Донормил и Топиромат

• преходящие нарушения сна.

Эпилепсия

В качестве средства монотерапии:

Топирамат применяется у взрослых и детей старше 3-х лет с эпилепсией (в том числе у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией).

В составе комплексной терапии:

Топирамат применяется у взрослых и детей старше 3-х лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.

Внутрь. По 1/2-1 таб./сут, запивая небольшим количеством жидкости, за 15-30 мин до сна. Если лечение неэффективно, по рекомендации врача доза может быть увеличена до 2 таб.

Продолжительность лечения от 2 до 5 дней; если бессонница сохраняется, необходимо обратиться к врачу.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью: в связи с данными об увеличении концентрации в плазме и уменьшении плазменного клиренса доксиламина, рекомендуется коррекция дозы в сторону уменьшения.

Пациенты пожилого возраста старше 65 лет: блокаторы гистаминовых Н₁-рецепторов следует с осторожностью назначать данной группе пациентов в связи с возможным головокружением и замедленными реакциями с опасностью падения (например, при ночных пробуждениях после приема снотворных). Ввиду данных об увеличении концентрации в плазме, уменьшении плазменного клиренса и увеличении T_1/2 рекомендуется коррекция дозы в сторону уменьшения.

Внутрь, вне зависимости от приема пищи.

Монотерапия.

При применении в качестве монотерапии необходимо учитывать возможное влияние отмены сопутствующей противосудорожной терапии на частоту припадков. В тех случаях, когда нет необходимости резко отменять сопутствующую противосудорожную терапию по соображениям безопасности, рекомендуется снижать дозу сопутствующего лекарственного препарата на одну треть каждые 2 недели. При отмене лекарственных препаратов, являющихся индукторами «печеночных» ферментов, концентрации топирамата в крови будут возрастать. В таких ситуациях при наличии клинических показаний дозу топирамата можно снизить.

Взрослые пациенты в начале проведения монотерапии должны принимать по 25 мг топирамата 1 раз в сут перед сном в течение 1 недели. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 25 или 50 мг (суточную дозу делят на два приема). При непереносимости пациентом такого режима повышения дозы можно увеличить интервалы между повышениями дозы, либо повышать дозу более плавно. При подборе дозы необходимо руководствоваться клиническим эффектом.

Рекомендуемая доза при монотерапии топираматом у взрослых составляет 100 мг в сут, а максимальная суточная доза - 500 мг. Некоторые пациенты с рефрактерными формами эпилепсии переносят монотерапию топираматом в дозах до 1 г/сут.

Детям старше 3-х лет при монотерапии в первую неделю лечения – 0.5-1 мг/кг массы тела в сутки, перед сном. Затем дозу повышают с интервалом в 1-2 недели на 0.5-1 мг/кг в сутки (суточную дозу делят на два приема). Если ребенок не переносит такой режим повышения дозы, то можно повышать дозу более плавно или увеличивать интервалы между повышениями дозы. При подборе дозы и скорости ее повышения необходимо руководствоваться клинической эффективностью.

Рекомендуемый диапазон доз при монотерапии топираматом у детей в возрасте старше 3-х лет составляет 3-6 мг/кг в сут. Максимальная суточная доза для детей с недавно диагностированными парциальными припадками не превышает 500 мг в сут.

Применение в комбинации с другими противосудорожными препаратами

У взрослых начальная доза - 50 мг 1 раз в сут на ночь в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 25-50 мг в 1-2 недели до достижения эффективной дозы. Обычно средняя суточная доза составляет от 200 мг до 400 мг и принимается в два приема. Некоторым больным может понадобиться увеличение суточной дозы до максимальной - 1600 мг. У некоторых больных эффект может быть достигнут при приеме препарата 1 раз в сут.

Комбинированная противосудорожная терапия у детей старше 3-х лет. Рекомендуемая суммарная дневная доза топирамата в качестве средства дополнительной терапии составляет от 5 до 9 мг/кг и принимается в два приема. Подбор дозы необходимо начать с 25 мг (или менее, основываясь на начальной дозе от 1 до 3 мг/кг в день), на ночь, в течение 1 недели. В дальнейшем дозу можно увеличивать на 1-3 мг/кг в 1-2 недели и принимать ее в два приема. Дневная доза до 30 мг/кг обычно хорошо переносится.

В дни проведения гемодиализа топирамат следует применять дополнительно в дозе, равной 1/2 суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры).

Отменять препарат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков (на 100 мг/нед).

• повышенная чувствительность к доксиламину и другим компонентам препарата, или к другим антигистаминным средствам;
• закрытоугольная глаукома или семейный анамнез закрытоугольной глаукомы;
• заболевания уретры и предстательной железы, сопровождающиеся нарушением оттока мочи;
• врожденная галактоземия, глюкозо-галактозная мальабсорбция, дефицит лактазы;
• детский и подростковый возраст до 15 лет.

С осторожностью: пациентам со случаями апноэ в анамнезе - в связи с тем, что доксиламина сукцинат может усугублять синдром ночного апноэ (внезапная остановка дыхания во сне); пациентам старше 65 лет - в связи с возможными головокружениями и замедленными реакциями с опасностью падений (например, при ночных пробуждениях после приема снотворных), а также в связи с возможным увеличением T_1/2; пациентам с почечной и печеночной недостаточностью (T_1/2 может увеличиваться).

Повышенная чувствительность, беременность, период лактации. Топирамат в данной лекарственной форме (таблетки), из-за трудностей при проглатывании не рекомендуется для применения у детей до 3 лет.

С осторожностью. При почечной и печеночной недостаточности, нефроуролитиазе (в т.ч. в прошлом и в семейном анамнезе), гиперкальциурии.

Со стороны пищеварительной системы: запор, сухость во рту.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ощущение сердцебиения.

Со стороны органа зрения: нарушения зрения и аккомодации, нечеткое зрение.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи.

Со стороны нервной системы: сонливость в дневное время (в этом случае доза препарата должна быть уменьшена); спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны костно-мышечной системы: рабдомиолиз.

Со стороны лабораторных показателей: увеличение уровня КФК.

Если любые из указанных выше побочных эффектов усугубляются или появляются другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, пациент должен сообщить об этом врачу.

Побочные эффекты приведены с распределением по частотам и системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), нечастые (>1/1000 и <1/100), редкие (>1/10000 и < 1/1000) и очень редкие (<1/10000).

Общие нарушения: очень часто - повышенная утомляемость, раздражительность, снижение массы тела; часто - астения, беспокойство, у детей повышенная температура тела; нечасто - отек лица, метаболический ацидоз, полидипсия, похолодание конечностей; очень редко - генерализованный отек, гриппоподобный синдром.

Со стороны центральной нервной системы: очень часто - атаксия (нарушение координации движений), снижение способности к концентрации внимания, головокружение, парестезии; часто - сонливость, нарушение мышления; редко - нистагм, эмоциональная лабильность, тремор, амнезия, извращение вкусовых ощущений, нарушение речи (афазия, дизартрия).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - снижение аппетита; часто - тошнота, диарея, запор, диспепсия, сухость во рту, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто - метеоризм, неприятный запах изо рта, повышенное слюноотделение, жажда.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто - артралгия, мышечные спазмы, мышечные судороги, миалгия, в том числе грудной клетки; нечасто - скованность мышц; очень редко - припухлость суставов, дискомфорт в конечностях.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - брадикардия, учащенное сердцебиение, ортостатическая гипотензия;

Со стороны органов чувств: Со стороны органа зрения, часто - нарушение зрения, (диплопия), повышенное слезотечение, мидриаз, ночная слепота, снижение остроты зрения; очень редко - конъюнктивальный отек, через 1 месяц от начала терапии возможно развитие внутриглазной гипертензии, как следствие - миопия, закрытоугольная глаукома.Со стороны органа слуха: часто - боли в ушах, звон в ушах, у детей вертиго; нечасто - дискомфорт в ушах, нарушение слуха, глухота, в том числе иейросенсорная глухота и односторонняя глухота.

Со стороны дыхательной системы: часто - затрудненное дыхание, носовое кровотечение; нечасто - заложенность носа, гиперсекреция в околоносовых пазухах, у детей ринорея.

Со стороны кожных покровов: часто - алопеция, зуд.

Аллергические реакции: нечасто - аллергический дерматит, крапивница.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы: редко - камнеобразование в почках (нефролитиаз), нарушения мочеиспускания.

Лабораторные показатели: нечасто - в крови увеличение количества лейкоцитов, тромбоцитов (лейкопения, тромбоцитопения), у детей в крови - увеличение количества эозинофилов (эозинофилия), снижение концентрации гидрокарбоната, концентрации калия в крови, обнаружение кристаллов в моче (кристаллурия); очень редко - (уменьшение количества нейтрофилов (нейтропения).

Противоэпилептический препарат.

Уменьшает частоту возникновения повторных потенциалов действия, характерных для нейрона в состоянии стойкой деполяризации, блокируя натриевые каналы. Повышает активность γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) в отношении некоторых подтипов ГАМК-рецепторов (в том числе ГАМК[А]-рецепторов), а также модулирует активность самих рецепторов; препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК (а-амнио-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияет на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении подтипа NMDA-рецепторов. Эти эффекты являются дозозависимыми при концентрации препарата в плазме от 1 мкмоль до 200 мкмоль, с минимальной активностью в пределах от 1 мкмоль до 10 мкмоль.

Угнетает активность некоторых изоферментов карбоангидразы, однако этот эффект не является основным в противоэпилептической активности топирамата.

Всасывание и распределение

C_max в среднем достигается через 2 ч после приема внутрь. Абсорбция высокая.

Метаболизм и выведение

Хорошо проникает через гистогематические барьеры (включая ГЭБ). Метаболизируется в печени. T_1/2 - около 10 ч. Выводится на 60% почками в неизменном виде, частично - через ЖКТ.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов старше 65 лет, а также при печеночной и почечной недостаточности T_1/2 может удлиняться.

При повторении курсов лечения стабильная концентрация препарата и его метаболитов в плазме крови достигается позже и на более высоком уровне.

Всасывание: Топирамат всасывается быстро и эффективно. Биодоступность - 80%. Прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность. C_max в плазме крови достигается через 2 ч.

Распределение: С белками плазмы связывается 13-17% топирамата. V_d (после однократного перорального приема 1.2 г) составляет 0.55-0.8 л/кг, зависит от пола: у женщин он составляет примерно 50% от значений, наблюдаемых у мужчин. Проникает в грудное молоко.

Метаболизм: Метаболизируется в печени путем гидроксилирования, гидролиза, глюкуронирования с образованием шести фармакологически неактивных метаболитов.

После перорального введения плазменный клиренс препарата составляет 20-30 мл/мин. Фармакокинетика топирамата носит линейный характер, плазменный клиренс остается постоянным, а AUC в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. У больных с нормальной функцией почек для достижения равновесной концентрации в плазме может понадобиться от 4 до 8 дней.

Выведение: После многократного приема доз по 50 и 100 мг 2 раза у сут T_1/2 топирамата из плазмы в среднем составил 21 час. Основным путем выведения неизмененного топирамата (70%) и его метаболитов являются почки. При почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) и тяжелой печеночной недостаточности плазменный и почечный клиренс снижаются. Топирамат эффективно удаляется из плазмы путем гемодиализа.

На основании адекватных и хорошо контролируемых исследований доксиламин может применяться у беременных женщин на протяжении всего периода беременности. В случае назначения препарата на поздних сроках беременности следует принимать во внимание атропиноподобные и седативные свойства доксиламина при наблюдении за состоянием новорожденного.

Неизвестно, проникает ли доксиламин в грудное молоко. В связи с возможностью развития седативного или возбуждающего эффекта у ребенка кормить грудью при применении препарата не следует.

В связи с отсутствием клинических данных, не применяется для лечения беременных женщин.

Топирамат экскретируется с грудным молоком у женщин. Прием препарата противопоказан женщинам в период кормления грудью. Если необходим прием препарата в период лактации, грудное вскармливание следует прекратить.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 15 лет.

Следует принимать во внимание, что бессонница может быть вызвана рядом причин, при которых нет необходимости в назначении данного лекарственного препарата.

Препарат оказывает седативное действие, подавляет когнитивные способности и замедляет психомоторные реакции. Первое поколение блокаторов гистаминовых H₁-рецепторов может оказывать м-холиноблокирующий, α-адреноблокирующий и антисеротониновый эффекты, что может вызывать сухость во рту, запор, задержку мочи, нарушения аккомодации и зрения.

Как все снотворные или седативные препараты, доксиламина сукцинат может усугублять синдром ночного апноэ (внезапная остановка дыхания во сне) - увеличивая число и продолжительность приступов апноэ.

Возможное злоупотребление блокаторами гистаминовых H₁-рецепторов первого поколения, включая доксиламин, может приводить к физической и психологической зависимости, о которой сообщалось на фоне преднамеренного приема более высоких доз препарата, чем рекомендованные.

В одной таблетке препарата содержится 100 мг лактозы моногидрата, что следует принимать во внимание у пациентов с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможной сонливостью в дневное время суток следует избегать управления автотранспортом, работы с механизмами и иных видов деятельности, требующих быстрых психических и двигательных реакций.

Топирамат следует отменять постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков. В клинических испытаниях дозы уменьшали на 50-100 мг с недельными интервалами для взрослых при терапии эпилепсии. У детей в клинических исследованиях Топирамат постепенно отменяли в течение 2-8 недель. Если по медицинским показаниям необходима быстрая отмена Топирамата, то рекомендуется осуществлять соответствующий контроль состояния пациента

Скорость выведения через почки зависит от функции почек и не зависит от возраста. У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек для достижения устойчивых концентраций в плазме может понадобиться от 10 до 15 дней, в отличие от 4-8 дней у больных с нормальной функцией почек.

Как и при любом заболевании, схема подбора дозы должна ориентироваться на клинический эффект (т.е., степень контролирования припадков, отсутствие побочных эффектов) и учитывать то, что у больных с нарушением функции почек для установления стабильной концентрации в плазме для каждой дозы может понадобиться более продолжительное время.

Нефролитиаз. У некоторых больных, в особенности, с предрасположенностью к нефролитиазу, может повыситься риск образования камней в ночках и появления связанных с ним симптомов, таких как почечная колика. Чтобы уменьшить этот риск, необходимо адекватное повышение объема потребляемое жидкости.

Факторами риска развития нефролитиаза являются нефролитиаз в анамнезе (в т.ч. в семейном), гиперкальциурия, сопутствующая терапия препаратами, которые способствуют развитию нефролитиаза.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени топирамат следует применять с осторожностью из-за возможного снижения клиренса этого препарата.

Миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. При применении топирамата описан синдром, включающий острую миопию с сопутствующей вторичной закрытоугольной глаукомой. Симптомы включают острое снижение остроты зрения и/или боль в глазу. При офтальмологическом обследовании может обнаруживаться миопия, уплощение передней камеры глаза, гиперемия (покраснение) глазного яблока, повышение внутриглазного давления. Может наблюдаться мидриаз. Симптомы обычно появляются через 1 месяц после начала применения топирамата. В отличие от первичной открытоугольной глаукомы, которая редко наблюдается у больных до 40 лет, вторичная закрытоугольная глаукома наблюдается при применении топирамата как у взрослых, так и у детей. Лечение включает прекращение приема топирамата и соответствующие меры, направленные на понижение внутриглазного давления. Метаболический ацидоз.

При применении топирамата может возникать гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например, снижение концентрации бикарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Подобное снижение концентрации гидрокарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. Снижение концентрации обычно слабое или умеренное (среднее значение составляет 4 ммоль/л при применении у взрослых пациентов в дозе выше 100 мг в день и около 6 мг в день на кг массы тела при использовании в педиатрической практике). В редких случаях у пациентов отмечалось снижение концентрации гидрокарбонатов ниже уровня 10 ммоль/л. У детей хронический метаболический ацидоз может приводить к замедлению роста. В связи с вышеизложенным, при лечении топираматом рекомендуется проводить необходимые исследования, включая определение концентрации гидрокарбонатов в сыворотке. При возникновении метаболического ацидоза и его персистировании, рекомендуется снизить дозу или прекратить прием топирамата. Усиленное питание.

Если пациент теряет массу тела при лечении Топираматом, то необходимо рассмотреть вопрос о целесообразности усиленного питания.

Топирамат действует па центральную нервную систему и может вызывать сонливость, головокружение, нарушение зрения и другие симптомы. Поэтому в период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

При одновременном приеме препарата Донормил с седативными антидепрессантами (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин), барбитуратами, бензодиазепинами, клонидином, производными морфина (анальгетиками, противокашлевыми препаратами), нейролептиками, анксиолитиками, блокаторами гистаминовых Н₁-рецепторов с седативным действием, центральными антигипертензивными препаратами, талидомидом, баклофеном, пизотифеном усиливается угнетающее действие на ЦНС.

При одновременном приеме с м-холиноблокирующими средствами (атропин, имипраминовые антидепрессанты, антипаркинсонические препараты, атропиновые спазмолитики, дизопирамид, фенотиазиновые нейролептики) повышается риск возникновения таких побочных эффектов, как задержка мочи, запор, сухость во рту.

Т.к. алкоголь усиливает седативный эффект большинства блокаторов гистаминовых Н₁-рецепторов, в т.ч. и препарата Донормил , необходимо избегать его одновременного употребления с алкогольными напитками и лекарственными препаратами, содержащими алкоголь.

Влияние топирамата на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)

Одновременный прием топирамата с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидол) не оказывает влияния на значения их равновесных концентраций в плазме, за исключением отдельных больных, у которых добавление топирамата к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. У каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо следить за концентрацией фенитоина в плазме.

В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на равновесную концентрацию последнего при дозах топирамата 100-400 мг в сут. В процессе терапии и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг в сут) равновесная концентрация топирамата не изменялась.

Воздействие других противоэпилептических препаратов на концентрацию топирамата

Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации топирамата в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения топираматом может потребовать изменения дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации Топирамата в плазме и, следовательно, не требует изменения дозы Топирамата.

Другие лекарственные взаимодействия

Дигоксин: в исследовании при одновременном приеме Топирамата с использованием однократной дозы дигоксина AUC дигоксина в плазме уменьшалась на 12%. При применении или отмене Топирамата больным, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить рутинному мониторированного концентрации дигоксина в сыворотке.

Не рекомендуется принимать Топирамат вместе с алкоголем или другими препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.

Пероральные контрацептивы: Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах Топирамата 200-800 мг в день. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с Топираматом. Больным, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена далее при отсутствии прорывных кровотечений.

Препараты лития: При одновременном применении топирамата и препаратов лития следует контролировать концентрацию лития в плазме крови.

Рисперидон: При одновременном применении топиратама в дозах 250 или 400 мг в сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1-6 мг в сут, снижается соответственно на 16% и 33%. Суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно.

Гидрохлоротиазид: При одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27% и AUC топирамата на 29%. Применение гидрохлоротиазида у пациентов, принимающих топирамат, может потребовать коррекции дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.

Метформин: При одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение максимальной концентрации и AUC метформина на 18% и на 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном применении с топираматом снижался на 20%. Топирамат никак не влиял па время достижения максимальной концентрации метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при совместном применении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясна. В случае добавления или отмены Топирамата у пациентов, получающих метформин, следует уделить особое внимание тщательному исследованию состояния пациентов, больных сахарным диабетом.

Пиоглитазон: В клинических испытаниях выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения максимальной концентрации препарата. Эти изменения не были статистически значимыми. При совместном применении пациентам Топирамата и пиоглитазона, следует уделить особое внимание тщательному исследованию состояния пациентов, больных сахарным диабетом.

Глибенкламид: было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг в сут) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг в сут) у больных сахарным диабетом 2 типа. При применении топирамата AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также был снижен уровень системного воздействия активных метаболитов. Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. При применении топирамата у больных, получающих глибенкламид (или применении глибенкламида у больных, получающих топирамат), следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.

Другие препараты: одновременное использование Топирамата с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках.

Вальпроевая кислота: комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена.

Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия показали: Амитриптилин: при одновременном применении амитриптилина с топираматом происходит увеличение максимальной концентрации и AUC метаболита нортриптилина на 20%;

Галоперидол: при одновременном применении галоперидола с топираматом происходит увеличение AUC галоперидола на 31 %;

Дилтиазем: при одновременном применении дилтиазема с топираматом происходит уменьшение AUC дилтиазема на 25%, увеличение AUC топирамата на 20%.

Симптомы: дневная сонливость, возбуждение, расширение зрачка (мидриаз), нарушения аккомодации, сухость во рту, покраснение кожи лица и шеи (гиперемия), повышение температуры тела (гипертермия), синусовая тахикардия, расстройство сознания, галлюцинации, снижение настроения, тревога, нарушение координации движений, дрожь (тремор), непроизвольные движения (атетоз), судороги (эпилептический синдром), кома. Непроизвольные движения иногда являются предвестниками судорог, что может свидетельствовать о тяжелой степени отравления. Даже при отсутствии судорог тяжелые отравления доксиламином могут вызвать развитие рабдомиолиза, который часто сопровождается острой почечной недостаточностью. В таких случаях показана стандартная терапия с постоянным контролем уровня КФК.

При появлении симптомов отравления следует немедленно обратиться к врачу.

Лечение: симптоматическое (м-холиномиметики и др.), в качестве средства первой помощи показан прием активированного угля (в количестве 50 г - для взрослых и 1 г/кг массы тела для детей).

Симптомы передозировки: усиление дозозависимых побочных эффектов.

Лечение: при острой передозировке необходимо сразу же промыть желудок. При необходимости следует провести симптоматическую терапию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ.