Алпизарин и Зипсила

• взрослым и детям старше 1 года в комплексной терапии острых и рецидивирующих форм заболеваний, вызванных вирусом герпеса (Herpes simplex и Herpes zoster) различной локализации (в том числе генитальной), вирусных заболеваний слизистой оболочки полости рта (афтозный стоматит, красный плоский лишай), опоясывающего лишая, герпетиформной экземы Капоши, цитомегаловирусной инфекции, ветряной оспы.

Шизофрения и другие психотические состояния (лечение и профилактика).

Взрослым и детям старше 12 лет назначают внутрь (независимо от приема пищи) по 100-200 мг 3-4 раза/сут в течение 5-10 дней; детям 6-12 лет - по 0.1 г 2-3 раз/сут; детям 1-6 лет - по 0.05-0.1 г 2-3 раза/сут.

Одновременно назначают местные аппликации 5% мази на кожу и 2% мази - на слизистые оболочки. Мазь наносят на пораженные участки кожи без повязки 2-6 раз в сутки.

Терапевтическое действие более выражено при его использовании в ранние сроки заболевания. Длительность лечения - 10-30 дней. При рецидиве курс повторяют.

При острых и рецидивирующих формах Herpes simplex экстрагенитальной локализации, при единичных высыпаниях мазь наносят на очаг поражения 2-3 раза в день в течение 3-5 сут. В случае распространенных высыпаний, а также при наличии лихорадки, лимфаденопатии назначают одновременно внутрь и в виде мази в течение 5-14 дней.

При герпетиформной экземе Капоши применяют в составе комплексной терапии в течение 7-21 сут; при генитальном герпесе 2% мазь наносят на пораженные участки 4-6 раз в день в течение 7-10 сут, при рецидивирующем течении заболевания - дополнительно внутрь в течение 5-14 сут.

При вирусных заболеваниях слизистой оболочки полости рта назначают внутрь в тех же дозах и одновременно наносят на пораженные участки 2% мазь в течение 5-15 сут, при эрозивно-язвенной форме красного плоского лишая слизистой оболочки полости рта - в течение 2-4 нед.

При заболеваниях, вызываемых Varicella zoster, проводят комбинированную терапию, включающую пероральный прием и местное применение 2% (детям) или 5% (взрослым) мази на пораженный очаг в течение 5-21 дней.

Для профилактики рецидивов Herpes simplex назначают пероральный курс через 1 мес после окончания лечения и затем в межрецидивные периоды курсами по 10-14 дней.

Внутрь, во время еды.

Лечение шизофрении

Рекомендуемая доза - 40 мг 2 раза/сут.

В дальнейшем суточная доза может быть изменена в соответствии с клинической картиной и течением заболевания и доведена до максимальной -160 мг/сут (2 раза по 80 мг). При необходимости суточная доза может быть доведена до максимальной в течение 3 дней.

Профилактика шизофрении

Рекомендуется минимальная начальная доза - по 20 мг 2 раза/сут.

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Коррекция дозы требуется при сопутствующих заболеваниях и/или состояниях, ограничивающих применение зипрасидона (рекомендуется минимальная начальная доза). Нарушение функции почек: коррекции дозы не требуется.

Нарушение функции печени: дозу препарата необходимо уменьшить.

• беременность;
• детский возраст до 3 лет;
• недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;

С осторожностью: период грудного вскармливания.

• повышенная чувствительность к зипрасидону или любому компоненту препарата;
• удлинение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ), в том числе врожденный синдром удлиненного QT;
• инфаркт миокарда (острая, под острая стадия);
• декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность;
• аритмия, требующая применения антиаритмических лекарственных средств IA и III классов;
• одновременная терапия лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT: триоксид мышьяка, галофантрин, левацетилметадол, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрон, мефлохин, сертиндол или цизаприд;
• беременность, период лактации;
• возраст младше 18 лет;
• врожденная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью. Выраженная брадикардия, электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия), биполярное расстройство, пожилой возраст (старше 65 лет), судорожные состояния в анамнезе, тяжелая печеночная недостаточность, риск развития инсульта, одновременное применение алкоголя, тромбоз, в связи с риском развития тромбоэмболии.

Возможны аллергические реакции.

Классификация частоты развития побочных эффектов (Всемирная Организация Здравоохранения): очень часто > 1/10; часто > 1/100, < 1/10; нечасто> 1/1000, < 1/100; редко >1/10000,< 1/1000; очень редко < 1/10000, включая единичные сообщения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - сердцебиение, тахикардия, гипертонический криз, повышение артериального давления (АД), ортостатическая гипотензия, обморок; редко - изолированная систолическая или диастолическая гипертензия, лабильное АД.

Со стороны органов чувств: часто - нарушение зрения; -нечасто: фотофобия; редко - боль в ушах, амблиопия, зуд и сухость конъюнктивы, дискомфорт в глазах.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, запор, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, повышенное слюноотделение; нечасто - диарея, дисфагия, гастрит, дискомфорт в области живота, отек языка, метеоризм;

Нарушения метаболизма и питания: нечасто - повышение аппетита; редко - гипокальциемия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - ригидность мышц; нечасто - мышечные судороги, боль в конечностях, скованность суставов; редко - тризмы.

Со стороны нервной системы: очень часто - сонливость, акатизия; часто - дистония, экстрапирамидные расстройства, поздняя дискинезия, паркинсонизм (включая ригидность по типу «зубчатого колеса», брадикинезия, гипокинезия), тремор, головокружение, седация, головная боль, беспокойство, ажитация, инсомния; -нечасто: генерализированные тонико-клонические судороги, атаксия, дизартрия, окулогирный криз, нарушение внимания, гипертонус, тремор, сенсорные нарушения (гипестезии, парестезии), летаргия, возбуждение, тревожные расстройства, ощущение «кома в горле», нарушение сна (ночные кошмары), мания, гипомания; редко - серотониновый синдром, злокачественный нейролептический синдром, панические атаки, депрессивный синдром, брадифрения, аффективные расстройства; очень редко - кривошея, парез лицевого нерва, акинезия, гиперкинезия, синдром «беспокойных ног»;

Со стороны мочеполовой системы: редко - недержание мочи, дизурия, энурез, эректильная дисфункция, усиление эрекции, галакторея, гинекомастия, аноргазмия, приапизм.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - диспноэ.

Со стороны кожных покровов: нечасто - ангионевротический отек, крапивница, кожная сыпь, акне; редко - псориаз, аллергический дерматит, алопеция, эритема, папулезная сыпь.

Лабораторные показатели: нечасто - повышение активности «печеночных» ферментов в крови; редко - удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение активности ЛДГ, эозинофилия, лимфопения.

Общие нарушения: часто - астения, слабость; -нечасто: нарушения походки.

Прочие: тромбоэмболия, в том числе тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, частота возникновения которых не установлена.

Алпизарин обладает противовирусной активностью в отношении вирусов: Herpes simplex 1 и 2 типа, Herpes zoster, Varicella zoster, цитомегаловирусов. В опытах in vitro показан ингибирующий эффект тетрагидроксиглюкопиранозилксантена в отношении вируса иммунодефицита человека.

Ингибирующее действие препарата на репродукцию вируса особенно проявляется на ранних этапах его развития. Алпизарин не влияет на активность вирусной нейраминидазы.

Алпизарин обладает иммуностимулирующими свойствами в отношении клеточного и гуморального иммунитета, способностью индуцировать продукцию гамма-интерферона в клетках крови.

Алпизарин ингибирует рост грамотрицательных (Escherichia coli) и грамположительных (Staphylococcus aureus, Mycobacterium tuberculosis) бактерий, грибов (Microsporum canis) и патогенных простейших (Entamoeba histolytica, Trichomonas vaginalis). В основе механизма действия препарата лежит способность подавления активности бактериальной нуклеазы. Алпизарин обладает умеренным противовоспалительным действием.

Зипрасидон обладает высокой степенью сродства к дофаминовым рецепторам 2 типа (D₂) и высоким сродством к серотониновым рецепторам 2А типа (5НТ_2А). По данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) через 12 ч после однократного приема 40 мг были заблокированы 80% серотониновых 2А рецепторов и более 50% D₂-рецепторов. Зипрасидон также взаимодействует с серотониновыми 5НТ_2С, 5HT_1D и 5НТ_1А-рецепторами, причем сродство к этим рецепторам сопоставимо или превышает сродство к D₂-рецепторам. Зипрасидон обладает умеренным сродством к нейрональным серотониновым и норэпинефриновым транспортерам, проявляет умеренное сродство к гистаминовым H₁ и альфа₁-адренорецепторам. Сродство зипрасидона к мускариновым M₁-рецепторам незначительно.

Зипрасидон является антагонистом обоих рецепторов - серотониновых 2А и дофаминовых D₂. Зипрасидон также мощный антагонист 5НТ_2С и 5HT_1D-рецепторов и агонист 5НТ_1А-рецепторов. Подавляет обратный нейрональный захват норэпинефрина и серотонина.

Препарат при приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ.

В плазме крови неизмененный тетрагидроксиглюкопиранозилксантен определяется в течение 0,5-5 ч после применения.
Максимум концентрации тетрагидроксиглюкопиранозилксантена - 4,5 мкг/мл достигается через 1 час после его применения.

Тетрагидроксиглюкопиранозилксантен в значительной степени связывается с белками крови (90-70%).

Преобладают внепочечные пути выведения тетрагидроксиглюкопиранозилксантена. Экскреция неизмененного тетрагидроксиглюкопиранозилксантена почками за 24 ч не превышает 0,1 %.

Всасывание. После приема внутрь зипрасидона с пищей C_max в плазме крови обычно достигается через 6-8 ч. Абсолютная биодоступность дозы 20 мг составляет 60%. Фармакокинетические исследования показали, что биодоступность зипрасидона во время приема пищи повышается до 100%, поэтому препарат рекомендуется принимать во время еды.

Распределение. V_d составляет примерно 1.1 л/кг. Зипрасидон более чем на 99% связывается с белками крови.

Биотрансформация и выведение. Т_1/2 зипрасидона после приема внутрь составляет 6.6 ч. Равновесное состояние достигается в течение 1-3 дней. Средний клиренс зипрасидона, вводимого в/в, составляет 5 мл/мин/кг. Примерно 20% дозы выводится почками и 66% выводится с желчью через кишечник.

При приеме терапевтических доз от 40 до 80 мг 2 раза в сут фармакокинетический график зипрасидона носит линейный характер.

Зипрасидон метаболизируется, в основном, тремя путями с образованием четырех основных циркулирующих метаболитов: бензизотиазолпиперазин (BITP) сульфоксид, BITP сульфон, зипрасидона сульфоксид и S-метилдигидрозипрасидон. Неизмененный зипрасидон составляет примерно 44% всего лекарственного вещества, циркулирующего в сыворотке. В исследованиях in vivo установлено, что конверсия в S-метилдигидрозипрасидон является основным путем метаболизма препарата. Исследования invitroсвидетельствуют о том, что этот метаболит образуется путем катализируемой альдегидоксидазой редукции с последующим S-метилированием. Также имеет место окислительный метаболизм, в основном, с участием изофермента CYP3A4 и потенциальным участием изофермента CYP1A2.

В экспериментах invitroS-метилдигидрозипрасидон и зипрасидона сульфоксид проявляли свойства, которые могут обуславливать эффект удлинения интервала QTc. S-метилдигидрозипрасидон преимущественно выводится из организма через кишечник путем билиарной экскреции с минимальным участием изофермента CYP3A4. Зипрасидона сульфоксид выводится путем почечной экскреции и вторичным метаболизмом, катализируемым изоферментом CYP3A4.

Особые группы пациентов. Фармакокинетический скрининг пациентов не выявил значимых фармакокинетических различий у курящих и некурящих пациентов.

Учитывая то, что почечный клиренс не влияет на общий клиренс зипрасидона, при его применении пациентами с различной функцией почек, не было отмечено увеличения его содержания в крови.

Экспозиция 20 мг зипрасидона 2 раза/сут в течение нескольких дней у пациентов с легкой (клиренс креатинина (КК) более 60 мл/мин), умеренной (КК 30-60 мл/мин) и тяжелой почечной недостаточностью (необходимость в диализе) составила, соответственно, 146%, 87% и 75% от экспозиции препарата у здоровых добровольцев (КК более 70 мл/мин). При легком или умеренном нарушении функции печени (класс А/В по классификации Child-Pugh), вызванным циррозом, сывороточные концентрации зипрасидона после приема внутрь оказались на 30% выше, а Т_1/2 увеличился примерно на 2 ч по сравнению со здоровыми добровольцами. Влияние печеночной недостаточности на сывороточные концентрации метаболитов неизвестно.

Данных о выделении тетрагидроксиглюкопиранозилксантена в грудное молоко нет, поэтому применение препарата в период грудного вскармливания возможно только по жизненным показаниям, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка. Необходима консультация врача.

С осторожностью: период грудного вскармливания.

Препарат Зипсила не применяется при беременности и в период грудного вскармливания.

В случае распространенных высыпаний, а также при наличии лихорадки, лимфоаденопатии и других общих явлениях применяют препарат Алпизарин таблетки 100 мг в комплексе с препаратом Алпизарин мазь для наружного и местного применения 2 % и 5 %.

1 таблетка препарата содержит 0,1 г сахара молочного (лактозы) и 0,0475 г крахмала картофельного, что соответствует 0,01 ХЕ (хлебных единиц). Максимальная суточная доза препарата для детей от 3-х до 12-ти лет содержит 0,03 ХЕ; для детей старше 12-ти лет и взрослых - 0,08 ХЕ.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не оказывает влияния на выполнение потенциально опасных видов деятельности или требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (управление транспортом и работа с движущимися механизмами).

Интервал QT. Зипрасидон вызывает легкое или умеренное, зависимое от дозы, удлинение интервала QT. В связи с этим препарат не следует применять вместе с лекарственными средствами, которые также удлиняют интервал QT. У пациентов с выраженной брадикардией следует соблюдать осторожность при применении препарата Зипсила .

Электролитные нарушения, такие как гипокалиемия или гипомагниемия повышают риск развития злокачественной аритмии, поэтому они должны быть выявлены до начала терапии зипрасидоном.

Если длина интервала QT более 500 мсек рекомендуется прекратить применение препарата Зипсила .

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС). ЗНС - редкое, потенциально опасное состояние, связанное с применением антипсихотических препаратов, в том числе зипрасидона. Симптомы ЗНС: повышение температуры тела (гиперпирексия), мышечная ригидность, изменение психического статуса и нестабильность вегетативной нервной системы (аритмия, колебания АД, тахикардия, профузное потоотделение, нарушение ритма сердца). При выявлении ЗНС необходимо немедленно отменить препарат Зипсила .

Поздняя дискинезия. Длительное применение зипрасидона может вызывать развитие поздней дискинезии и других экстрапирамидных нарушений. Особенно предрасположены к развитию этих осложнений пациенты с биполярными расстройствами. Частота возникновения этих состояний увеличивается с возрастом, а также зависит от продолжительности лечения зипрасидоном. При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии необходимо или снизить дозу или прекратить применение препарата Зипсила .

Судороги. У пациентов с эпизодами судорог в анамнезе следует с осторожностью проводить лечение препаратом Зипсила .

Нарушения функции печени. Опыт применения зипрасидона у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью ограничен, поэтому препарат следует с осторожностью применять у этой группы пациентов.

Повышенный риск цереброваскулярных нарушений среди лиц с деменцией. Возможно повышение риска развития цереброваскулярных нарушений у пациентов с деменцией. Препарат Зипсила следует с осторожностью применять у пациентов с факторами риска развития инсульта.

При применении зипрасидона возможно развитие тромбоэмболии, в т.ч. тромбоэмболии легочной артерии и тромбоза глубоких вен, частота возникновения которых не установлена.

Влияние на способность управления автотранспортом и работу с техническими устройствами. Препарат Зипсила может вызывать сонливость, головокружение, тремор, седацию, беспокойство и др. побочные эффекты, в связи с чем, на время применения препарата необходимо воздержаться от управления автотранспортом и от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При наружном использовании препарата взаимодействие с другими лекарственными препаратами не выявлено. Препарат может применяться в комплексном лечении, в том числе с препаратами системного (общерезорбтивного) действия.

Фармакокинетические и фармакодинамические исследования с зипрасидоном и лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, не проводились. Нельзя исключить аддитивный эффект зипрасидона и этих препаратов. В связи с этим зипрасидон нельзя применять одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QT, (антиаритмические лекарственные средства IA и III классов, триоксид мышьяка, галофантрин, левоцетилметадол, мезоридазин, тиоридазин, пимозид, спарфлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, доласетрон, мефлохин, сертиндол или цизаприд).

Исследование in vivo с декстрометорфаном показало, что зипрасидон не оказывает опосредованного влияния через изофермент CYP2D6 на метаболизм декстрометорфана и его основного метаболита декстрорфана.

Ингибитор изофермента CYP3A4 кетоконазол (400 мг/сут) повышает концентрацию зипрасидона в сыворотке крови менее чем на 40%. При ожидаемом Т_max зипрасидона концентрация в сыворотке крови S-метилдигидрозипрасидона повышается примерно на 55%, а зипрасидон-сульфоксида - на 8%. Дополнительное удлинение интервала QT не наблюдалось. Изменений фармакокинетики при одновременном применении мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, не выявлено, поэтому коррекция дозы препаратов не требуется.

При применении зипрасидона с серотонинергическими лекарственными средствами возможно развитие серотонинового синдрома. Признаки серотонинового синдрома: спутанность сознания, ажитация, повышение температуры тела, потливость, атаксия, гиперрефлексия, миоклонус и диарея.

Циметидин - неспецифический ингибитор изофермента CYP, не оказывает значительного влияния на фармакокинетику зипрасидона.

Применение антацидов, содержащих алюминий и магний, не влияет на фармакокинетику зипрасидона.

Бензатропин, пропранолол, лоразепам не влияют на фармакокинетические показатели концентрации зипрасидона в сыворотке крови.

Не влияет на фармакокинетику лития.

Одновременное применение зипрасидона и карбамазепина в дозе 200 мг 2 раза в сут в течение 21 дня, привело к снижению концентрации зипрасидона примерно на 35%.

Учитывая направленное действие зипрасидона на ЦНС, необходимо соблюдать осторожность при его комбинированном применении с другими лекарственными средствами, угнетающими деятельность ЦНС, в том числе и алкоголем.

Применение зипрасидона не вызывает значимых изменений фармакокинетики эстрогенов (этинилэстрадиола, субстрата CYP3A4) или прогестерона.

До настоящего времени случаев передозировки не зарегистрировано. Возникновение передозировки маловероятно.

Максимальное, подтвержденное, однократное применение зипрасидона составило 12800 мг. В этом случае были отмечены экстрапирамидные расстройства и удлинение интервала QT446 мсек (без выявленных осложнений или негативного влияния на сердечно-сосудистую систему). В целом, наиболее частыми симптомами при передозировке являются экстрапирамидные расстройства, сонливость и тревога.

Снижение болевой чувствительности, судороги или дистонические реакции в области головы и шеи, вследствие передозировки, могут создать риск аспирации при вызванной рвоте.

Лечение: специфического антидота нет.

При острой передозировке следует обеспечить проходимость дыхательных путей, адекватную вентиляцию и оксигенацию легких. Возможно промывание желудка (после интубации, если больной находится без сознания) и применение активированного угля в сочетании со слабительными лекарственными средствами. Необходим контроль функций сердечнососудистой системы, включая непрерывную регистрацию ЭКГ с целью выявления возможных аритмий.

Гемодиализ малоэффективен.