Доменицин и Тайверб

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых; бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит у взрослых.

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2:

• в комбинации с капецитабином у пациентов, получавших ранее антрациклин и таксан, у которых имело место прогрессирование на фоне или после терапии трастузумабом, назначавшимся по поводу метастатического рака.

Метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2:

• в комбинации с трастузумабом у пациентов, у которых имело место прогрессирование рака на фоне или после терапии трастузумабом, назначавшимся по поводу метастатического рака.

Гормон-рецептор-позитивный метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2:

• в комбинации с ингибитором ароматазы у пациентов в постменопаузе.

Вводят путем в/в инфузии в течение, как минимум, 30 мин.

Дозу и длительность лечения устанавливают в зависимости от показаний. Разовая доза - 4-6 мг/кг 1 раз/сут. Длительность лечения 1-6 недель.

Препарат Тайверб следует принимать за 1 ч до еды или через 1 ч после еды. Рекомендуемую суточную дозу нельзя делить на приемы.

Пропущенные дозы лапатиниба не восполняются, т.е. принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами, не следует.

Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2

• в комбинации с капецитабином

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1250 мг (5 таб.) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с капецитабином.

Рекомендуемая доза капецитабина - 2000 мг/м²/сут, в 2 приема (каждые 12 ч) ежедневно с 1 по 14 день каждого 21-дневного цикла терапии. Рекомендуется принимать капецитабин с пищей или в течение 30 мин после приема пищи.

• в комбинации с трастузумабом

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1000 мг (4 таб.) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с трастузумабом.

Рекомендуемая доза трастузумаба - 4 мг/кг, в виде в/в нагрузочной дозы, затем 2 мг/кг в/в 1 раз в неделю.

Гормон-рецептор-позитивный метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1500 мг (6 таб.) однократно в сутки, ежедневно в комбинации с ингибитором ароматазы.

Рекомендуемая доза летрозола (одного из возможных препаратов - ингибиторов ароматаз) при приеме в комбинации с лапатинибом составляет 2.5 мг однократно в сутки, ежедневно. В случае, если лапатиниб назначен в комбинации с другим ингибитором ароматазы, необходимо изучить режим дозирования соответствующего препарата данной группы.

Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы (все показания)

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления симптомов снижения фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) до 3 степени или больше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США) или в случае снижения ниже границы допустимой нормы. Лечение лапатинибом может быть возобновлено не ранее, чем через 2 недели в меньшей дозе (уменьшенной с 1000 мг/сут до 750 мг/сут при назначении комбинации с трастузумабом, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут при назначении комбинации с капецитабином или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут при назначении с ингибитором ароматазы), если ФВЛЖ находится в пределах нормы, и у пациента отсутствуют симптомы сердечной недостаточности. По имеющимся данным, большая часть случаев снижения ФВЛЖ происходит в течение первых 12 недель лечения, однако пока недостаточно данных о длительном воздействии лапатиниба.

Интерстициальная болезнь легких и /или пневмониты

Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальной болезни легких и/или пневмонита 3-й степени или выше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США).

Диарея

Лечение лапатинибом должно быть приостановлено у пациентов с диареей 3-й степени, либо 1-й или 2-й степени с осложненными симптомами (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США) (спастические боли в животе от умеренной до тяжелой степени, тошнота или рвота 2-й степени или выше (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США), снижение работоспособности, лихорадка, сепсис, нейтропения, выраженные кровотечения или обезвоживание). Лечение лапатинибом может быть возобновлено в более низкой дозе (снижение с 1000 мг/сут до 750 мг/сут, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут) если выраженность диареи уменьшилась до 1-й степени и ниже. Лечение лапатинибом должно быть полностью прекращено у пациентов с диареей 4-й степени (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США).

Прочие проявления токсичности препарата

Решение о прекращении лечения или перерыве в лечении препаратом может быть принято, когда выраженность развивающихся токсических эффектов выше или равна 2-й степени (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США). Лечение может быть возобновлено с дозы 1000 мг/сут при назначении в комбинации с трастузумабом, 1250 мг/сут при назначении в комбинации с капецитабином или 1500 мг/сут при назначении в комбинации с ингибитором ароматазы, если выраженность токсических эффектов уменьшилась до 1-й степени и ниже. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена с 1000 мг/сут до 750 мг/сут при назначении в комбинации с трастузумабом, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут при назначении в комбинации с капецитабином или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут при назначении в комбинации с ингибитором ароматазы.

Особые группы пациентов

Опыта применения препарата у детей нет.

Недостаточно данных о применении лапатиниба у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

Нет опыта применения лапатиниба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, однако маловероятно, что будет требоваться коррекция режима дозирования в связи с тем, что менее 2% введенной дозы выводится почками.

Лапатиниб метаболизируется в печени. Умеренные и тяжелые нарушения функции печени ассоциированы с повышением системной экспозиции на 56% и 85%, соответственно. Следует с осторожностью назначать лапатиниб пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) необходимо снижать дозу лапатиниба. Уменьшение дозы с 1250 мг/сут до 750 мг/сут (при назначении в комбинации с капецитабином) или с 1500 мг/сут до 1000 мг/сут (при применении в комбинации с ингибитором ароматазы) у таких пациентов приводит к нормализации AUC. При развитии тяжелых проявлений гепатотоксичности во время применения лапатиниба необходима отмена препарата, повторное назначение недопустимо.

Детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к даптомицину.

Не применяется для лечения пневмонии.

• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст (отсутствие опыта применения).
• повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при состояниях, которые могут приводить к левожелудочковой недостаточности, нарушениях функции печени умеренной или тяжелой степени (7 и более баллов по шкале Чайлд-Пью), при почечной недостаточности тяжелой степени, у пациентов старше 65 лет, одновременно с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Следует избегать одновременного приема с индукторами или мощными ингибиторами изофермента СYР3А4, грейпфрутовым соком; с лекарственными препаратами, являющимися субстратами изоферментов CYP3A4 к CYP2C8 с узким терапевтическим диапазоном; с лекарственными препаратами, повышающими рН желудочного сока (снижение растворимости и абсорбции лапатиниба).

Инфекционные заболевания: часто - грибковые инфекции; иногда - инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны системы крови и органов кроветворения: иногда - тромбоцитоз, анемия, эозинофилия.

Нарушения метаболизма и питания: иногда - анорексия, гипергликемия.

Психические нарушения: иногда - тревога, бессонница.

Со стороны нервной системы и органов чувств: часто - головная боль; иногда - головокружение, парестезии, нарушение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - суправентрикулярная тахикардия, экстрасистолия, приливы, повышение или снижение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея; иногда - запор, боль в животе, диспепсия, глоссит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: иногда - желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь; иногда - зуд, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - миозит, мышечная слабость, миалгия, артралгия; очень редко - рабдомиолиз. Приблизительно в 50% случаев рабдомиолиз отмечался у пациентов с ранее существовавшей почечной недостаточностью или при одновременном применении даптомицина с лекарственными препаратами, вызывающими рабдомиолиз.

Со стороны мочевыводящей системы: иногда - нарушения функции почек.

Со стороны репродуктивной системы: иногда - вагинит.

Со стороны иммунной системы: очень редко - гиперчувствительность (отдельные спонтанные сообщения), включая эозинофильные инфильтраты в легких, везикуло-буллезную сыпь на коже и слизистых оболочках, ощущением отечности в области ротоглотки; анафилаксия; постинфузионные реакции (тахикардия, свистящее дыхание, лихорадка, озноб, системная гиперемия, головокружение, обморок, металлический привкус во рту), ангионевротический отек, сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны организма в целом и реакции в месте введения препарата: часто - реакции в месте введения препарата; иногда - лихорадка, слабость, повышенная утомляемость, боль, кашель.

Изменение лабораторных показателей: часто - нарушения лабораторных показателей функции печени (повышение активности АСТ, АЛТ и ЩФ), повышение активности КФК; иногда - нарушение электролитного баланса, повышение в плазме крови уровня креатинина, повышение уровня миоглобина, повышение активности ЛДГ.

Безопасность лапатиниба оценивалась в ходе клинических исследований как при монотерапии, так и при применении в комбинации с трастузумабом, капецитабином и летрозолом.

Пострегистрационные данные соответствуют данным, полученным в ходе клинических исследований.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов, систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Монотерапия лапатинибом

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто - анорексия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - снижение ФВЛЖ отмечалось приблизительно у 1% пациентов, получавших лапатиниб, и протекало бессимптомно более чем в 70% случаев. После отмены лапатиниба, более чем в 70% случаев наблюдались нормализация или улучшение со стороны ФВЛЖ. Симптомное снижение ФВЛЖ наблюдалось приблизительно у 0.3% пациентов, получавших лапатиниб. Нежелательные явления, наблюдавшиеся при этом, включали одышку, сердечную недостаточность, сердцебиение.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - интерстициальная болезнь легких/пневмонит.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея (которая может приводить к дегидратации, однако в большинстве случаев диарея 1 или 2 степени не приводила к отмене препарата), тошнота, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гипербилирубинемия, гепатотоксичность. Повышение концентрации билирубина возможно вследствие угнетения лапатинибом конъюгации в печени OATP1B1 (полипептид, переносящий органические анионы 1В1) или угнетения выделения билирубина с желчью посредством Р-гликопротеина или BCRP.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь (включая акнеформный дерматит, в большинстве случаев проходящий, не требующий отмены препарата); часто - поражение ногтей, включая паронихию.

Аллергические реакции: редко - реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.

Со стороны организма в целом: очень часто - слабость.

Назначение лапатиниба в комбинации с капецитабином

Дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдавшимся на фоне монотерапии лапатинибом, следующие нежелательные явления наблюдались на фоне применения лапатиниба в комбинации с капецитабином с частотой выше 5% по сравнению с монотерапией капецитабином.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сухость кожи.

Нежелательные явления, наблюдавшиеся при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином с той же частотой встречаемости, что и при монотерапии капецитабином.

Со стороны ЖКТ: очень часто - стоматит, запор, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - ладонно-подошвенный синдром.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечностях, боль в спине.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны психики: очень часто - бессонница.

Со стороны организма в целом: очень часто - воспаление слизистой оболочки рта.

Назначение лапатиниба в комбинации с трастузумабом

При применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом дополнительных нежелательных явлений, связанных с лапатинибом, отмечено не было. Наблюдалась повышенная частота возникновения кардиотоксичности, но данные явления по характеру и тяжести были аналогичны ранее наблюдаемым явлениям в программе клинических исследований лапатиниба.

Назначение лапатиниба в комбинации с летрозолом

Дополнительно к нежелательным явлениям, наблюдающимся на фоне монотерапии лапатинибом, следующие нежелательные явления наблюдались при применении лапатиниба в комбинации с летрозолом с частотой выше 5% по сравнению с монотерапией летрозолом.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция, сухость кожи.

Антибиотик, циклический липопептид природного происхождения. Активен только в отношении грамположительных бактерий.

Даптомицин в присутствии ионов кальция связывается с клеточной мембраной (как в фазе роста бактериальной клетки, так и в состоянии покоя), вызывает ее деполяризацию, что приводит к стремительному ингибированию синтеза белка, ДНК и РНК и гибели клетки с незначительным лизисом.

In vitro даптомицин быстро проявляет бактерицидную активность (зависимую от концентрации) в отношении чувствительных грамположительных микроорганизмов. In vivo при однократном применении (в дозе эквивалентной 4 мг/кг и 6 мг/кг 1 раз/сут у человека) соотношение AUC/МИК и C_max/МИК коррелировали с эффективностью и прогнозируемым бактерицидным действием.

В группу высокочувствительных микроорганизмов, для которых МИК (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам, EUCAST) даптомицина составляет ≤ 1 мг/л входят: Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus, коагулаза-негативные стафилококки, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis, Streptococcus pyogenes, стрептококки группы G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.

В группу резистентных микроорганизмов, для которых МИК (согласно EUCAST) даптомицина составляет > 1 мг/л, входят природно-устойчивые грамотрицательные микроорганизмы.

Даптомицин эффективен у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (раневые инфекции, подкожные абсцессы), с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, в т.ч. метициллинорезистентными штаммами (инфекционные эндокардиты, включая ранние послеоперационные эндокардиты)

Лапатиниб — это обратимый селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы, связывающийся с EGFR (рецептор эпидермального фактора роста, ErbB1) и HER2 (рецептор эпидермального фактора роста человека, ЕrbВ2) рецепторами. Отличается от других быстрообратимых ингибиторов тирозинкиназы более медленной диссоциацией с ErbB1 и ЕrbВ2 рецепторами (период диссоциации 50% лиганда из лиганд-рецепторного комплекса составляет приблизительно 300 мин).

Помимо собственной активности in vitro была показана аддитивная активность лапатиниба и фторурацила (активный метаболит капецитабина) при использовании в комбинации на четырех линиях опухолевых клеток. Ингибирующий эффект оценивался на обработанных трастузумабом клетках. Комбинация лапатиниба и трастузумаба может обеспечить аддитивный механизм действия, а также возможные непараллельные механизмы преодоления резистентности к анти-HER2 терапии.

Лапатиниб продемонстрировал значительную активность на линиях HER2-позитивных опухолевых клеток в средах, содержащих трастузумаб, и в комбинации с трастузумабом проявлял в данных клеточных линиях синергичное действие. Эти результаты демонстрируют отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами рецептора HER2 (ErbB2).

При применении в дозах 4-12 мг/кг 1 раз/сут путем в/в инфузии длительностью 30 мин в течение 14 дней фармакокинетика даптомицина в основном имеет линейный характер и не зависит от времени; C_ss достигается через 3 дня.

В экспериментальных исследованиях даптомицин практически не всасывается в кровь при пероральном применении.

У здоровых добровольцев V_d даптомицина в равновесном состоянии составляет около 0.1 л/кг, что соответствует распределению активного вещества прежде всего во внеклеточном пространстве. В экспериментальных исследованиях при однократном или повторном применении даптомицин преимущественно распределяется в хорошо васкуляризованных тканях и в меньшей степени проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.

Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы человека независимо от концентрации. У здоровых добровольцев связывание с белками составляет приблизительно 90%, в т.ч. при нарушении функции почек.

В исследованиях in vitro даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется путем микросомального окисления с участием изоферментов CYP450.

При применении даптомицина у человека в дозе 6 мг/кг (по данным анализа плазмы), а также при применении меченного радиоактивным изотопом даптомицина, образования его метаболитов не выявлено, что предполагает отсутствие системного метаболизма. Из 4-х неактивных метаболитов, обнаруженных в моче, два продукта метаболизма окислительной фазы I присутствовали в низких концентрациях.

Выводится преимущественно почками. Одновременный прием пробенецида не влияет на фармакокинетику даптомицина, что предполагает отсутствие активной канальцевой секреции даптомицина в почках. После в/в введения плазменный клиренс даптомицина составлял около 7-9 мл/ч/кг. Почечный клиренс – 4-7 мл/ч/кг. При однократном применении 78% даптомицина выводится с мочой и 5% - с калом. Около 50% от дозы препарата выводится в неизмененном виде с мочой.

При применении даптомицина в дозе 4 мг/кг в/в в течение 30 мин у больных с различной степенью нарушений функции почек (оценка по КК) отмечается снижение клиренса и повышение AUC даптомицина. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) и почечной недостаточностью, AUC и T_1/2 даптомицина повышаются примерно в 2-3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.

Всасывание

Абсорбция после приема внутрь неполная и вариабельная. Коэффициент вариабельности AUC составляет от 50% до 100%. Определяется в системном кровотоке в среднем через 0.25 ч (диапазон 0-1.5 ч). С_max достигается примерно через 4 ч после приема лапатиниба.

C_ss^max в равновесном состоянии при ежедневном приеме в дозе 1250 мг составляет в среднем 2.43 (1.57-3.77) мкг/мл, AUC - 36.2 (23.4-56.0) мкг×ч/мл.

Системная экспозиция лапатиниба увеличивается при приеме препарата одновременно с пищей. При приеме с пищей с низким (5% жира или 500 калорий) или высоким (50% жира или 1000 калорий) содержанием жиров AUC возрастает в 3 и 4 раза (С_max— приблизительно в 2.5 и 3 раза), соответственно.

Распределение

Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более чем 99%) с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином плазмы крови.

Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (белок резистентности рака молочной железы, ABCG2 - АТФ-связывающий кассетный транспортер G2) и Р-гликопротеина (АВСВ1 АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Также in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, а также препаратов, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно. Лапатиниб незначительно ингибирует транспортер органических анионов (ОАТ) или транспортер органических катионов (ОСТ).

Метаболизм

Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени изоферментами CYP2C19 и CYP2C8 с образованием различных окисленных метаболитов.

In vitro лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует изоферменты CYP3A и CYP2C8.

Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

У здоровых добровольцев, получающих кетоконазол (ингибитор изофермента CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза/сут в течение 7 дней, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3.6 раза, T_1/2 - в 1.7 раза.

У здоровых добровольцев, получающих карбамазепин (индуктор изофермента CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза/сут, в течение 3 дней и 200 мг 2 раза/сут в течение 17 дней, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.

Выведение

T_1/2 увеличивается дозозависимо при приеме в однократных дозах.

Равновесное состояние достигается через 6-7 суток приема, T_1/2 в равновесном состоянии составляет 24 ч.

В основном выводится кишечником - в среднем 27% (от 3% до 67%) в неизмененном виде, менее 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика лапатиниба у пациентов с нарушением функции почек или пациентов, находящихся на гемодиализе, специально не изучалась. Однако маловероятно влияние нарушения функции почек на фармакокинетику лапатиниба, т.к. почками выводится менее 2% введенной дозы (в виде лапатиниба и его метаболитов).

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n=8) и тяжелых (n=4) нарушениях функции печени. AUC лапатиниба после приема однократной дозы 100 мг внутрь увеличивается приблизительно на 56% и 85% у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени, соответственно. Назначать лапатиниб пациентам с нарушением функции печени необходимо с осторожностью. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью в анамнезе рекомендуется снижение дозы лапатиниба. Необходима отмена терапии лапатинибом, без последующего возобновления его применения, пациентам с тяжелой гепатотоксичностью, развившейся на фоне его применения.

Применение при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, выделяется ли даптомицин с грудным молоком у человека. При необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

В экспериментальных исследованиях даптомицин не оказывает отрицательного влияния на течение беременности, эмбрион, плод, роды и постнатальное развитие.

Не известны случаи применения лапатиниба при беременности.

Женщины детородного возраста должны быть предупреждены об использовании адекватной контрацепции, а также, прерывании наступившей беременности в период лечения лапатинибом.

При применении в дозах, токсичных для матери, лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах, но в то же время был причиной возникновения некоторых отклонений в развитии.

Неизвестно, выводится ли лапатиниб с грудным молоком. Во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных явлений у грудного ребенка.

Противопоказано: детский возраст (отсутствие опыта применения).

Недостаточно данных о применении лапатиниба у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет).

С осторожностью применяют даптомицин у пациентов с нарушениями функции почек (КК <80 мл/мин), ожирением, тяжелыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью), пациентов старше 65 лет.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) применяют только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии превышает возможный риск. При этом требуется коррекция режима дозирования.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью возможно возрастание концентрации даптомицина в плазме крови, приводящее к увеличению риска развития миопатии.

При подозрении на развитие смешанной инфекции (включая грамотрицательные и/или анаэробные микроорганизмы) даптомицин необходимо сочетать с соответствующими антибиотиками.

При глубоко локализованных инфекциях для достижения клинического эффекта следует незамедлительно проводить соответствующее хирургическое вмешательство (в т.ч. санация раны, удаление протезов, протезирование клапанов).

Поскольку при применении почти всех антибактериальных препаратов отмечалось развитие антибиотик-ассоциированных колитов и псевдомембранозного колита от умеренной до тяжелой степени (угрожающие жизни состояния), следует учитывать возможность развития данных нежелательных явлений и при применении даптомицина и контролировать состояние пациентов с диареей во время лечения или вскоре после его окончания.

В период лечения следует тщательно контролировать уровень активности КФК. У пациентов с мышечными симптомами неизвестной этиологии и повышением активности КФК ≥ 5 × ВГН лечение даптомицином следует прекратить.

При применении даптомицина вместе с препаратами, вызывающими миопатию, необходимо контролировать активность КФК чаще 1 раза в неделю и обеспечить наблюдение за больными с целью своевременного выявления любых симптомов, указывающих на развитие миопатии.

В случае развития симптомов периферической невропатии следует обследовать больных и рассмотреть вопрос о прекращении лечения даптомицином.

Лечение лапатинибом следует проводить только под контролем специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Кардиотоксичность

Перед началом лечения необходимо обязательно определять ФВЛЖ, чтобы убедиться, что ФВЛЖ находится в допустимых пределах. Во время лечения лапатинибом контроль ФВЛЖ должен быть продолжен, чтобы не пропустить ее снижение за пределы допустимых значений.

Невозможно полностью исключить влияние лапатиниба на интервал QT, поскольку имеются сообщения о случаях незначительного увеличения интервала QT у больных с распространенным опухолевым процессом. Следует соблюдать осторожность при назначении лапатиниба пациентам с сопутствующими факторами, влияющими на увеличение интервала QT (такие как гипокалиемия, гипомагниемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT или при одновременном применении препаратов, влияющих на увеличение интервала QT). Концентрация калия и магния в крови должна быть приведена в норму перед началом применения лапатиниба. ЭКГ с контролем интервала QT должна проводится перед началом и на протяжении всего лечения лапатинибом.

Интерстициальная болезнь легких и пневмонит

Имеются сообщения о случаях развития интерстициальной болезни легких и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением для исключения возникновения легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициальной болезни легких и/или пневмонита.

Диарея

Имеются сообщения о случаях диареи, в т.ч. диареи тяжелой степени, при лечении лапатинибом. Диарея обычно возникала на ранних этапах лечения лапатинибом, при этом почти у половины таких пациентов диарея возникала в течение первых 6 дней. Диарея обычно длится 4–5 дней. Лапатиниб-индуцированная диарея проявляется, как правило, в легкой степени; диарея 3-й и 4-й степени (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США) наблюдается менее чем у 10% и менее чем у 1% пациентов, соответственно. Раннее выявление и своевременное лечение имеют большое значение для оптимального контроля диареи. Пациентов необходимо проинструктировать о том, что они немедленно должны сообщать о любых изменениях характера стула. Рекомендуется сразу же назначить терапию диареи противодиарейными средствами (например, лоперамидом) после первого случая неоформленного стула. При диарее тяжелой степени может потребоваться назначение электролитов и жидкости для предупреждения дегидратации (перорально или в/в), использование антибиотиков, таких как фторхинолоны (особенно, если диарея длится более 24 ч; у пациента наблюдается лихорадка или нейтропения 3-й или 4-й степени), приостановление приема или отмена препарата.

Контрацепция

Во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3-х месяцев после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Гепатотоксичность

Проявления гепатотоксичности (активность АЛТ или АСТ, превышающая ВГН в 3 раза; содержание общего билирубина, превышающее верхнюю границу нормы в 1.5 раза) наблюдались в клинических исследованиях (менее 1% пациентов) и в пострегистрационном периоде. Гепатотоксичность может быть тяжелой. Случаи с летальным исходом были зарегистрированы, хотя причинно-следственная связь с приемом лапатиниба не была установлена. Гепатотоксичность может развиваться в течение от нескольких дней до нескольких месяцев после начала терапии. Необходимо проводить контроль лабораторных показателей функции печени (аминотрансфераз, билирубина и щелочной фосфатазы) до начала терапии, далее каждые 4-6 недель в течение курса лечения и по клиническим показаниям. При возникновении тяжелых нарушений функции печени необходима отмена лапатиниба, повторное назначение препарата недопустимо.

Пациенты, несущие аллели HLA DQA1*02:01 и DRB1*07:01, имеют повышенный риск возникновения гепатотоксичности, связанный с применением лапатиниба. У пациентов, применявших лапатиниб в качестве монотерапии, общий риск развития тяжелого поражения печени (АЛТ более чем в 5 раз выше границы нормы, 3-я степень (согласно общим критериям токсичности Национального онкологического института США)) был выше (около 8%) у носителей DQA1*02:01 и DRB1*07:01, чем у не носителей (0.5%). Носительство аллели HLA свойственно (от 15% до 25%) европеоидной, азиатской, африканской и латиноамериканской популяции, но ниже (1%) в японской популяции.

При назначении лапатиниба пациентам с имеющимися тяжелыми нарушениями функции печени в анамнезе рекомендовано снижение дозы лапатиниба.

Одновременное применение ингибиторов или индукторов CYP3A4

Необходимо с осторожностью назначать лапатиниб совместно с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4 из-за риска повышения или понижения (соответственно) системного воздействия лапатиниба.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и к другими видам деятельности, требующим повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не изучалось. Исходя из механизма действия лапатиниба, нельзя предположить неблагоприятное влияние препарата на такие виды деятельности. Однако следует принимать во внимание общее состояние пациента и профиль побочных действий лапатиниба, необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется с участием изоферментов системы CYP450.

Опыт одновременного применения даптомицина с препаратами, применение которых может сопровождаться миопатией, ограничен. Однако отмечено несколько случаев повышения активности КФК и развития рабдомиолиза у пациентов, получающих даптомицин вместе с препаратами, вызывающими миопатию. Применять даптомицин вместе с лекарственными средствами, вызывающими миопатию, следует только в тех случаях, когда польза от терапии превышает возможный риск.

Поскольку выведение даптомицина происходит главным образом путем почечной фильтрации, его плазменная концентрация может возрастать при одновременном применении с лекарственными препаратами, снижающими почечную фильтрацию (в т.ч. НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2). Кроме того, при применении даптомицина с указанными препаратами возможно развитие фармакодинамического взаимодействия вследствие кумулятивного эффекта на почечную функцию.

Необходимо с осторожностью применять даптомицин вместе с потенциально нефротоксичными препаратами, обеспечив дополнительный регулярный контроль функции почек у всех больных (независимо от исходного состояния почечной функции).

Ингибиторы или индукторы изофермента CYP3A способны влиять на фармакокинетику лапатиниба. При одновременном применении лапатиниба и некоторых ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, грейпфрутовый сок) необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями. При необходимости одновременного назначения мощного ингибитора изофермента CYP3A4 следует уменьшить дозу лапатиниба до 500 мг/сут, рассчитанной так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без ингибиторов. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба при такой коррекции дозы у пациентов, получающих мощный ингибитор изофермента CYP3A4. После отмены мощного ингибитора, только после выведения его из организма, спустя приблизительно 1 неделю следует вновь увеличивать дозу лапатиниба до рекомендованной.

При одновременном применении лапатиниба и известных индукторов изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный) и необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием пациента и возможными нежелательными реакциями.

При необходимости одновременного назначения пациенту мощного индуктора изофермента CYP3A4 дозу лапатиниба следует подбирать, основываясь на переносимости, постепенно повышая ее с 1250 мг/сут до 4500 мг/сут или с 1500 мг/сут до 5500 мг/сут. Эта доза рассчитывается так, чтобы скорректировать AUC лапатиниба до величины, соответствующей применению лапатиниба без индукторов изофермента CYP3A4. Однако в настоящее время нет клинических данных о применении лапатиниба у пациентов, получающих мощный индуктор изофермента CYP3A4. После отмены мощного индуктора изофермента CYP3A4, только спустя приблизительно 2 недели следует вновь уменьшить дозу лапатиниба до рекомендованной.

Растворимость лапатиниба зависит от рН. Следует избегать сопутствующего применения веществ, увеличивающих рН желудочного сока, так как растворимость и абсорбция лапатиниба может уменьшаться. Ранее проводимое лечение ингибитором протонной помпы (например, эзомепразолом) снижало активность лапатиниба в среднем на 27% (в пределах от 6% до 49%). Этот эффект уменьшается с увеличением возраста примерно от 40 лет до 60 лет. Поэтому следует с осторожностью назначать лапатиниб пациентам, принимавшим ингибиторы протонной помпы.

Лапатиниб ингибирует in vitro изофермент CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с мидазоламом для приема внутрь приводит к увеличению AUC мидазолама примерно на 45%. При в/в введении мидазолама не обнаруживалось клинически значимого увеличения AUC. Необходима осторожность при одновременном назначении лапатиниба и препаратов для приема внутрь с узким терапевтическим диапазоном, являющихся субстратами изофермента CYP3A4.

Лапатиниб ингибирует изофермент CYP2C8 in vitro в клинически значимых концентрациях. Следует с осторожностью назначать лапатиниб одновременно с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами изофермента CYP2C8.

Одновременное применение лапатиниба с паклитакселом в/в повышает воздействие паклитаксела на 23% в связи с ингибированием лапатинибом изофермента CYP2C8 и/или Р-гликопротеина. Повышение частоты встречаемости и выраженности диареи и нейтропении наблюдалось при применении комбинации лапатиниба и паклитаксела в клинических исследованиях. Рекомендуется с осторожностью назначать лапатиниб одновременно с паклитакселом.

Одновременное применение лапатиниба с доцетакселом в/в не оказывало значительного влияния на AUC или C_max каких-либо активных веществ. Однако отмечалось повышение частоты возникновения вызванной доцетакселом нейтропении.

Одновременное применение лапатиниба с иринотеканом (при введении в рамках схемы лечения FOLFIRI) приводило к повышению AUC SN-38, активного метаболита иринотекана, примерно на 40%. Точный механизм данного взаимодействия не известен. Рекомендуется с осторожностью назначать лапатиниб одновременно с иринотеканом.

Лапатиниб является субстратом для транспортных белков P-гликопротеина и BCRP. Ингибиторы и индукторы данных белков могут изменять активность и/или распределение лапатиниба.

Лапатиниб ингибирует транспортный белок P-гликопротеин in vitro в клинически значимых концентрациях. Одновременное применение лапатиниба с дигоксином при приеме внутрь приводит к повышению AUC дигоксина примерно на 98%. Следует с осторожностью назначать лапатиниб при одновременном применении с препаратами с узким терапевтическим диапазоном, которые являются субстратами P-гликопротеина.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например, топотекана) и ОАТР1В1 (например, розувастатина).

Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином, летрозолом или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры указанных препаратов.

Биодоступность лапатиниба зависит от приема пищи.

Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 мг.

Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, уменьшая интервалы между приемами.

Симптомы: последствия, связанные с побочными эффектами, в некоторых случаях - изъязвление кожи, синусовая тахикардия (тем не менее, с нормальной ЭКГ) и/или поражение слизистой оболочки. Также наблюдались случаи передозировки без клинических симптомов.

Лечение: симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен. Лечение следует проводить по назначению врача.