Допамин и Толизор

Шок различного генеза (кардиогенный, послеоперационный, инфекционно-токсический, анафилактический, гиповолемический /только после восстановления ОЦК/). Острая сердечно-сосудистая недостаточность различного генеза, синдром низкого сердечного выброса у кардиохирургических больных, артериальная гипотензия.

• симптоматическое лечение спастичности у взрослых, обусловленной инсультом;
• миофасциальный болевой синдром средней и тяжелой степени тяжести (в т.ч. мышечный спазм при дорсопатиях).

Препарат используется только для в/в введения.

Доза подбирается индивидуально и зависит от степени тяжести шока, величины АД, а также от реакции больного на проводимую терапию. Продолжительность введения зависит от клинической ситуации и должна определяться врачом. Скорость введения следует подбирать индивидуально для достижения оптимальной реакции пациента.

По возможности введение следует осуществлять через центральный венозный катетер. Рекомендуется начальная доза препарата 2-5 мкг/кг/мин. В случае тяжелого состояния пациента начальная доза должна составлять 5 мкг/кг/мин. При необходимости возможно постепенное увеличение дозы (каждые 15-30 минут) на 5-10 мкг/кг массы тела в минуту. У большинства пациентов терапевтически удается поддержать удовлетворительное состояние при применении доз менее 20 мкг/кг/мин. Дозы, превышающие эту величину, могут приводить к снижению функции почек и снижению почечного кровотока. В случае острой сердечно-сосудистой недостаточности, декомпенсации сердечной деятельности Допамин Адмеда вводят со скоростью более 50 мкг/кг/мин. Длительность применения: продолжительность вливаний зависит от индивидуальных особенностей пациента.

Дозировки для капельного введения (см. таблицу №1)

Если содержимое 1 ампулы Допамина Адмеда 200 мг растворить в 50 мл раствора для инъекций, 1 мл такого раствора содержит 4000 мкг допамина.

Таблица №1

После стабилизации клинической ситуации отмену препарата производят постепенно. Для усиления диуреза и получения инотропного эффекта (увеличение сократительной активности миокарда) вводят со скоростью 100 - 250 мкг/мин. (1,5-3,5 мкг/кг/мин.) (область низких доз). При интенсивной хирургической терапии - 300-700 мкг/мин. (4-10 мкг/кг/мин.) (область средних доз); при Для усиления диуреза и получения инотропного эффекта (увеличения сократительной активности миокарда) вводят со скоростью 100-250 мкг/мин (1,5-3,5 мкг/кг/мин) (область низких доз). При интенсивной хирургической терапии – 300-700 мкг/мин (4-10 мкг/кг/мин) (область средних доз); при септическом шоке - 750-1500 мкг/мин. (10,5-21 мкг/кг/мин) (область максимальных доз). С целью воздействия на АД рекомендуется повышение дозы до 500 мкг/мин. и более, или при постоянной дозе препарата Допамин Адмеда дополнительно назначается норэпинефрин (норадреналин) в дозе 5 мкг/мин при массе тела пациента около 70 кг.

При возникновении нарушений ритма сердца, независимо от применяемых доз, дальнейшее увеличение препарата противопоказано.

Детям вводят в дозе 4-6 (максимально 10) мкг/кг/мин. В отличие от взрослых, у детей дозу следует повышать постепенно, т. е. начиная с самой малой дозы. Длительность применения: продолжительность вливаний зависит от индивидуальных особенностей пациента. Имеется положительный опыт инфузии продолжительностью до 28 дней.

Правила приготовления раствора

Для разведения используют: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы (глюкозы), раствор Рингер-лактата.

Приготовление инфузионного раствора следует производить непосредственно перед применением (стабильность раствора сохраняется 24 часа, за исключением смеси с раствором Рингера-лактата - максимум 6 часов). Раствор препарата Допамин Адмеда должен быть прозрачным и бесцветным.

Препарат принимают внутрь, после еды, не разжевывая, не открывая капсулу, запивая небольшим количеством воды. Биодоступность толперизона снижается при приеме натощак.

Дозу препарата подбирают исходя из индивидуальной потребности пациента и переносимости препарата.

Назначают по 50 мг 3 раза/сут, постепенно повышая дозу до 150 мг 3 раза/сут. Рекомендуемая суточная доза - 150-450 мг, разделенная на три приема.

Опыт применения толперизона у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, у данной категории пациентов чаще возникали нежелательные реакции. Поэтому у пациентов с нарушениями функции почек средней степени необходимо проводить подбор дозы толперизона, с тщательным наблюдением за состоянием здоровья пациента и контролем функции почек. Применение препарата не рекомендуется у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Опыт применения толперизона у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен, у данной категории пациентов чаще возникали нежелательные реакции. Поэтому у пациентов с нарушениями функции печени средней степени необходимо проводить подбор дозы толперизона, с тщательным наблюдением за состоянием здоровья пациента и контролем функции печени. Применение препарата не рекомендуется у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Повышенная чувствительность к допамину; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, феохромоцитома, тиреотоксикоз; тахиаритмия, фибрилляция желудочков сердца, закрытоугольная глаукома; одновременное применение циклопропана и производных углеводорода для проведения ингаляционной анестезии, алкалоидов спорыньи; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: гиповолемия, инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца (желудочковые аритмии, фибрилляция предсердий), выраженный стеноз устья аорты, метаболический ацидоз, гиперкапния, гипоксия, артериальная гипотензия в "малом" круге кровообращения, облитерирующие заболевания сосудов (в .ч. атеросклероз, тромбоэмболия, облитерирующий тромбангиит, облитерирующий эндартериит, диабетический эндартериит, болезнь Рейно, отморожение), сахарный диабет; беременность, период грудного вскармливания.

• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
• myasthenia gravis;
• возраст до 18 лет;
• грудное вскармливание;
• непереносимость лактозы, недостаточность лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: менее часто - стенокардия, тахикардия или брадикардия, сердцебиение, боли за грудиной, повышение или снижение АД, нарушение проводимости, расширение комплекса QRS (QRS- первая фаза желудочкового комплекса, отражающая процесс деполяризации желудочков); вазоспазм, повышение конечного диастолического давления в левом желудочке; при применении в высоких дозах -желудочковая или наджелудочковая аритмия.

Со стороны пищеварительного тракта: более часто - тошнота, рвота, кровотечения из ЖКТ.

Со стороны ЦНС: более часто - головная боль; менее часто - тревожность, двигательное беспокойство, тремор пальцев рук.

Аллергические реакции: у больных бронхиальной астмой - бронхоспазм, шок.

Прочие реакции: менее часто - одышка, азотемия, пилоэрекция; редко - полиурия (при введении в низких дозах).

Местные реакции: при попадании препарата под кожу - некроз кожи, подкожной клетчатки.

Профиль безопасности толперизона подтверждается данными применения более чем у 12000 пациентов. В соответствии с этими данными наиболее частыми были нарушения со стороны кожи и подкожных тканей, общие расстройства, нарушения со стороны нервной системы и ЖКТ.

В пострегистрационный период реакции гиперчувствительности составили около 50-60% всех побочных реакций. Большинство побочных реакций не были серьезными и проходили самостоятельно. Жизнеугрожающие реакции гиперчувствительности регистрировались очень редко.

Побочные реакции приведены ниже в соответствии с классификацией MedDRA и частотой: нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко - анемия, лимфаденопатия.

Со стороны иммунной системы: редко - реакции гиперчувствительности, анафилактические реакции; очень редко - анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто - анорексия; очень редко - полидипсия.

Нарушения психики: нечасто - нарушение сна, бессонница; редко - слабость, депрессия; очень редко - спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, сонливость; редко - синдром дефицита внимания, тремор, судороги, недомогание, парестезия, летаргия.

Со стороны органа зрения: редко - снижение остроты зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: редко - шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - артериальная гипотензия; редко - стенокардия, тахикардия, ощущение сердцебиения, "приливы" крови к лицу; очень редко - брадикардия.

Со стороны дыхательной системы: редко - одышка, носовое кровотечение, учащенное дыхание.

Со стороны пищеварительной системы: нечасто - дискомфорт в животе, диспепсия, диарея, сухость во рту, тошнота; редко - боли в эпигастральной области, запор, метеоризм, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко - печеночная недостаточность средней степени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - аллергический дерматит, повышенная потливость, кожный зуд, кожная сыпь, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - мышечная слабость, боль в мышцах, боль в конечностях; редко - дискомфорт в конечностях; очень редко - остеопения.

Со стороны мочевыделительной системы: редко - энурез, протеинурия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: нечасто - астения, дискомфорт, чувство усталости; редко - чувство опьянения, чувство жара, раздражительность, жажда; очень редко - дискомфорт в грудной клетке.

Со стороны лабораторных показателей: редко - гипербилирубинемия, изменение активности печеночных ферментов, тромбоцитопения, лейкоцитоз; очень редко - гиперкреатининемия.

*В рамках пострегистрационного мониторинга сообщалось об ангионевротическом отеке, включая отек лица и губ (частота неизвестна).

Если любые из указанных в инструкции реакций усугубляются или отмечаются любые другие нежелательные реакции, не указанные в инструкции, пациенту необходимо сообщить об этом врачу.

Кардиотоническое и гипертензивное средство.

Возбуждает бета-адренорецепторы (в малых и средних дозах) и альфа-адренорецепторы (в больших дозах). Улучшение системной гемодинамики приводит к диуретическому эффекту. Оказывает специфическое стимулирующее влияние на постсинаптические дофаминовые рецепторы. В низких дозах (0.5-3 мкг/кг/мин.) действует преимущественно на допаминовые рецепторы, вызывая расширение почечных сосудов, увеличивает в них кровоток, а также клубочковую фильтрацию, выведение ионов натрия и диурез; происходит также расширение мезентеральных сосудов (этим действие на почечные и мезентеральные сосуды допамина отличается от других катехоламинов). В низких и средних дозах (2-10 мкг/кг/мин.) стимулирует постсинаптические бета-адренорецепторы, что вызывает увеличение минутного объема сердца. Систолическое АД и пульсовое давление могут повышаться; при этом диастолическое АД не изменяется или слегка возрастает. Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) обычно не изменяется. Коронарный кровоток и потребление кислорода миокардом, как правило, увеличиваются.

В высоких дозах (10 мкг/кг/мин. или больше) отмечается дополнительная стимуляция альфа-адренорецепторов, вызывая повышение ОПСС и сужение почечных сосудов (последнее может уменьшать ранее увеличенные почечный кровоток и диурез). Как систолическое, так и диастолическое АД возрастает вследствие повышения минутного объема крови и ОПСС.

Начало терапевтическое эффекта - в течение 5 мин. на фоне в/в введения и продолжается в течение 10 минут.

Толперизон является миорелаксантом центрального действия. Механизм действия полностью не выяснен. Толперизон обладает высокой аффинностью к нервной ткани, достигая наибольших концентраций в стволе головного мозга, спинном мозге и периферической нервной системе. Основной эффект толперизона опосредован торможением спинальных рефлекторных дуг. Вероятно, этот эффект совместно с устранением облегчения проведения возбуждения по нисходящим путям обеспечивает терапевтическое воздействие толперизона. Химическая структура толперизона схожа со структурой лидокаина. Подобно лидокаину толперизон обладает мембраностабилизирующим действием и снижает электрическую возбудимость двигательных нейронов и первичных афферентных волокон. Толперизон дозозависимо тормозит активность потенциалзависимых натриевых каналов. Соответственно, снижается амплитуда и частота потенциала действия. Был доказан угнетающий эффект на потенциалзависимые кальциевые каналы. Предполагается, что в дополнение к его мембраностабилизирующему действию толперизон может также тормозить выброс медиатора. Толперизон обладает некоторыми слабыми свойствами антагонистов α-адренорецепторов и антимускариновым действием.

В печени, почках и плазме крови допамин подвергается метаболизму с образованием неактивных метаболитов; в течение 24 ч почками выводится 85% введенной дозы. Около 25% дозы захватывается нейросекреторными везикулами, где происходит гидроксилирование и образуется норэпинефрин. Широко распределяется в организме, незначительно проходит через гематоэнцефалический барьер. Явный объем распределения (новорожденные) - 1,8 л/кг. Связь с белками плазмы крови - 50%, быстро метаболизируется в печени, почках и плазме крови моноаминооксидазой (МАО) и катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ) до неактивных метаболитов. T_1/2 - взрослые: из плазмы крови - 2 мин, из тканей - 9 мин; новорожденные - 6,9 мин (в пределах 5-11 мин.). Выводится почками: 80% дозы - в виде метаболитов в течение 24 ч, в незначительных количествах - в неизмененном виде. Объем распределения 0,9 л/кг.

Всасывание

После приема внутрь толперизон хорошо всасывается из тонкой кишки. Максимальная плазменная концентрация (C_max) отмечается через 0.5-1 ч после приема. По причине выраженного пресистемного метаболизма биодоступность составляет около 20%. Богатая жирами пища увеличивает биодоступность принятого внутрь толперизона примерно до 100% и увеличивает максимальную плазменную концентрацию примерно на 45% по сравнению с приемом препарата натощак, задерживая время достижения C_max примерно на 30 мин.

Метаболизм

Толперизон интенсивно метаболизируется в печени и почках. Фармакологическая активность метаболитов неизвестна.

Выведение

Практически полностью (более 99%) выводится почками в виде метаболитов. Т_1/2 после приема внутрь - около 2.5 ч.

Клинических данных о применении препарата у беременных недостаточно. В исследованиях на животных была показана репродуктивная токсичность допамина.

При беременности применять препарат следует только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и/или ребенка. Отсутствуют данные о проникновении допамина в грудное молоко. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Беременность

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено тератогенного действия толперизона. По причине отсутствия значимых клинических данных толперизон не следует применять при беременности (особенно в I триместре), за исключением случаев, когда ожидаемая польза определенно оправдывает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Поскольку данные о выделении толперизона с грудным молоком отсутствуют, применение препарата в период кормления грудью противопоказано.

Препарат Допамин Адмеда предназначен только для в/в инфузий и может применяться только в разведенном виде!

У пациентов, находящихся в состоянии шока, перед введением препарата гиповолемия должна быть скоррегирована введением плазмы и других кровезамещающих жидкостей. Скорость инфузии следует постоянно корректировать с учетом состояния пациента. Инфузия должна проводиться под контролем диуреза, ЧСС, минутного объема крови, АД, ЭКГ. Уменьшение диуреза без сопутствующего снижения АД указывает на необходимость уменьшения дозы препарата Допамин Адмеда.

Поскольку Допамин Адмеда улучшает предсердно-желудочковую проводимость, пациентам с мерцательной аритмией и быстрым желудочковым ответом перед назначением Допамина Адмеда следует ввести сердечные гликозиды. При длительном парентеральном питании и во всех случаях (по показаниям) следует регулярно оценивать объем циркулирующей крови, водно-электролитного баланса, кислотно-щелочного состояния, состояние функции печени и почек.

Ингибиторы МАО, повышая прессорный эффект симпатомиметиков, могут обуславливать возникновение головной боли, аритмии, рвоты и других проявлений гипертонического криза, поэтому у пациентов, получавших в течение последних 2-3 недель ингибиторы МАО, начальные дозы Допамина Адмеда должны составлять не более 10% от обычной дозы.

Строго контролируемые исследования применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет не проводились (имеются отдельные сообщения о возникновении у данной группы пациентов аритмий и гангрены, связанной с экстравазацией препарата при внутривенном введении). Для снижения риска экстравазации рекомендуется вводить препарат в крупные вены. Для предотвращения некроза тканей в случае экстравазального попадания препарата следует немедленно провести инфильтрацию 10-15 мл 0,9% раствором натрия хлорида с 5-10 мг фентоламина.

Учитывая фармакологические свойства препарата, следует обратить особое внимание на недопустимость в/а инфузий и болюсных инъекций!

Пациентам в коматозном состоянии необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей.

Назначение препарата на фоне окклюзионных заболеваний периферических сосудов и/или ДВС-синдрома в анамнезе может вызвать резкое и выраженное сужение сосудов, приводящее к некрозу кожи и гангрене (следует осуществлять тщательный контроль, а при обнаружении признаков периферической ишемии введение препарата немедленно прекратить).

Наиболее частыми нежелательными реакциями являются реакции гиперчувствительности.

Аллергические реакции проявляются от легких кожных до тяжелых системных, включая анафилактический шок. Симптомы аллергической реакции: покраснение, сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек (отек Квинке), тахикардия, артериальная гипотензия и одышка.

Пациенты женского пола с реакциями гиперчувствительности к другим препаратам или аллергическими реакциями в анамнезе подвержены более высокому риску.

В случае известной гиперчувствительности к лидокаину при применении толперизона следует соблюдать повышенную осторожность из-за возможных перекрестных реакций.

Пациентам следует быть внимательными в отношении любых симптомов гиперчувствительности. Если возникли симптомы, следует немедленно прекратить прием толперизона и немедленно обратиться к врачу. Не следует повторно назначать толперизон после эпизода гиперчувствительности к лекарственному препарату, его содержащему.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Толизор не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты, у которых наблюдалось головокружение, сонливость, нарушение внимания, судороги, нарушение зрения или мышечная слабость во время приема препарата, должны обратиться к врачу.

Допамин нестабилен в щелочных растворах (рН более 7), например, в растворе гидрокарбоната натрия.

Соединения, с которыми допамин фармацевтически несовместим: ацикловир, алтеплаза, амикацин, амфотерицин В, ампициллин, цефалотин, дакарбазина цитрат (в связи с наличием цистеина), теофиллина этиленедамид (эуфиллин), теофиллина кальция раствор (раствор эуфиллина кальция), фуросемид, гентамицин, гепарин, соли железа, нитропруссид, бензилпенициллин (пенициллин G), тобрамицин.

Симпатомиметический эффект усиливают адреностимуляторы, ингибиторы МАО (МАО) (в том числе фуразолидон, прокарбазин, селегилин), гуанетидин (увеличение продолжительности и усиление кардиостимулирующего и прессорного эффектов); диуретический - диуретики; кардиотонический эффект - ингаляционные средства для общей анестезии, производные углеводородов - такие, как циклопропан, хлороформ, энфлуран, галотан, изофлуран, метоксифлуран (повышение риска тяжелых предсердных или желудочковых аритмий), трициклические антидепрессанты, включая мапротилин (риск развития нарушений ритма сердца, тяжелой артериальной гипертензии или гиперпирексии), кокаин, другие симпатомиметики; ослабляют - бутирофеноны и бета-адреноблокаторы (пропранолол).

Ослабляет гипотензивный эффект гуанадрела, гуанетилина, меканиламина, метилдопы, алкалоидов раувольфии (последние пролонгируют эффект допамина). При одновременном применении с леводопой - повышение вероятности развития аритмий; с гормонами щитовидной железы - возможно усиление действия как допамина, так и гормонов щитовидной железы.

Эргометрин, эрготамин, метилэргометрин, окситоцин увеличивают вазоконстрикторный эффект и риск возникновения ишемии и гангрены, а также тяжелой артериальной гипертензии, вплоть до внутричерепного кровоизлияния.

Фенитоин может способствовать развитию артериальной гипотензии и брадикардии (зависит от дозы и скорости введения); алкалоиды спорыньи - сужению сосудов и развитию гангрены.

Совместим с сердечными гликозидами (возможно повышение риска аритмий, аддитивный инотропный эффект, требуется контроль за ЭКГ).

Снижает антиангинальный эффект нитратов, которые, в свою очередь, могут снизить прессорный эффект симпатомиметиков и увеличить риск возникновения артериальной гипотензии (одновременное применение допускается в зависимости от достижения терапевтического эффекта).

Исследования фармакокинетического лекарственного взаимодействия с маркерным субстратом изофермента CYP2D6 декстрометорфаном показали, что одновременное применение толперизона может повысить содержание в крови лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6 (тиоридазин, толтеродин, венлафаксин, атомоксетин, дезипрамин, декстрометорфан, метопролол, небиволол, перфеназин).

В лабораторных экспериментах на микросомах печени человека и гепатоцитах человека значительного ингибирования или индукции других изоферментов CYP (CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4) не обнаружено.

В связи с разнообразием метаболических путей толперизона повышение экспозиции толперизона при одновременном применении субстратов изофермента CYP2D6 и/или других препаратов не ожидается.

Биодоступность толперизона снижается при приеме натощак.

Несмотря на то, что толперизон является препаратом центрального действия, седативный эффект его очень низкий. При одновременном применении с другими миорелаксантами центрального действия дозу толперизона следует уменьшать.

Толперизон усиливает действие нифлумовой кислоты, поэтому при одновременном применении следует рассматривать уменьшение дозы нифлумовой кислоты или других НПВС.

Симптомы: чрезмерное повышение АД, тахикардия, тахиаритмии, повышение конечного диастолического объема в левом желудочке с последующим развитием отека легких, приступ стенокардии (особенно у больных с ИБС), неспецифические боли в грудной клетке, сердцебиение, тошнота, рвота, спазм периферических артерий, цианоз, желудочковая экстрасистолия.

Лечение: снизить дозу или на некоторое время прекратить внутривенную инфузию до стабилизации состояния пациента, поскольку допамин обладает коротким периодом полувыведения. В тяжелых случаях следует рассмотреть возможность назначения бета-адреноблокаторов или нитроглицерина.

Данные о передозировке толперизона немногочисленны. В доклинических исследованиях острой токсичности высокие дозы толперизона вызывали атаксию, тонико-клонические судороги, одышку и дыхательный паралич. Толперизон не имеет специфического антидота. При передозировке рекомендуется симптоматическое и поддерживающее лечение.