Допамин и Комбиган

Шок различного генеза (кардиогенный, послеоперационный, инфекционно-токсический, анафилактический, гиповолемический /только после восстановления ОЦК/). Острая сердечно-сосудистая недостаточность различного генеза, синдром низкого сердечного выброса у кардиохирургических больных, артериальная гипотензия.

• открытоугольная глаукома;
• офтальмогипертензия (при недостаточной эффективности местной терапии бета-адреноблокаторами).

Препарат используется только для в/в введения.

Доза подбирается индивидуально и зависит от степени тяжести шока, величины АД, а также от реакции больного на проводимую терапию. Продолжительность введения зависит от клинической ситуации и должна определяться врачом. Скорость введения следует подбирать индивидуально для достижения оптимальной реакции пациента.

По возможности введение следует осуществлять через центральный венозный катетер. Рекомендуется начальная доза препарата 2-5 мкг/кг/мин. В случае тяжелого состояния пациента начальная доза должна составлять 5 мкг/кг/мин. При необходимости возможно постепенное увеличение дозы (каждые 15-30 минут) на 5-10 мкг/кг массы тела в минуту. У большинства пациентов терапевтически удается поддержать удовлетворительное состояние при применении доз менее 20 мкг/кг/мин. Дозы, превышающие эту величину, могут приводить к снижению функции почек и снижению почечного кровотока. В случае острой сердечно-сосудистой недостаточности, декомпенсации сердечной деятельности Допамин Адмеда вводят со скоростью более 50 мкг/кг/мин. Длительность применения: продолжительность вливаний зависит от индивидуальных особенностей пациента.

Дозировки для капельного введения (см. таблицу №1)

Если содержимое 1 ампулы Допамина Адмеда 200 мг растворить в 50 мл раствора для инъекций, 1 мл такого раствора содержит 4000 мкг допамина.

Таблица №1

После стабилизации клинической ситуации отмену препарата производят постепенно. Для усиления диуреза и получения инотропного эффекта (увеличение сократительной активности миокарда) вводят со скоростью 100 - 250 мкг/мин. (1,5-3,5 мкг/кг/мин.) (область низких доз). При интенсивной хирургической терапии - 300-700 мкг/мин. (4-10 мкг/кг/мин.) (область средних доз); при Для усиления диуреза и получения инотропного эффекта (увеличения сократительной активности миокарда) вводят со скоростью 100-250 мкг/мин (1,5-3,5 мкг/кг/мин) (область низких доз). При интенсивной хирургической терапии – 300-700 мкг/мин (4-10 мкг/кг/мин) (область средних доз); при септическом шоке - 750-1500 мкг/мин. (10,5-21 мкг/кг/мин) (область максимальных доз). С целью воздействия на АД рекомендуется повышение дозы до 500 мкг/мин. и более, или при постоянной дозе препарата Допамин Адмеда дополнительно назначается норэпинефрин (норадреналин) в дозе 5 мкг/мин при массе тела пациента около 70 кг.

При возникновении нарушений ритма сердца, независимо от применяемых доз, дальнейшее увеличение препарата противопоказано.

Детям вводят в дозе 4-6 (максимально 10) мкг/кг/мин. В отличие от взрослых, у детей дозу следует повышать постепенно, т. е. начиная с самой малой дозы. Длительность применения: продолжительность вливаний зависит от индивидуальных особенностей пациента. Имеется положительный опыт инфузии продолжительностью до 28 дней.

Правила приготовления раствора

Для разведения используют: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы (глюкозы), раствор Рингер-лактата.

Приготовление инфузионного раствора следует производить непосредственно перед применением (стабильность раствора сохраняется 24 часа, за исключением смеси с раствором Рингера-лактата - максимум 6 часов). Раствор препарата Допамин Адмеда должен быть прозрачным и бесцветным.

У взрослых, включая пожилых больных:

Местно, закапывают в конъюнктивальный мешок пораженного глаза по 1 капле 2 раза/сутки с интервалом 12 часов.

Комбиган можно применять с другими офтальмологическими препаратами с целью снижения внутриглазного давления. Если используют более 2 препаратов, то необходимо делать 5 минутный перерыв между инстилляциями.

Как при использовании других глазных капель, для снижения возможной системной абсорбции, рекомендуется кратковременное (в течение 1 минуты) надавливание на слезный мешок в области проекции слезного мешка глаза у внутреннего угла глаза.

Повышенная чувствительность к допамину; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, феохромоцитома, тиреотоксикоз; тахиаритмия, фибрилляция желудочков сердца, закрытоугольная глаукома; одновременное применение циклопропана и производных углеводорода для проведения ингаляционной анестезии, алкалоидов спорыньи; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: гиповолемия, инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца (желудочковые аритмии, фибрилляция предсердий), выраженный стеноз устья аорты, метаболический ацидоз, гиперкапния, гипоксия, артериальная гипотензия в "малом" круге кровообращения, облитерирующие заболевания сосудов (в .ч. атеросклероз, тромбоэмболия, облитерирующий тромбангиит, облитерирующий эндартериит, диабетический эндартериит, болезнь Рейно, отморожение), сахарный диабет; беременность, период грудного вскармливания.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная реактивность дыхательных путей, включая бронхиальную астму и эпизоды бронхообструкции, в т.ч. в анамнезе, тяжелую хроническую обструктивную болезнь легких;
• синусовая брадикардия, атриовентрикулярная блокада II-III степени без имплантированного искусственного водителя ритма сердца, сердечная недостаточность, кардиогенный шок;
• сопутствующая терапия ингибиторами МАО (МАО), антидепрессантами - трициклическими и тетрациклическими (в т.ч. миансерином);
• возраст до 18 лет;
• период кормления грудью.

С осторожностью:

• почечная/печеночная недостаточность (применение препарата недостаточно изучено у данной группы пациентов);
• депрессия, церебральная или коронарная недостаточность, синдром Рейно, ортостатическая гипотензия, облитерирующий тромбангиит;
• тяжелые сердечно-сосудистые заболевания нестабильного течения;
• сахарный диабет, эпизоды гипогликемии (при отсутствии терапии);
• феохромоцитома (без предшествующего лечения);
• метаболический ацидоз;
• одновременное применение рентгеноконтрастных препаратов;
• внутривенное введение лидокаина, блокаторов «медленных» кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем) в связи с риском угнетения атриовентрикулярной проводимости, развития брадикардии, сердечной недостаточности и снижения артериального давления;
• одновременное назначение или изменение дозы принимаемых препаратов из групп адреномиметиков (изопреналин) и адреноблокаторов (празозин), а также других средств, влияющих на адренергическую передачу - по причине возможного их взаимодействия с активными компонентами препарата или изменения их терапевтического потенциала.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: менее часто - стенокардия, тахикардия или брадикардия, сердцебиение, боли за грудиной, повышение или снижение АД, нарушение проводимости, расширение комплекса QRS (QRS- первая фаза желудочкового комплекса, отражающая процесс деполяризации желудочков); вазоспазм, повышение конечного диастолического давления в левом желудочке; при применении в высоких дозах -желудочковая или наджелудочковая аритмия.

Со стороны пищеварительного тракта: более часто - тошнота, рвота, кровотечения из ЖКТ.

Со стороны ЦНС: более часто - головная боль; менее часто - тревожность, двигательное беспокойство, тремор пальцев рук.

Аллергические реакции: у больных бронхиальной астмой - бронхоспазм, шок.

Прочие реакции: менее часто - одышка, азотемия, пилоэрекция; редко - полиурия (при введении в низких дозах).

Местные реакции: при попадании препарата под кожу - некроз кожи, подкожной клетчатки.

Наиболее частыми побочными эффектами были гиперемия конъюнктивы глаза (около 15% больных) и ощущение жжения слизистой оболочки глаза (примерно 11% больных). В большинстве случаев выраженность указанных симптомов была слабой, отмена терапии потребовалась лишь в 3,4% и 0,5% случаях соответственно.

В ходе клинических исследований препарата Комбиган сообщалось о следующих побочных эффектах, с учетом частоты встречаемости: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); редко(>1/1000, <1/100); очень редко (< 1/10000).

Со стороны органа зрения:

очень часто: гиперемия конъюнктивы глаза, ощущение жжения.

часто: острая жгучая или колющая боль, аллергический конъюнктивит, эрозия роговицы, поверхностный кератит, зуд кожи век, фолликулез конъюнктивы, нарушение зрения, блефарит, эпифора, сухость слизистой оболочки глаза, выделения из глаза, боль, раздражение слизистой оболочки глаза, ощущение инородного тела.

нечасто: снижение остроты зрения, отек конъюнктивы, фолликулярный конъюнктивит, аллергический блефарит, конъюнктивит, плавающие преципитаты в стекловидном теле, астенопия, фотофобия, гипертрофия папиллярных мышц глаза, болезненность век, бледность конъюнктивы, отек роговицы, инфильтраты роговицы, разрыв стекловидного тела. Психические расстройства: часто - депрессия.

Со стороны нервной системы:

часто - сонливость, головная боль;

нечасто -головокружение, синкопе.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто — повышение артериального давления;

нечасто: застойная сердечная недостаточность, ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы:

нечасто: ринит, сухость слизистой оболочки носа.

Со стороны пищеварительной системы:

часто — сухость слизистой оболочки полости рта;

нечасто - извращение вкуса.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки:

часто - отек век, зуд кожи век, покраснение кожи век;

нечасто - аллергический контактный дерматит.

Прочие нарушения:

часто - астенические состояния.

Лабораторные показатели: часто - повышение активности ферментов печени.

Следующие побочные эффекты сообщались дополнительно с момента появления препарата Комбиган на рынке:

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Частота неизвестна — аритмия, брадикардия, тахикардия, снижение артериального давления.

Побочные эффекты, которые наблюдались при применении одного из действующих веществ, возможность возникновения которых не исключена при применении препарата Комбиган :

Бримонидин

Со стороны органа зрения: иридоциклит, миоз.

Психические расстройства: бессонница.

Со стороны органов дыхания: воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, одышка.

Со стороны пищеварительной системы: извращение вкуса, диспепсия. Прочие: системные аллергические реакции.

Тимолол

Со стороны органа зрения: снижение чувствительности роговицы, диплопия, птоз, разрыв сосудистой оболочки (после фильтрационного хирургического лечения), изменения рефракции (вследствие отмены миотической терапии в некоторых случаях).

Психические расстройства: бессонница, кошмарные сновидения, снижение либидо.

Со стороны нервной системы: потеря памяти, ухудшение симптомов миастении gravis, парестезия, церебральная ишемия. Со стороны органа слуха: шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: полная поперечная блокада сердца, остановка сердца.

Сосудистые нарушения: нарушение мозгового кровообращения, перемежающаяся хромота, синдром Рейно, похолодание конечностей. Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (преимущественно у больных с бронхообструктивными заболеваниями в анамнезе), одышка, кашель, дыхательная недостаточность.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: алопеция, псориазоподобная сыпь или обострение псориаза.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной и костной ткани: системная красная волчанка

Прочие: периферические отеки, болезнь Пейрони, боль в грудной клетке.

Кардиотоническое и гипертензивное средство.

Возбуждает бета-адренорецепторы (в малых и средних дозах) и альфа-адренорецепторы (в больших дозах). Улучшение системной гемодинамики приводит к диуретическому эффекту. Оказывает специфическое стимулирующее влияние на постсинаптические дофаминовые рецепторы. В низких дозах (0.5-3 мкг/кг/мин.) действует преимущественно на допаминовые рецепторы, вызывая расширение почечных сосудов, увеличивает в них кровоток, а также клубочковую фильтрацию, выведение ионов натрия и диурез; происходит также расширение мезентеральных сосудов (этим действие на почечные и мезентеральные сосуды допамина отличается от других катехоламинов). В низких и средних дозах (2-10 мкг/кг/мин.) стимулирует постсинаптические бета-адренорецепторы, что вызывает увеличение минутного объема сердца. Систолическое АД и пульсовое давление могут повышаться; при этом диастолическое АД не изменяется или слегка возрастает. Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) обычно не изменяется. Коронарный кровоток и потребление кислорода миокардом, как правило, увеличиваются.

В высоких дозах (10 мкг/кг/мин. или больше) отмечается дополнительная стимуляция альфа-адренорецепторов, вызывая повышение ОПСС и сужение почечных сосудов (последнее может уменьшать ранее увеличенные почечный кровоток и диурез). Как систолическое, так и диастолическое АД возрастает вследствие повышения минутного объема крови и ОПСС.

Начало терапевтическое эффекта - в течение 5 мин. на фоне в/в введения и продолжается в течение 10 минут.

Комбиган - комбинированное лекарственное средство, включающее в состав 2 активных вещества: бримонидин - адреномиметик, оказывающий стимулирующее действие на альфа₂-адренорецепторы, и тимолол - блокатор бета-адренорецепторов. Оба активных вещества снижают внутриглазное давление (ВГД) за счет сочетанного взаимодействия, приводя к значительно более выраженному гипотензивному эффекту по сравнению с эффектом каждого из компонентов в отдельности.

Бримонидин - агонист альфа-адренергических рецепторов, причем он обладает в 1000 раз большей селективностью в отношении альфа2-адренорецепторов по сравнению с альфа₁-адренорецепторами. Селективность выражается в отсутствии мидриаза и вазоконстрикции сосудов микроциркуляторного русла. Гипотензивное действие бримонидина обеспечивается за счет снижения образования внутриглазной жидкости и повышения ее оттока по увеосклеральному пути.

Тимолол - неселективный бета-адреноблокатор, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Тимолол снижает ВГД за счет уменьшения образования внутриглазной жидкости. Точный механизм действия не установлен, возможно, он связан с угнетением синтеза циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и вызывается эндогенной стимуляцией бета-адренергических рецепторов.

В печени, почках и плазме крови допамин подвергается метаболизму с образованием неактивных метаболитов; в течение 24 ч почками выводится 85% введенной дозы. Около 25% дозы захватывается нейросекреторными везикулами, где происходит гидроксилирование и образуется норэпинефрин. Широко распределяется в организме, незначительно проходит через гематоэнцефалический барьер. Явный объем распределения (новорожденные) - 1,8 л/кг. Связь с белками плазмы крови - 50%, быстро метаболизируется в печени, почках и плазме крови моноаминооксидазой (МАО) и катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ) до неактивных метаболитов. T_1/2 - взрослые: из плазмы крови - 2 мин, из тканей - 9 мин; новорожденные - 6,9 мин (в пределах 5-11 мин.). Выводится почками: 80% дозы - в виде метаболитов в течение 24 ч, в незначительных количествах - в неизмененном виде. Объем распределения 0,9 л/кг.

Средние значения максимальной концентрации препарата в плазме крови (C_max) бримонидина и тимолола после применения препатара Комбиган составляли 0,0327 и 0,406 нг/мл соответственно.

Бримонидин

При инсталляции 0,2% раствора в виде глазных капель концентрация бримонидина в плазме крови очень низкая. Бримонидин в незначительной степени подвергается метаболизму в тканях глаза, связь с белками плазмы крови составляет около 29%. Период полувыведения (T_1/2) препарата после местного применения в среднем - около 3 часов.

Основная часть препарата (около 74% всосавшейся в системный кровоток дозы) выводится почками в виде метаболитов в течение 5 дней, неизмененный препарат в моче не обнаружен. В исследованиях in vitro на клетках печени животных и человека показано, что альдегидоксидаза и цитохром Р450 в значительной мере включены в процесс метаболизма. Следовательно, системное выведение определяется, в первую очередь, метаболизмом препарата в печени.

Тимолол

80% тимолола, применяемого в виде глазных капель, попадает в системный кровоток путем абсорбции через сосуды конъюнктивы, слизистой оболочки носа и слезного тракта. После инсталляции глазных капель максимальная концентрация тимолола в водянистой влаге глаза достигается через 1-2 часа. Период полувыведения (T_1/2) тимолола в плазме крови составляет около 7 часов. Тимолол незначительно связывается с белками плазмы крови. Тимолол частично подвергается метаболизму в печени; выводится активное вещество и его метаболиты почками.

Клинических данных о применении препарата у беременных недостаточно. В исследованиях на животных была показана репродуктивная токсичность допамина.

При беременности применять препарат следует только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и/или ребенка. Отсутствуют данные о проникновении допамина в грудное молоко. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Контролируемых исследований по изучению применения препарата Комбиган у беременных женщин не проводилось.

Бримонидин

Нет данных о применении бримонидина у беременных женщин. В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность при высоких дозах препарата, обладающих токсическими эффектами для матери. Степень риска для человека не установлена.

Тимолол

В исследованиях на животных установлена репродуктивная токсичность при применении доз препарата, значительно превышающих рекомендуемые к применению в клинической практике. В эпидемиологических исследованиях не выявлено врожденных пороков развития плода, но известен риск задержки внутриутробного развития плода при пероральном приеме препаратов группы бета-адреноблокаторов. Кроме этого, характерные для группы бета-адреноблокаторов симптомы (брадикардия, снижение артериального давления, респираторная одышка и гипогликемия) наблюдались у новорожденных в тех случаях, когда бета-адреноблокаторы применялись матерью вплоть до родоразрешения.

В связи с этим, в случае, если Комбиган назначается при беременности вплоть до момента родов, необходим врачебный контроль за состоянием новорожденного в течение первых дней жизни.

Комбиган может применяться при беременности только в случае особой необходимости.

В период лактации

В доклинических исследованиях установлено, что бримонидин и тимолол выделяются с грудным молоком. Грудное вскармливание на период лечения следует прекратить.

Препарат Допамин Адмеда предназначен только для в/в инфузий и может применяться только в разведенном виде!

У пациентов, находящихся в состоянии шока, перед введением препарата гиповолемия должна быть скоррегирована введением плазмы и других кровезамещающих жидкостей. Скорость инфузии следует постоянно корректировать с учетом состояния пациента. Инфузия должна проводиться под контролем диуреза, ЧСС, минутного объема крови, АД, ЭКГ. Уменьшение диуреза без сопутствующего снижения АД указывает на необходимость уменьшения дозы препарата Допамин Адмеда.

Поскольку Допамин Адмеда улучшает предсердно-желудочковую проводимость, пациентам с мерцательной аритмией и быстрым желудочковым ответом перед назначением Допамина Адмеда следует ввести сердечные гликозиды. При длительном парентеральном питании и во всех случаях (по показаниям) следует регулярно оценивать объем циркулирующей крови, водно-электролитного баланса, кислотно-щелочного состояния, состояние функции печени и почек.

Ингибиторы МАО, повышая прессорный эффект симпатомиметиков, могут обуславливать возникновение головной боли, аритмии, рвоты и других проявлений гипертонического криза, поэтому у пациентов, получавших в течение последних 2-3 недель ингибиторы МАО, начальные дозы Допамина Адмеда должны составлять не более 10% от обычной дозы.

Строго контролируемые исследования применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет не проводились (имеются отдельные сообщения о возникновении у данной группы пациентов аритмий и гангрены, связанной с экстравазацией препарата при внутривенном введении). Для снижения риска экстравазации рекомендуется вводить препарат в крупные вены. Для предотвращения некроза тканей в случае экстравазального попадания препарата следует немедленно провести инфильтрацию 10-15 мл 0,9% раствором натрия хлорида с 5-10 мг фентоламина.

Учитывая фармакологические свойства препарата, следует обратить особое внимание на недопустимость в/а инфузий и болюсных инъекций!

Пациентам в коматозном состоянии необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей.

Назначение препарата на фоне окклюзионных заболеваний периферических сосудов и/или ДВС-синдрома в анамнезе может вызвать резкое и выраженное сужение сосудов, приводящее к некрозу кожи и гангрене (следует осуществлять тщательный контроль, а при обнаружении признаков периферической ишемии введение препарата немедленно прекратить).

Недопустимо прикасаться наконечником флакона ни к каким поверхностям во избежание инфицирования глаза и содержимого флакона. Как и все офтальмологические препараты, применяемые местно, Комбиган может абсорбироваться системно.

При появлении аллергических реакций лечение препаратом Комбиган должно быть прекращено.

У больных с тяжелыми нарушениями функции почек, находящихся на гемодиализе, лечение тимололом сопровождается выраженным снижением артериального давления.

На фоне приема препарата группы бета-адреноблокаторов у больных с агоническими проявлениями и тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе возможно снижение или отсутствие эффективности от введения эпинефрина в обычно применяемых дозах. Бета-адреноблокаторы могут также скрывать симптомы гипертиреоза и ухудшать течение стенокардии Принцметала, сосудистых заболеваний, как периферических, так и центральных, а также артериальной гипотензии.

Признаки, указывающие на острую гипогликемию, в частности, тахикардия, сердцебиение и потливость, могут маскироваться на фоне терапии бета-адреноблокаторами.

При необходимости прекращения терапии препаратом Комбиган , так же как и при лечении сердечно-сосудистых заболеваний бета-адреноблокаторами системного действия, терапию отменяют постепенно, во избежание развития нарушений ритма сердца, инфаркта миокарда и/или внезапной смерти, риск которых повышается при резкой отмене препаратов данной группы.

Вспомогательное вещество бензалкония хлорид, содержащийся в препарате Комбиган , может оказывать раздражающее действие на слизистую оболочку глаз. Перед инсталляцией препарата Комбиган необходимо удалить контактные линзы, вновь их можно одеть через 15 минут. Срок годности препарата после первого вскрытия флакон-капельницы составляет 28 дней. После истечения указанного времени флакон-капельницу рекомендуется выбрасывать, даже если в ней еще содержится остаточное количество препарата. Это необходимо для того, чтобы избежать опасности инфицирования. На картонной упаковке больным рекомендуется записывать дату вскрытия флакона.

Влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами

Комбиган оказывает незначительное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. На фоне лечения препаратом Комбиган возможно преходящее нарушение зрения (нечеткость), развитие эпизодов слабости и сонливости, что может оказать неблагоприятное влияние, если работа пациента связана с потенциально опасными видами деятельности. В случае возникновения указанной симптоматики следует воздержаться от выполнения опасных видов деятельности.

Допамин нестабилен в щелочных растворах (рН более 7), например, в растворе гидрокарбоната натрия.

Соединения, с которыми допамин фармацевтически несовместим: ацикловир, алтеплаза, амикацин, амфотерицин В, ампициллин, цефалотин, дакарбазина цитрат (в связи с наличием цистеина), теофиллина этиленедамид (эуфиллин), теофиллина кальция раствор (раствор эуфиллина кальция), фуросемид, гентамицин, гепарин, соли железа, нитропруссид, бензилпенициллин (пенициллин G), тобрамицин.

Симпатомиметический эффект усиливают адреностимуляторы, ингибиторы МАО (МАО) (в том числе фуразолидон, прокарбазин, селегилин), гуанетидин (увеличение продолжительности и усиление кардиостимулирующего и прессорного эффектов); диуретический - диуретики; кардиотонический эффект - ингаляционные средства для общей анестезии, производные углеводородов - такие, как циклопропан, хлороформ, энфлуран, галотан, изофлуран, метоксифлуран (повышение риска тяжелых предсердных или желудочковых аритмий), трициклические антидепрессанты, включая мапротилин (риск развития нарушений ритма сердца, тяжелой артериальной гипертензии или гиперпирексии), кокаин, другие симпатомиметики; ослабляют - бутирофеноны и бета-адреноблокаторы (пропранолол).

Ослабляет гипотензивный эффект гуанадрела, гуанетилина, меканиламина, метилдопы, алкалоидов раувольфии (последние пролонгируют эффект допамина). При одновременном применении с леводопой - повышение вероятности развития аритмий; с гормонами щитовидной железы - возможно усиление действия как допамина, так и гормонов щитовидной железы.

Эргометрин, эрготамин, метилэргометрин, окситоцин увеличивают вазоконстрикторный эффект и риск возникновения ишемии и гангрены, а также тяжелой артериальной гипертензии, вплоть до внутричерепного кровоизлияния.

Фенитоин может способствовать развитию артериальной гипотензии и брадикардии (зависит от дозы и скорости введения); алкалоиды спорыньи - сужению сосудов и развитию гангрены.

Совместим с сердечными гликозидами (возможно повышение риска аритмий, аддитивный инотропный эффект, требуется контроль за ЭКГ).

Снижает антиангинальный эффект нитратов, которые, в свою очередь, могут снизить прессорный эффект симпатомиметиков и увеличить риск возникновения артериальной гипотензии (одновременное применение допускается в зависимости от достижения терапевтического эффекта).

Специальных исследований по изучению лекарственного взаимодействия препарата Комбиган не проводилось. Тем не менее, следует учитывать возможность усиления эффекта лекарственных средств, угнетающих центральную нервную систему (алкоголь, барбитураты, производные опия, седативные препараты, общие анестетики) при одновременном применении с препаратом Комбиган .

Тимолол может усугублять компенсаторную тахикардию и повышать риск выраженного снижения артериального давления при применении с общими анестетиками. Необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении препарата Комбиган перед предстоящей операцией.

При одновременном применении тимолола и эпинефрина возможно развитие мидриаза.

Бета-адреноблокаторы могут усиливать гипогликемический эффект гипогликемических препаратов. Они также могут маскировать гипогликемию.

Гипертензивная реакция на внезапную отмену клонидина может усилиться на фоне применения бета-адреноблокатора.

Усиление гипотензивного эффекта (например, снижение ЧСС) при применении тимолола совместно с хинидином возможно, вследствие того, что хинидин замедляет метаболизм тимолола посредством изофермента цитохрома Р450, CYP2D6.

Совместное применение бета-адреноблокаторов с лекарственными препаратами для общей анестезии может скрывать компенсаторную тахикардию и повышать риск выраженного снижения артериального давления, поэтому врача-анестезиолога необходимо предупредить о применении пациентом препарата Комбиган .

Циметидин, гидралазин, этанол могут повышать концентрацию тимолола в плазме крови.

Необходимо с осторожностью применять лекарственные препараты, которые оказывают влияние на метаболизм и усвоение циркулирующих катехоламинов, например, хлопромазин, метилфенидат, резерпин. Сопутствующий прием ингибиторов МАО противопоказан. Больным, получавшим ингибиторы МАО, лечение препаратом Комбиган может быть назначено через 14 дней после отмены ингибитора МАО.

Сообщалось о потенцировании эффектов совместного применения глазных капель, содержащих тимолол, и принимаемых внутрь блокаторов «медленных» кальциевых каналов, гуанетидина или бета-адреноблокаторов, антиаритмических препаратов, сердечных гликозидов или парасимпатомиметиков, что проявлялось выраженным снижением артериального давления и/или выраженной брадикардией. После применения бримонидина в очень редких случаях (<1/10000) сообщалось о снижении артериального давления. В связи с этим необходимо с осторожностью применять Комбиган с препаратами, обладающими системным гипотензивным действием.

Симптомы: чрезмерное повышение АД, тахикардия, тахиаритмии, повышение конечного диастолического объема в левом желудочке с последующим развитием отека легких, приступ стенокардии (особенно у больных с ИБС), неспецифические боли в грудной клетке, сердцебиение, тошнота, рвота, спазм периферических артерий, цианоз, желудочковая экстрасистолия.

Лечение: снизить дозу или на некоторое время прекратить внутривенную инфузию до стабилизации состояния пациента, поскольку допамин обладает коротким периодом полувыведения. В тяжелых случаях следует рассмотреть возможность назначения бета-адреноблокаторов или нитроглицерина.

Бримонидин

Передозировка при местном применении: потеря сознания, снижение артериального давления, брадикардия, гипотермия, цианоз и апноэ.

Передозировка при случайном приеме внутрь: при случайном приеме внутрь бримонидина клинические проявления включали: угнетение ЦНС, кратковременную спутанность сознания, потерю сознания или кому, снижение артериального давления, брадикардию, гипотермию и апноэ; что повлекло за собой необходимость срочной госпитализации в отделение неотложной терапии, в отдельных случаях -проводилась интубация трахеи. Сообщалось о полном восстановлении функций во всех заявленных случаях в период от 6 до 24 часов. При передозировке, вызванной препаратами группы альфа2-адреномиметиков, сообщалось о следующих симптомах: снижение артериального давления, астения, рвота, сонливость, седативный эффект, брадикардия, аритмии, миоз, апноэ, гипотермия, угнетение дыхания, судороги.

Тимолол

Симптомы общей передозировки тимолола: брадикардия, снижение артериального давления, бронхоспазм, головная боль, головокружение, остановка сердца. В клиническом исследовании показано, что тимолол не выводится при гемодиализе полностью.

Если передозировка диагностирована, проводится симптоматическая терапия.