 1-2 таб. 1 раз/сут.

При почечной недостаточности (КК 30-80 мл/мин) препарат можно применять только после титрования дозы каждого из компонентов препарата отдельно. Рекомендованная начальная доза лизиноприла при неосложненной почечной недостаточности составляет 5-10 мг.

При предшествующей терапии диуретиками после приема начальной дозы препарата может возникать симптоматическая артериальная гипотензия. Такие случаи встречаются чаще у пациентов с потерей жидкости и электролитов вследствие предшествовавшего лечения диуретиками. Поэтому следует прекратить прием диуретиков за 2-3 дня до начала лечения Листрилом Плюс.

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к даптомицину.

Не применяется для лечения пневмонии.

• анурия;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК<30 мл/мин);
• ангионевротический отек (в т.ч. в анамнезе от применения ингибиторов АПФ);
• гемодиализ с использованием высокопроточных мембран;
• гиперкальциемия;
• гипонатриемия;
• порфирия;
• прекома;
• печеночная кома;
• сахарный диабет (тяжелые формы);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский и подростковый возраст до 18 нет (эффективность и безопасность не установлены);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим ингибиторам АПФ;
• повышенная чувствительность к производным сульфаниламидов.

С осторожностью следует применять препарат при двустороннем стенозе почечных артерий, аортальном стенозе/гипертрофической кардиомиопатии, стенозе артерии единственной почки с прогрессирующей азотемией, состоянии после трансплантации почек, почечной недостаточности (КК>30 мл/мин), первичном гиперальдостеронизме, артериальной гипотензии, гипоплазии костного мозга, гипонатриемии (повышенном риске развития артериальной гипотензии у пациентов, находящихся на малосолевой или бессолевой диете), состояниях, сопровождающихся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. СКВ, склеродермия), сахарном диабете, подагре, гиперурикемии, гиперкалиемии, ИБС, цереброваскулярной недостаточности, тяжелой хронической сердечной недостаточности, печеночной недостаточности, у пациентов пожилого возраста.

Инфекционные заболевания: часто - грибковые инфекции; иногда - инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны системы крови и органов кроветворения: иногда - тромбоцитоз, анемия, эозинофилия.

Нарушения метаболизма и питания: иногда - анорексия, гипергликемия.

Психические нарушения: иногда - тревога, бессонница.

Со стороны нервной системы и органов чувств: часто - головная боль; иногда - головокружение, парестезии, нарушение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолия, приливы, повышение или снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея; иногда - запор, боль в животе, диспепсия, глоссит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: иногда - желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; иногда - зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - миозит, мышечная слабость, миалгия, артралгия; очень редко - рабдомиолиз. Приблизительно в 50% случаев рабдомиолиз отмечался у пациентов с ранее существовавшей почечной недостаточностью или при одновременном применении даптомицина с лекарственными препаратами, вызывающими рабдомиолиз.

Со стороны мочевыводящей системы: иногда - нарушения функции почек.

Со стороны репродуктивной системы: иногда - вагинит.

Со стороны иммунной системы: очень редко - гиперчувствительность (отдельные спонтанные сообщения), включая эозинофильные инфильтраты в легких, везикуло-буллезную сыпь на коже и слизистых оболочках, ощущением отечности в области ротоглотки; анафилаксия; постинфузионные реакции (тахикардия, свистящее дыхание, лихорадка, озноб, системная гиперемия, головокружение, обморок, металлический привкус во рту), ангионевротический отек, сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны организма в целом и реакции в месте введения препарата: часто - реакции в месте введения препарата; иногда - лихорадка, слабость, повышенная утомляемость, боль, кашель.

Изменение лабораторных показателей: часто - нарушения лабораторных показателей функции печени (повышение активности АСТ, АЛТ и ЩФ), повышение активности КФК; иногда - нарушение электролитного баланса, повышение в плазме крови уровня креатинина, повышение уровня миоглобина, повышение активности ЛДГ.

У большинства пациентов побочные явления были легкими и преходящими. Самыми частыми являлись: головокружение, головная боль.

Побочные явления, встречавшиеся реже:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: выраженное снижение АД, боль в груди; редко - ортостатическая гипотензия, тахикардия, брадикардия, появление симптомов сердечной недостаточности, нарушение AV-проводимости, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, боли в животе, сухость во рту, диарея, диспепсия, анорексия, изменение вкуса, панкреатит, гепатит (гепатоцеллюлярный и холестатический), желтуха.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: лабильность настроения, нарушение концентрации внимания, парестезии, повышенная утомляемость, сонливость, судорожные подергивания мышц конечностей и губ; редко - астенический синдром, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, бронхоспазм, апноэ.

Со стороны мочевыделительной системы: уремия, олигурия/анурия, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, анемия (снижение содержания гемоглобина, гематокрита, эритроцитопения).

Аллергические реакции: крапивница, фотосенсибилизация, ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани, кожные высыпания, зуд, лихорадка, васкулит, положительные результаты на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия.

Лабораторные показатели: гиперкалиемия и/или гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипохлоремия, гиперурикемия, гипергликемия, повышение уровня мочевины и креатинина; редко - повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, снижение толерантности к глюкозе.

Прочие: сухой кашель, артралгия, артрит, миалгия, обострение подагры, снижение потенции, потливость, алопеция, нарушение развития почек плода.

Антибиотик, циклический липопептид природного происхождения. Активен только в отношении грамположительных бактерий.

Даптомицин в присутствии ионов кальция связывается с клеточной мембраной (как в фазе роста бактериальной клетки, так и в состоянии покоя), вызывает ее деполяризацию, что приводит к стремительному ингибированию синтеза белка, ДНК и РНК и гибели клетки с незначительным лизисом.

In vitro даптомицин быстро проявляет бактерицидную активность (зависимую от концентрации) в отношении чувствительных грамположительных микроорганизмов. In vivo при однократном применении (в дозе эквивалентной 4 мг/кг и 6 мг/кг 1 раз/сут у человека) соотношение AUC/МИК и C_max/МИК коррелировали с эффективностью и прогнозируемым бактерицидным действием.

В группу высокочувствительных микроорганизмов, для которых МИК (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам, EUCAST) даптомицина составляет ≤ 1 мг/л входят: Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, коагулаза-негативные стафилококки, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.

В группу резистентных микроорганизмов, для которых МИК (согласно EUCAST) даптомицина составляет > 1 мг/л, входят природно-устойчивые грамотрицательные микроорганизмы.

Даптомицин эффективен у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (раневые инфекции, подкожные абсцессы), с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, в т.ч. метициллинорезистентными штаммами (инфекционные эндокардиты, включая ранние послеоперационные эндокардиты)

Комбинированный антигипертензивный препарат. Обладает антигипертензивным и диуретическим действием.

Лизиноприл - ингибитор АПФ, уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I.

Снижение содержание ангиотензина II ведет к прямому уменьшению выделения альдостерона. Уменьшает деградацию брадикинина и увеличивает синтез простагландина. Снижает ОПСС, АД, преднагрузку, давление легочных капиллярах, вызывает увеличение минутного объема крови и повышение толерантности к нагрузкам у пациентов с сердечной недостаточностью. Расширяет артерии в большей степени, чем вены.

Некоторые эффекты объясняются воздействием на тканевые ренин-ангиотензиновые системы. При длительном применении уменьшается гипертрофия миокарда и стенок артерий резистивного типа. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Ингибиторы АПФ удлиняют продолжительность жизни у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, замедляют прогрессирование дисфункции левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда без клинических проявлений сердечной недостаточности.

Начало действия через 1 ч, максимальный эффект определяется через 6-7 ч, продолжительность - 24 ч. При артериальной гипертензии эффект отмечается в первые дни после начала лечения, стабильное действие развивается через 1-2 месяца.

Гидрохлоротиазид - тиазидный диуретик, действие которого связано с нарушением реабсорбции ионов натрия, хлора, калия, магния и воды в дистальном отделе нефрона. Задерживает выведение ионов кальция, мочевой кислоты. Обладает антигипертензивными свойствами: гипотензивное действие развивается за счет расширения артериол. Практически не оказывает влияние на нормальное АД. Диуретический эффект наступает через 1-2 ч, достигает максимума через 4 ч и продолжается в течение 6-12 ч. Антигипертензивное действие наступает через 3-4 дня, но для достижения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться 3-4 недели.

Лизиноприл и гидрохлоротиазид при одновременном применении оказывают аддитивный антигипертензивный эффект.

При применении в дозах 4-12 мг/кг 1 раз/сут путем в/в инфузии длительностью 30 мин в течение 14 дней фармакокинетика даптомицина в основном имеет линейный характер и не зависит от времени; C_ss достигается через 3 дня.

В экспериментальных исследованиях даптомицин практически не всасывается в кровь при пероральном применении.

У здоровых добровольцев V_d даптомицина в равновесном состоянии составляет около 0.1 л/кг, что соответствует распределению активного вещества прежде всего во внеклеточном пространстве. В экспериментальных исследованиях при однократном или повторном применении даптомицин преимущественно распределяется в хорошо васкуляризованных тканях и в меньшей степени проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы человека независимо от концентрации. У здоровых добровольцев связывание с белками составляет приблизительно 90%, в т.ч. при нарушении функции почек.

В исследованиях in vitro даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется путем микросомального окисления с участием изоферментов CYP450.

При применении даптомицина у человека в дозе 6 мг/кг (по данным анализа плазмы), а также при применении меченного радиоактивным изотопом даптомицина, образования его метаболитов не выявлено, что предполагает отсутствие системного метаболизма. Из 4-х неактивных метаболитов, обнаруженных в моче, два продукта метаболизма окислительной фазы I присутствовали в низких концентрациях.

Выводится преимущественно почками. Одновременный прием пробенецида не влияет на фармакокинетику даптомицина, что предполагает отсутствие активной канальцевой секреции даптомицина в почках. После в/в введения плазменный клиренс даптомицина составлял около 7-9 мл/ч/кг. Почечный клиренс – 4-7 мл/ч/кг. При однократном применении 78% даптомицина выводится с мочой и 5% - с калом. Около 50% от дозы препарата выводится в неизмененном виде с мочой.

При применении даптомицина в дозе 4 мг/кг в/в в течение 30 мин у больных с различной степенью нарушений функции почек (оценка по КК) отмечается снижение клиренса и повышение AUC даптомицина. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) и почечной недостаточностью, AUC и T_1/2 даптомицина повышаются примерно в 2-3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

Лизиноприл

Всасывание, распределение, метаболизм

После приема внутрь лизиноприл медленно всасывается из ЖКТ. Абсорбция в среднем составляет 30%. Лизиноприл - первично активный ингибитор АПФ, не метаболизируется в печени. C_max в плазме крови достигается примерно через 7 ч. Связывание с белками плазмы незначительное - 5%.

Выведение

Выводится в неизмененном виде с мочой. У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 составляет 12 ч. Лизиноприл выводится из организма при гемодиализе.

Гидрохлоротиазид

Всасывание

После приема внутрь 60-80% гидрохлоротиазида быстро всасывается из ЖКТ.

Выведение

Около 95% гидрохлоротиазида выводится в неизмененном виде почти полностью почками. T_1/2 составляет 5.6-14.8 ч. Незначительное количество препарата выводится с желчью.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

Применение при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли даптомицин с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях даптомицин не оказывает отрицательного влияния на течение беременности, эмбрион, плод, роды и постнатальное развитие.

С осторожностью применяют даптомицин у пациентов с нарушениями функции почек (КК <80 мл/мин), ожирением, тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью), пациентов старше 65 лет.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) применяют только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии превышает возможный риск. При этом требуется коррекция режима дозирования.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью возможно возрастание концентрации даптомицина в плазме крови, приводящее к увеличению риска развития миопатии.

При подозрении на развитие смешанной инфекции (включая грамотрицательные и/или анаэробные микроорганизмы) даптомицин необходимо сочетать с соответствующими антибиотиками.

При глубоко локализованных инфекциях для достижения клинического эффекта следует незамедлительно проводить соответствующее хирургическое вмешательство (в т.ч. санация раны, удаление протезов, протезирование клапанов).

Поскольку при применении почти всех антибактериальных препаратов отмечалось развитие антибиотик-ассоциированных колитов и псевдомембранозного колита от умеренной до тяжелой степени (угрожающие жизни состояния), следует учитывать возможность развития данных нежелательных явлений и при применении даптомицина и контролировать состояние пациентов с диареей во время лечения или вскоре после его окончания.

В период лечения следует тщательно контролировать уровень активности КФК. У пациентов с мышечными симптомами неизвестной этиологии и повышением активности КФК ≥ 5 × ВГН лечение даптомицином следует прекратить.

При применении даптомицина вместе с препаратами, вызывающими миопатию, необходимо контролировать активность КФК чаще 1 раза в неделю и обеспечить наблюдение за больными с целью своевременного выявления любых симптомов, указывающих на развитие миопатии.

В случае развития симптомов периферической невропатии следует обследовать больных и рассмотреть вопрос о прекращении лечения даптомицином.

Симптоматическая гипотензия

Чаще всего выраженное снижение АД возникает при уменьшении ОЦК, вызванного терапией диуретиками, уменьшением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью с/без почечной недостаточности возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Чаще она выявляется у пациентов с тяжелыми формами сердечной недостаточности вследствие применения больших доз диуретиков, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких пациентов лечение следует начинать под строгим контролем врача.

Подобных правил надо придерживаться и при назначении препарата пациентам с ИБС, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Транзиторная артериальная гипотензивная реакция не является противопоказанием для приема следующей дозы препарата.

Нарушение функции почек

У пациентов с хронической почечной недостаточностью выраженное снижение АД после начала лечения ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему ухудшению почечной функции.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, получавших ингибиторы АПФ, отмечалось повышение мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно обратимое после прекращения лечения. Чаще встречалось у пациентов с почечной недостаточностью.

Повышенная чувствительность/Ангионевротический отек

Ангионевротический отек может возникнуть в любой период лечения. В таком случае лечение лизиноприлом следует немедленно прекратить и за пациентом установить наблюдение до полной регрессии симптомов. В случаях, когда отек возник только на лице и губах, состояние чаще всего проходит без лечения, однако возможно назначение антигистаминных препаратов.

Кашель

При применении ингибиторов АПФ возможно появление сухого, длительного кашля, который исчезает после прекращения лечения. При дифференциальном диагнозе кашля следует учитывать и кашель, вызванный применением ингибитора АПФ.

Хирургия/Общая анестезия

При применении средств, снижающих АД, у пациентов при обширном хирургическом вмешательстве или во время общей анестезии, лизиноприл, блокируя образование ангиотензина II, может приводить к выраженному снижению АД, которое можно устранить увеличением ОЦК.

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) следует предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

Калий в сыворотке крови

Возможно развитие гиперкалиемии. Факторы риска для развития гиперкалиемии: почечная недостаточность, сахарный диабет, применение препаратов калия или препаратов, вызывающих увеличение концентрации калия в крови (в т.ч гепарин), особенно у пациентов с нарушением функции почек.

У пациентов с риском симптоматической артериальной гипотензии (находящихся на малосолевой или бессолевой диете) с/без гипонатриемии, а также у пациентов, получавших высокие дозы диуретиков, потерю жидкости и солей перед началом лечения необходимо скомпенсировать.

Метаболические и эндокринные эффекты

Тиазидные диуретики могут влиять на толерантность к глюкозе, поэтому следует корректировать дозы противодиабетических лекарственных средств. Тиазидные диуретики могут снижать выделения кальция с мочой и вызывать гиперкальциемию. Выраженная гиперкальциемия может быть симптомом скрытого гиперпаратиреоза, рекомендуется прекратить лечение тиазидными диуретиками до проведения теста по оценке функции паращитовидных желез.

В период лечения Листрилом Плюс необходим регулярный контроль в плазме крови калия, глюкозы, мочевины, жиров и креатинина; не рекомендуется употреблять алкогольные напитки, поскольку алкоголь усиливает гипотензивное действие препарата.

Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений, жаркой погоде (риск развития дегидратации и чрезмерного снижения АД из-за снижения ОЦК).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поскольку возможно головокружение, особенно в начале курса лечения.

Даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется с участием изоферментов системы CYP450.

Опыт одновременного применения даптомицина с препаратами, применение которых может сопровождаться миопатией, ограничен. Однако отмечено несколько случаев повышения активности КФК и развития рабдомиолиза у пациентов, получающих даптомицин вместе с препаратами, вызывающими миопатию. Применять даптомицин вместе с лекарственными средствами, вызывающими миопатию, следует только в тех случаях, когда польза от терапии превышает возможный риск.

Поскольку выведение даптомицина происходит главным образом путем почечной фильтрации, его плазменная концентрация может возрастать при одновременном применении с лекарственными препаратами, снижающими почечную фильтрацию (в т.ч. НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2). Кроме того, при применении даптомицина с указанными препаратами возможно развитие фармакодинамического взаимодействия вследствие кумулятивного эффекта на почечную функцию.

Необходимо с осторожностью применять даптомицин вместе с потенциально нефротоксичными препаратами, обеспечив дополнительный регулярный контроль функции почек у всех больных (независимо от исходного состояния почечной функции).

При одновременном применении препарата Листрил Плюс:

• с калийсберегающими диуретиками (в т.ч. спиронолактон, триамтерен, амилорид), препаратами калия, заменителями соли, содержащими калий, повышается риск развития гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек;
• с вазодилататорами, барбитуратами, фенотиазинами, трициклическими антидепрессантами, этанолом усиливается гипотензивное действие;
• с НПВС (в т.ч. индометацин), эстрогенами снижается антигипертензивное действие лизиноприла;
• с препаратами лития замедляется выведения лития из организма, вследствие чего усиливается кардиотоксическое и нейротоксическое действие лития;
• с антацидами и колестирамином снижается всасывание лизиноприла в ЖКТ.

Листрил Плюс усиливает нейротоксичность салицилатов, ослабляет действие пероральных гипогликемических средств, норэпинефрина, эпинефрина и противоподагрических средств, усиливает эффекты (включая побочные) сердечных гликозидов, действие периферических миорелаксантов, уменьшает выведение хинидина.

Листрил Плюс уменьшает эффект пероральных контрацептивов.

Симптомы: выраженное снижение АД.

Лечение: следует вызвать рвоту и/или промыть желудок, проводят симптоматическую терапию, направленную на коррекцию дегидратации и нарушений водно-солевого баланса. При артериальной гипотензии рекомендуется вводить изотонический раствор. Контролируют концентрации мочевины, креатинина и электролитов в сыворотке крови, показатели диуреза.