Допамин и Каспофунгин

Шок различного генеза (кардиогенный, послеоперационный, инфекционно-токсический, анафилактический, гиповолемический /только после восстановления ОЦК/). Острая сердечно-сосудистая недостаточность различного генеза, синдром низкого сердечного выброса у кардиохирургических больных, артериальная гипотензия.

Препарат используется только для в/в введения.

Доза подбирается индивидуально и зависит от степени тяжести шока, величины АД, а также от реакции больного на проводимую терапию. Продолжительность введения зависит от клинической ситуации и должна определяться врачом. Скорость введения следует подбирать индивидуально для достижения оптимальной реакции пациента.

По возможности введение следует осуществлять через центральный венозный катетер. Рекомендуется начальная доза препарата 2-5 мкг/кг/мин. В случае тяжелого состояния пациента начальная доза должна составлять 5 мкг/кг/мин. При необходимости возможно постепенное увеличение дозы (каждые 15-30 минут) на 5-10 мкг/кг массы тела в минуту. У большинства пациентов терапевтически удается поддержать удовлетворительное состояние при применении доз менее 20 мкг/кг/мин. Дозы, превышающие эту величину, могут приводить к снижению функции почек и снижению почечного кровотока. В случае острой сердечно-сосудистой недостаточности, декомпенсации сердечной деятельности Допамин Адмеда вводят со скоростью более 50 мкг/кг/мин. Длительность применения: продолжительность вливаний зависит от индивидуальных особенностей пациента.

Дозировки для капельного введения (см. таблицу №1)

Если содержимое 1 ампулы Допамина Адмеда 200 мг растворить в 50 мл раствора для инъекций, 1 мл такого раствора содержит 4000 мкг допамина.

Таблица №1

После стабилизации клинической ситуации отмену препарата производят постепенно. Для усиления диуреза и получения инотропного эффекта (увеличение сократительной активности миокарда) вводят со скоростью 100 - 250 мкг/мин. (1,5-3,5 мкг/кг/мин.) (область низких доз). При интенсивной хирургической терапии - 300-700 мкг/мин. (4-10 мкг/кг/мин.) (область средних доз); при Для усиления диуреза и получения инотропного эффекта (увеличения сократительной активности миокарда) вводят со скоростью 100-250 мкг/мин (1,5-3,5 мкг/кг/мин) (область низких доз). При интенсивной хирургической терапии – 300-700 мкг/мин (4-10 мкг/кг/мин) (область средних доз); при септическом шоке - 750-1500 мкг/мин. (10,5-21 мкг/кг/мин) (область максимальных доз). С целью воздействия на АД рекомендуется повышение дозы до 500 мкг/мин. и более, или при постоянной дозе препарата Допамин Адмеда дополнительно назначается норэпинефрин (норадреналин) в дозе 5 мкг/мин при массе тела пациента около 70 кг.

При возникновении нарушений ритма сердца, независимо от применяемых доз, дальнейшее увеличение препарата противопоказано.

Детям вводят в дозе 4-6 (максимально 10) мкг/кг/мин. В отличие от взрослых, у детей дозу следует повышать постепенно, т. е. начиная с самой малой дозы. Длительность применения: продолжительность вливаний зависит от индивидуальных особенностей пациента. Имеется положительный опыт инфузии продолжительностью до 28 дней.

Правила приготовления раствора

Для разведения используют: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы (глюкозы), раствор Рингер-лактата.

Приготовление инфузионного раствора следует производить непосредственно перед применением (стабильность раствора сохраняется 24 часа, за исключением смеси с раствором Рингера-лактата - максимум 6 часов). Раствор препарата Допамин Адмеда должен быть прозрачным и бесцветным.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и применяемой схемы терапии. Разовая доза составляет 50-70 мг. Вводят в/в путем медленной инфузии (≥1 ч) 1 раз/сут.

При умеренной печеночной недостаточности (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) требуется коррекция режима дозирования.

Повышенная чувствительность к допамину; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, феохромоцитома, тиреотоксикоз; тахиаритмия, фибрилляция желудочков сердца, закрытоугольная глаукома; одновременное применение циклопропана и производных углеводорода для проведения ингаляционной анестезии, алкалоидов спорыньи; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: гиповолемия, инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца (желудочковые аритмии, фибрилляция предсердий), выраженный стеноз устья аорты, метаболический ацидоз, гиперкапния, гипоксия, артериальная гипотензия в "малом" круге кровообращения, облитерирующие заболевания сосудов (в .ч. атеросклероз, тромбоэмболия, облитерирующий тромбангиит, облитерирующий эндартериит, диабетический эндартериит, болезнь Рейно, отморожение), сахарный диабет; беременность, период грудного вскармливания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: менее часто - стенокардия, тахикардия или брадикардия, сердцебиение, боли за грудиной, повышение или снижение АД, нарушение проводимости, расширение комплекса QRS (QRS- первая фаза желудочкового комплекса, отражающая процесс деполяризации желудочков); вазоспазм, повышение конечного диастолического давления в левом желудочке; при применении в высоких дозах -желудочковая или наджелудочковая аритмия.

Со стороны пищеварительного тракта: более часто - тошнота, рвота, кровотечения из ЖКТ.

Со стороны ЦНС: более часто - головная боль; менее часто - тревожность, двигательное беспокойство, тремор пальцев рук.

Аллергические реакции: у больных бронхиальной астмой - бронхоспазм, шок.

Прочие реакции: менее часто - одышка, азотемия, пилоэрекция; редко - полиурия (при введении в низких дозах).

Местные реакции: при попадании препарата под кожу - некроз кожи, подкожной клетчатки.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, повышение активности печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ), увеличение концентрации прямого и общего билирубина; нарушения функции печени.

Со стороны мочевыделительной системы: повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Со стороны системы кроветворения: анемия (снижение гемоглобина и гематокрита), лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, флебит, тромбофлебит, венозные постинфузионные осложнения, покраснение лица, отеки.

Со стороны дыхательной системы: одышка.

Со стороны свертывающей системы крови: увеличение частичного тромбопластинового и протромбинового времени.

Со стороны мочевыделительной системы: микрогематурия, лейкоцитурия, протеинурия.

Дерматологические реакции: сыпь, зуд, повышенная потливость.

Аллергические реакции: в отдельных случаях - сыпь, отека лица, зуд, чувство жара, бронхоспазм, анафилаксия.

Со стороны обмена веществ: гиперкальциемия, гипоальбуминемия, гипопротеинемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Со стороны организма в целом: гипертермия, головная боль, боль в животе, ощущение озноба.

Кардиотоническое и гипертензивное средство.

Возбуждает бета-адренорецепторы (в малых и средних дозах) и альфа-адренорецепторы (в больших дозах). Улучшение системной гемодинамики приводит к диуретическому эффекту. Оказывает специфическое стимулирующее влияние на постсинаптические дофаминовые рецепторы. В низких дозах (0.5-3 мкг/кг/мин.) действует преимущественно на допаминовые рецепторы, вызывая расширение почечных сосудов, увеличивает в них кровоток, а также клубочковую фильтрацию, выведение ионов натрия и диурез; происходит также расширение мезентеральных сосудов (этим действие на почечные и мезентеральные сосуды допамина отличается от других катехоламинов). В низких и средних дозах (2-10 мкг/кг/мин.) стимулирует постсинаптические бета-адренорецепторы, что вызывает увеличение минутного объема сердца. Систолическое АД и пульсовое давление могут повышаться; при этом диастолическое АД не изменяется или слегка возрастает. Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) обычно не изменяется. Коронарный кровоток и потребление кислорода миокардом, как правило, увеличиваются.

В высоких дозах (10 мкг/кг/мин. или больше) отмечается дополнительная стимуляция альфа-адренорецепторов, вызывая повышение ОПСС и сужение почечных сосудов (последнее может уменьшать ранее увеличенные почечный кровоток и диурез). Как систолическое, так и диастолическое АД возрастает вследствие повышения минутного объема крови и ОПСС.

Начало терапевтическое эффекта - в течение 5 мин. на фоне в/в введения и продолжается в течение 10 минут.

Противогрибковое средство для системного применения. Представляет собой полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгин ингибирует синтез β-(1,3)-D-глюкана - важнейшего компонента клеточной стенки многих рифомицетов и дрожжей.

In vitro каспофунгин активен в отношении различных патогенных грибов рода Aspergillus (включая Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus и Aspergillus candidus) и Candida (включая Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa и Candida tropicalis).

In vivo выявлена активность каспофунгина при парентеральном введении животным с нормальным и сниженным иммунитетом, инфицированным Aspergillus и Candida. Применение каспофунгина в этих случаях способствует увеличению продолжительности жизни инфицированных животных (Aspergillus и Candida) и эрадикации патогенных грибов (Candida) в пораженных органах. Также каспофунгин активен у животных с иммунодефицитом, зараженных Candida glabrata, Candida krusei, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, у которых достигается эрадикация патогенных грибов (Candida) в пораженных органах. Каспофунгин проявляет высокую активность при профилактике и лечении легочных аспергиллезов, что выявлено при исследовании на моделях летальных легочных инфекций in vivo.

Каспофунгин активен в отношении штаммов грибов Candida, резистентных к флуконазолу, амфотерицину В или флуцитозину, имеющих другой механизм действия. У некоторых пациентов в процессе лечения каспофунгином выделяются разновидности грибов Candida со сниженной чувствительностью к каспофунгину.

В печени, почках и плазме крови допамин подвергается метаболизму с образованием неактивных метаболитов; в течение 24 ч почками выводится 85% введенной дозы. Около 25% дозы захватывается нейросекреторными везикулами, где происходит гидроксилирование и образуется норэпинефрин. Широко распределяется в организме, незначительно проходит через гематоэнцефалический барьер. Явный объем распределения (новорожденные) - 1,8 л/кг. Связь с белками плазмы крови - 50%, быстро метаболизируется в печени, почках и плазме крови моноаминооксидазой (МАО) и катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ) до неактивных метаболитов. T_1/2 - взрослые: из плазмы крови - 2 мин, из тканей - 9 мин; новорожденные - 6,9 мин (в пределах 5-11 мин.). Выводится почками: 80% дозы - в виде метаболитов в течение 24 ч, в незначительных количествах - в неизмененном виде. Объем распределения 0,9 л/кг.

После однократной в/в инфузии в течение 1 ч концентрация каспофунгина в плазме снижается многофазно. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой следует β-фаза с Т_1/2 от 9 до 11 ч, которая является главной характеристикой профиля и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 ч после инфузии. За этот период концентрация препарата в плазме существенно снижается. Также имеется дополнительная γ-фаза с Т_1/2 от 40 до 50 ч. Преобладающим механизмом, влияющим на плазменный клиренс, является скорее распределение, чем экскреция или биотрансформация. Каспофунгин интенсивно связывается с белками (приблизительно 97%) при минимальном проникновении в эритроциты. Около 92% ³H-метки обнаруживается в тканях через 36-48 ч после введения разовой дозы 70 мг меченого ³H каспофунгина ацетата. В течение первых 30 ч после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.

Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования и подвергается спонтанному химическому разрушению до пептидного соединения с открытым кольцом. В более поздние сроки (через 5 и более дней после введения разовой дозы меченого ³H каспофунгина ацетата) в плазме отмечается низкий уровень (менее 7 пмоль/мг белка или 1.3% или менее от введенной дозы) ковалентного связывания радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реактивных промежуточных продуктов химического разрушения каспофунгина. Дополнительный метаболизм включает гидролиз до составляющих аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти два производных тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс.

Из организма выводится около 75% дозы (фармакокинетическое исследование с меченым радиоактивностью каспофунгином): 41% - с мочой и 34% - с калом. Концентрации в плазме метки и каспофунгина в течение первых 24-48 ч после введения дозы не различаются, после этого концентрация каспофунгина снижается быстрее, причем снижение его концентрации ниже уровня количественного определения наблюдается через 6-8 сут после введения дозы, а радиоактивной метки – через 22.3 недели. Небольшое количество каспофунгина выделяется в неизмененном виде с мочой (приблизительно 1.4% дозы). Почечный клиренс неизмененного вещества низкий и составляет приблизительно 0.15 мл/мин.

Концентрация каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин в 1-й день после введения разовой дозы 70 мг одинаковая. После 13 ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме у некоторых женщин приблизительно на 20% выше, чем у мужчин.

Содержание каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (65 лет и старше), по сравнению со здоровыми молодыми мужчинами, несколько повышено на 28% (AUC). У пациентов пожилого возраста c инвазивным кандидозом или при проведении эмпирической терапии наблюдались такие же умеренные изменения концентрации препарата в плазме, как и в группе здоровых пожилых пациентов по отношению к здоровым пациентам молодого возраста. Коррекции режима дозирования для пожилых (65 лет и старше) пациентов не требуется.

Концентрация каспофунгина в плазме пациентов с легкой печеночной недостаточностью (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после введения разовой дозы 70 мг увеличивается приблизительно на 55% (AUC), по сравнению со здоровыми добровольцами. Введение этим пациентам в течение 14 дней (70 мг в 1-й день с последующим ежедневным введением по 50 мг) сопровождается умеренным повышением его концентрации в плазме и составляет 19-25% (AUC) на 7-й и 14-й день, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Клинических данных о применении препарата у беременных недостаточно. В исследованиях на животных была показана репродуктивная токсичность допамина.

При беременности применять препарат следует только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и/или ребенка. Отсутствуют данные о проникновении допамина в грудное молоко. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Клинического опыта по применению препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) нет. У животных каспофунгин проникает через плацентарный барьер. Каспофунгин не следует применять при беременности за исключением случаев жизненной необходимости.

Поскольку нет данных о выделении каспофунгина с грудным молоком, при необходимости применения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Не рекомендуется применять у детей и подростков младше 18 лет.

Препарат Допамин Адмеда предназначен только для в/в инфузий и может применяться только в разведенном виде!

У пациентов, находящихся в состоянии шока, перед введением препарата гиповолемия должна быть скоррегирована введением плазмы и других кровезамещающих жидкостей. Скорость инфузии следует постоянно корректировать с учетом состояния пациента. Инфузия должна проводиться под контролем диуреза, ЧСС, минутного объема крови, АД, ЭКГ. Уменьшение диуреза без сопутствующего снижения АД указывает на необходимость уменьшения дозы препарата Допамин Адмеда.

Поскольку Допамин Адмеда улучшает предсердно-желудочковую проводимость, пациентам с мерцательной аритмией и быстрым желудочковым ответом перед назначением Допамина Адмеда следует ввести сердечные гликозиды. При длительном парентеральном питании и во всех случаях (по показаниям) следует регулярно оценивать объем циркулирующей крови, водно-электролитного баланса, кислотно-щелочного состояния, состояние функции печени и почек.

Ингибиторы МАО, повышая прессорный эффект симпатомиметиков, могут обуславливать возникновение головной боли, аритмии, рвоты и других проявлений гипертонического криза, поэтому у пациентов, получавших в течение последних 2-3 недель ингибиторы МАО, начальные дозы Допамина Адмеда должны составлять не более 10% от обычной дозы.

Строго контролируемые исследования применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет не проводились (имеются отдельные сообщения о возникновении у данной группы пациентов аритмий и гангрены, связанной с экстравазацией препарата при внутривенном введении). Для снижения риска экстравазации рекомендуется вводить препарат в крупные вены. Для предотвращения некроза тканей в случае экстравазального попадания препарата следует немедленно провести инфильтрацию 10-15 мл 0,9% раствором натрия хлорида с 5-10 мг фентоламина.

Учитывая фармакологические свойства препарата, следует обратить особое внимание на недопустимость в/а инфузий и болюсных инъекций!

Пациентам в коматозном состоянии необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей.

Назначение препарата на фоне окклюзионных заболеваний периферических сосудов и/или ДВС-синдрома в анамнезе может вызвать резкое и выраженное сужение сосудов, приводящее к некрозу кожи и гангрене (следует осуществлять тщательный контроль, а при обнаружении признаков периферической ишемии введение препарата немедленно прекратить).

С осторожностью применять у пациентов, получающих циклоспорин, а также у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Клинического опыта применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не имеется.

Использование в педиатрии

Не рекомендуется применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Допамин нестабилен в щелочных растворах (рН более 7), например, в растворе гидрокарбоната натрия.

Соединения, с которыми допамин фармацевтически несовместим: ацикловир, алтеплаза, амикацин, амфотерицин В, ампициллин, цефалотин, дакарбазина цитрат (в связи с наличием цистеина), теофиллина этиленедамид (эуфиллин), теофиллина кальция раствор (раствор эуфиллина кальция), фуросемид, гентамицин, гепарин, соли железа, нитропруссид, бензилпенициллин (пенициллин G), тобрамицин.

Симпатомиметический эффект усиливают адреностимуляторы, ингибиторы МАО (МАО) (в том числе фуразолидон, прокарбазин, селегилин), гуанетидин (увеличение продолжительности и усиление кардиостимулирующего и прессорного эффектов); диуретический - диуретики; кардиотонический эффект - ингаляционные средства для общей анестезии, производные углеводородов - такие, как циклопропан, хлороформ, энфлуран, галотан, изофлуран, метоксифлуран (повышение риска тяжелых предсердных или желудочковых аритмий), трициклические антидепрессанты, включая мапротилин (риск развития нарушений ритма сердца, тяжелой артериальной гипертензии или гиперпирексии), кокаин, другие симпатомиметики; ослабляют - бутирофеноны и бета-адреноблокаторы (пропранолол).

Ослабляет гипотензивный эффект гуанадрела, гуанетилина, меканиламина, метилдопы, алкалоидов раувольфии (последние пролонгируют эффект допамина). При одновременном применении с леводопой - повышение вероятности развития аритмий; с гормонами щитовидной железы - возможно усиление действия как допамина, так и гормонов щитовидной железы.

Эргометрин, эрготамин, метилэргометрин, окситоцин увеличивают вазоконстрикторный эффект и риск возникновения ишемии и гангрены, а также тяжелой артериальной гипертензии, вплоть до внутричерепного кровоизлияния.

Фенитоин может способствовать развитию артериальной гипотензии и брадикардии (зависит от дозы и скорости введения); алкалоиды спорыньи - сужению сосудов и развитию гангрены.

Совместим с сердечными гликозидами (возможно повышение риска аритмий, аддитивный инотропный эффект, требуется контроль за ЭКГ).

Снижает антиангинальный эффект нитратов, которые, в свою очередь, могут снизить прессорный эффект симпатомиметиков и увеличить риск возникновения артериальной гипотензии (одновременное применение допускается в зависимости от достижения терапевтического эффекта).

Каспофунгин снижает показатель 12-часовой концентрации такролимуса в крови на 26% (при одновременном применении рекомендуется стандартный мониторинг концентрации такролимуса в крови и, при необходимости, коррекция его режима дозирования).

При одновременном применении с циклоспорином возможно транзиторное повышение активности АСТ и АЛТ (не более чем в 3 раза, по сравнению с ВГН), а также увеличение AUC каспофунгина приблизительно на 35% без изменения концентрации циклоспорина (при необходимости одновременного применения следует взвесить потенциальную пользу терапии и возможный риск).

Рифампин может как ускорять, так и замедлять распределение каспофунгина.

Одновременное применение с каспофунгином индукторов клиренса лекарственных препаратов (эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон или карбамазепин) может приводить к клинически значимому снижению концентрации каспофунгина. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что индуцированное этими препаратами снижение концентрации каспофунгина происходит скорее за счет ускорения элиминации, нежели метаболизма. Поэтому при сочетанном применении каспофунгина с эфавирензом, нелфинавиром, невирапином, рифампином, дексаметазоном, фенитоином или карбамазепином следует рассмотреть возможность повышения суточной дозы каспофунгина до 70 мг после применения обычной нагрузочной дозы 70 мг.

Симптомы: чрезмерное повышение АД, тахикардия, тахиаритмии, повышение конечного диастолического объема в левом желудочке с последующим развитием отека легких, приступ стенокардии (особенно у больных с ИБС), неспецифические боли в грудной клетке, сердцебиение, тошнота, рвота, спазм периферических артерий, цианоз, желудочковая экстрасистолия.

Лечение: снизить дозу или на некоторое время прекратить внутривенную инфузию до стабилизации состояния пациента, поскольку допамин обладает коротким периодом полувыведения. В тяжелых случаях следует рассмотреть возможность назначения бета-адреноблокаторов или нитроглицерина.