Допамин и Летроза

Шок различного генеза (кардиогенный, послеоперационный, инфекционно-токсический, анафилактический, гиповолемический /только после восстановления ОЦК/). Острая сердечно-сосудистая недостаточность различного генеза, синдром низкого сердечного выброса у кардиохирургических больных, артериальная гипотензия.

• ранние стадии рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии;
• ранние стадии рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в качестве продленной адъювантной терапии;
• распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии);
• распространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

Препарат используется только для в/в введения.

Доза подбирается индивидуально и зависит от степени тяжести шока, величины АД, а также от реакции больного на проводимую терапию. Продолжительность введения зависит от клинической ситуации и должна определяться врачом. Скорость введения следует подбирать индивидуально для достижения оптимальной реакции пациента.

По возможности введение следует осуществлять через центральный венозный катетер. Рекомендуется начальная доза препарата 2-5 мкг/кг/мин. В случае тяжелого состояния пациента начальная доза должна составлять 5 мкг/кг/мин. При необходимости возможно постепенное увеличение дозы (каждые 15-30 минут) на 5-10 мкг/кг массы тела в минуту. У большинства пациентов терапевтически удается поддержать удовлетворительное состояние при применении доз менее 20 мкг/кг/мин. Дозы, превышающие эту величину, могут приводить к снижению функции почек и снижению почечного кровотока. В случае острой сердечно-сосудистой недостаточности, декомпенсации сердечной деятельности Допамин Адмеда вводят со скоростью более 50 мкг/кг/мин. Длительность применения: продолжительность вливаний зависит от индивидуальных особенностей пациента.

Дозировки для капельного введения (см. таблицу №1)

Если содержимое 1 ампулы Допамина Адмеда 200 мг растворить в 50 мл раствора для инъекций, 1 мл такого раствора содержит 4000 мкг допамина.

Таблица №1

После стабилизации клинической ситуации отмену препарата производят постепенно. Для усиления диуреза и получения инотропного эффекта (увеличение сократительной активности миокарда) вводят со скоростью 100 - 250 мкг/мин. (1,5-3,5 мкг/кг/мин.) (область низких доз). При интенсивной хирургической терапии - 300-700 мкг/мин. (4-10 мкг/кг/мин.) (область средних доз); при Для усиления диуреза и получения инотропного эффекта (увеличения сократительной активности миокарда) вводят со скоростью 100-250 мкг/мин (1,5-3,5 мкг/кг/мин) (область низких доз). При интенсивной хирургической терапии – 300-700 мкг/мин (4-10 мкг/кг/мин) (область средних доз); при септическом шоке - 750-1500 мкг/мин. (10,5-21 мкг/кг/мин) (область максимальных доз). С целью воздействия на АД рекомендуется повышение дозы до 500 мкг/мин. и более, или при постоянной дозе препарата Допамин Адмеда дополнительно назначается норэпинефрин (норадреналин) в дозе 5 мкг/мин при массе тела пациента около 70 кг.

При возникновении нарушений ритма сердца, независимо от применяемых доз, дальнейшее увеличение препарата противопоказано.

Детям вводят в дозе 4-6 (максимально 10) мкг/кг/мин. В отличие от взрослых, у детей дозу следует повышать постепенно, т. е. начиная с самой малой дозы. Длительность применения: продолжительность вливаний зависит от индивидуальных особенностей пациента. Имеется положительный опыт инфузии продолжительностью до 28 дней.

Правила приготовления раствора

Для разведения используют: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы (глюкозы), раствор Рингер-лактата.

Приготовление инфузионного раствора следует производить непосредственно перед применением (стабильность раствора сохраняется 24 часа, за исключением смеси с раствором Рингера-лактата - максимум 6 часов). Раствор препарата Допамин Адмеда должен быть прозрачным и бесцветным.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Назначают взрослым. Рекомендуемая доза препарата Летроза составляет 2.5 мг 1 раз/сут, ежедневно, длительно.

В качестве продленной адъювантной терапии лечение должно продолжаться в течение 5 лет (не более 5 лет).

При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата Летроза следует прекратить.

У пациенток пожилого возраста коррекции дозы препарата Летроза не требуется.

При нарушениях функции печени и/или почек (КК ≥ 10мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Тем не менее, при тяжелых нарушениях функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) пациентки должны находиться под постоянным наблюдением.

Повышенная чувствительность к допамину; гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, феохромоцитома, тиреотоксикоз; тахиаритмия, фибрилляция желудочков сердца, закрытоугольная глаукома; одновременное применение циклопропана и производных углеводорода для проведения ингаляционной анестезии, алкалоидов спорыньи; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: гиповолемия, инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца (желудочковые аритмии, фибрилляция предсердий), выраженный стеноз устья аорты, метаболический ацидоз, гиперкапния, гипоксия, артериальная гипотензия в "малом" круге кровообращения, облитерирующие заболевания сосудов (в .ч. атеросклероз, тромбоэмболия, облитерирующий тромбангиит, облитерирующий эндартериит, диабетический эндартериит, болезнь Рейно, отморожение), сахарный диабет; беременность, период грудного вскармливания.

• эндокринный статус, характерный для репродуктивного периода;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена);
• повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: нет данных о применении летрозола у пациенток с КК менее 10 мл/мин. Перед назначением летрозола таким пациенткам следует тщательно взвеcить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: менее часто - стенокардия, тахикардия или брадикардия, сердцебиение, боли за грудиной, повышение или снижение АД, нарушение проводимости, расширение комплекса QRS (QRS- первая фаза желудочкового комплекса, отражающая процесс деполяризации желудочков); вазоспазм, повышение конечного диастолического давления в левом желудочке; при применении в высоких дозах -желудочковая или наджелудочковая аритмия.

Со стороны пищеварительного тракта: более часто - тошнота, рвота, кровотечения из ЖКТ.

Со стороны ЦНС: более часто - головная боль; менее часто - тревожность, двигательное беспокойство, тремор пальцев рук.

Аллергические реакции: у больных бронхиальной астмой - бронхоспазм, шок.

Прочие реакции: менее часто - одышка, азотемия, пилоэрекция; редко - полиурия (при введении в низких дозах).

Местные реакции: при попадании препарата под кожу - некроз кожи, подкожной клетчатки.

Как правило, побочные реакции были слабо или умеренно выражены и, в основном, связаны с подавлением синтеза эстрогенов.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто ( >10%), часто (1-10%), иногда (0.1-1%), редко (0.01-0.1%), очень редко (<0.01%), включая отдельные сообщения.

Со стороны пищеварительной системы: часто – тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда - боли в животе, стоматит, сухость во рту, повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, депрессия; иногда – тревога, нервозность, раздражительность, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия, парестезия, гипестезия, нарушения вкусового восприятия, эпизоды нарушения мозгового кровообращения.

Со стороны системы кроветворения: иногда - лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит поверхностных и глубоких вен, повышение АД, ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность), тромбоэмболия; редко - эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инсульт.

Со стороны дыхательной системы: иногда – одышка, кашель.

Дерматологические реакции: часто - алопеция, повышенная потливость, кожная сыпь (включая эритематозную, макуло-папулезную, везикулярную сыпь, псориазоподобные высыпания); иногда - кожный зуд, сухость кожи, крапивница; очень редко – ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - миалгия, боли в костях, остеопороз, переломы костей; иногда - артрит.

Со стороны органов чувств: иногда - катаракта, раздражение глаз, затуманивание зрения, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - учащенное мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы: иногда - вагинальные кровотечения, выделения из влагалища, сухость влагалища, боль в молочных железах.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, анорексия, повышение аппетита; иногда – снижение массы тела, жажда.

Прочие: очень часто – приступообразные ощущения жара (приливы); часто - повышенная утомляемость, астения, недомогание, периферические отеки; иногда - увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, анорексия, повышение аппетита, гипертермия (пирексия), сухость слизистых оболочек, генерализованные отеки, боли в опухолевых очагах.

Кардиотоническое и гипертензивное средство.

Возбуждает бета-адренорецепторы (в малых и средних дозах) и альфа-адренорецепторы (в больших дозах). Улучшение системной гемодинамики приводит к диуретическому эффекту. Оказывает специфическое стимулирующее влияние на постсинаптические дофаминовые рецепторы. В низких дозах (0.5-3 мкг/кг/мин.) действует преимущественно на допаминовые рецепторы, вызывая расширение почечных сосудов, увеличивает в них кровоток, а также клубочковую фильтрацию, выведение ионов натрия и диурез; происходит также расширение мезентеральных сосудов (этим действие на почечные и мезентеральные сосуды допамина отличается от других катехоламинов). В низких и средних дозах (2-10 мкг/кг/мин.) стимулирует постсинаптические бета-адренорецепторы, что вызывает увеличение минутного объема сердца. Систолическое АД и пульсовое давление могут повышаться; при этом диастолическое АД не изменяется или слегка возрастает. Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) обычно не изменяется. Коронарный кровоток и потребление кислорода миокардом, как правило, увеличиваются.

В высоких дозах (10 мкг/кг/мин. или больше) отмечается дополнительная стимуляция альфа-адренорецепторов, вызывая повышение ОПСС и сужение почечных сосудов (последнее может уменьшать ранее увеличенные почечный кровоток и диурез). Как систолическое, так и диастолическое АД возрастает вследствие повышения минутного объема крови и ОПСС.

Начало терапевтическое эффекта - в течение 5 мин. на фоне в/в введения и продолжается в течение 10 минут.

Противоопухолевый препарат. Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях. У женщин в постменопаузном периоде эстрогены образуются преимущественно при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол.

Ежедневный прием летрозола в суточной дозе 0.1-5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.

При применении летрозола в диапазоне доз от 0.1 до 5 мг нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках не наблюдается, тест с АКТГ не выявляет нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного назначения глюкокортикоидов и минералокортикоидов не требуется.

Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола изменений содержания ЛГ и ФСГ в плазме крови, изменений функции щитовидной железы, изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов отмечено не было.

На фоне лечения летрозолом слабо повышается частота остеопороза (6.9% по сравнению с 5% на плацебо). Однако частота переломов костей у пациенток, получающих летрозол, не отличается от таковой у здоровых людей того же возраста.

Адъювантная терапия летрозолом ранних стадий рака молочной железы снижает риск рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания в течение 5 лет, снижает риск развития вторичных опухолей.

Продленная адъювантная терапия летрозолом снижает риск рецидивов на 42%. Достоверное преимущество по выживаемости без признаков заболевания в группе летрозола отмечалось вне зависимости от вовлеченности лимфатических узлов. Лечение летрозолом снижает смертность пациенток с вовлечением лимфатических узлов на 40%.

В печени, почках и плазме крови допамин подвергается метаболизму с образованием неактивных метаболитов; в течение 24 ч почками выводится 85% введенной дозы. Около 25% дозы захватывается нейросекреторными везикулами, где происходит гидроксилирование и образуется норэпинефрин. Широко распределяется в организме, незначительно проходит через гематоэнцефалический барьер. Явный объем распределения (новорожденные) - 1,8 л/кг. Связь с белками плазмы крови - 50%, быстро метаболизируется в печени, почках и плазме крови моноаминооксидазой (МАО) и катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ) до неактивных метаболитов. T_1/2 - взрослые: из плазмы крови - 2 мин, из тканей - 9 мин; новорожденные - 6,9 мин (в пределах 5-11 мин.). Выводится почками: 80% дозы - в виде метаболитов в течение 24 ч, в незначительных количествах - в неизмененном виде. Объем распределения 0,9 л/кг.

Всасывание

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), средняя биодоступность составляет 99,9%. Прием пищи незначительно снижает скорость абсорбции. Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в крови (TСmax) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации (Cmax) составляет 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л - при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под кривой “концентрация-время” (AUC)) не изменяется.

Небольшие изменения в скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87±0,47 л/кг. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено.

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома P450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Выведение

Выводится преимущественно почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Конечный период полувыведения (T_1/2) составляет 48 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента.

При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются.

При умеренно выраженном нарушении функции печени (Child-Pugh B) средние величины AUC хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции (Child-Pugh C) AUC увеличивается на 95% и T_1/2 на 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг/сут) в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.

Клинических данных о применении препарата у беременных недостаточно. В исследованиях на животных была показана репродуктивная токсичность допамина.

При беременности применять препарат следует только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и/или ребенка. Отсутствуют данные о проникновении допамина в грудное молоко. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Противопоказан при беременности, в период лактации.

Во время терапии летрозолом, учитывая потенциальную возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузном и раннем постменопаузном периоде следует использовать надежные способы контрацепции до установления стабильного постменопаузного гормонального уровня.

Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 18 лет.

У пациенток пожилого возраста коррекции дозы препарата Летроза не требуется.

Препарат Допамин Адмеда предназначен только для в/в инфузий и может применяться только в разведенном виде!

У пациентов, находящихся в состоянии шока, перед введением препарата гиповолемия должна быть скоррегирована введением плазмы и других кровезамещающих жидкостей. Скорость инфузии следует постоянно корректировать с учетом состояния пациента. Инфузия должна проводиться под контролем диуреза, ЧСС, минутного объема крови, АД, ЭКГ. Уменьшение диуреза без сопутствующего снижения АД указывает на необходимость уменьшения дозы препарата Допамин Адмеда.

Поскольку Допамин Адмеда улучшает предсердно-желудочковую проводимость, пациентам с мерцательной аритмией и быстрым желудочковым ответом перед назначением Допамина Адмеда следует ввести сердечные гликозиды. При длительном парентеральном питании и во всех случаях (по показаниям) следует регулярно оценивать объем циркулирующей крови, водно-электролитного баланса, кислотно-щелочного состояния, состояние функции печени и почек.

Ингибиторы МАО, повышая прессорный эффект симпатомиметиков, могут обуславливать возникновение головной боли, аритмии, рвоты и других проявлений гипертонического криза, поэтому у пациентов, получавших в течение последних 2-3 недель ингибиторы МАО, начальные дозы Допамина Адмеда должны составлять не более 10% от обычной дозы.

Строго контролируемые исследования применения препарата у пациентов в возрасте до 18 лет не проводились (имеются отдельные сообщения о возникновении у данной группы пациентов аритмий и гангрены, связанной с экстравазацией препарата при внутривенном введении). Для снижения риска экстравазации рекомендуется вводить препарат в крупные вены. Для предотвращения некроза тканей в случае экстравазального попадания препарата следует немедленно провести инфильтрацию 10-15 мл 0,9% раствором натрия хлорида с 5-10 мг фентоламина.

Учитывая фармакологические свойства препарата, следует обратить особое внимание на недопустимость в/а инфузий и болюсных инъекций!

Пациентам в коматозном состоянии необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей.

Назначение препарата на фоне окклюзионных заболеваний периферических сосудов и/или ДВС-синдрома в анамнезе может вызвать резкое и выраженное сужение сосудов, приводящее к некрозу кожи и гангрене (следует осуществлять тщательный контроль, а при обнаружении признаков периферической ишемии введение препарата немедленно прекратить).

Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций. Поэтому пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Допамин нестабилен в щелочных растворах (рН более 7), например, в растворе гидрокарбоната натрия.

Соединения, с которыми допамин фармацевтически несовместим: ацикловир, алтеплаза, амикацин, амфотерицин В, ампициллин, цефалотин, дакарбазина цитрат (в связи с наличием цистеина), теофиллина этиленедамид (эуфиллин), теофиллина кальция раствор (раствор эуфиллина кальция), фуросемид, гентамицин, гепарин, соли железа, нитропруссид, бензилпенициллин (пенициллин G), тобрамицин.

Симпатомиметический эффект усиливают адреностимуляторы, ингибиторы МАО (МАО) (в том числе фуразолидон, прокарбазин, селегилин), гуанетидин (увеличение продолжительности и усиление кардиостимулирующего и прессорного эффектов); диуретический - диуретики; кардиотонический эффект - ингаляционные средства для общей анестезии, производные углеводородов - такие, как циклопропан, хлороформ, энфлуран, галотан, изофлуран, метоксифлуран (повышение риска тяжелых предсердных или желудочковых аритмий), трициклические антидепрессанты, включая мапротилин (риск развития нарушений ритма сердца, тяжелой артериальной гипертензии или гиперпирексии), кокаин, другие симпатомиметики; ослабляют - бутирофеноны и бета-адреноблокаторы (пропранолол).

Ослабляет гипотензивный эффект гуанадрела, гуанетилина, меканиламина, метилдопы, алкалоидов раувольфии (последние пролонгируют эффект допамина). При одновременном применении с леводопой - повышение вероятности развития аритмий; с гормонами щитовидной железы - возможно усиление действия как допамина, так и гормонов щитовидной железы.

Эргометрин, эрготамин, метилэргометрин, окситоцин увеличивают вазоконстрикторный эффект и риск возникновения ишемии и гангрены, а также тяжелой артериальной гипертензии, вплоть до внутричерепного кровоизлияния.

Фенитоин может способствовать развитию артериальной гипотензии и брадикардии (зависит от дозы и скорости введения); алкалоиды спорыньи - сужению сосудов и развитию гангрены.

Совместим с сердечными гликозидами (возможно повышение риска аритмий, аддитивный инотропный эффект, требуется контроль за ЭКГ).

Снижает антиангинальный эффект нитратов, которые, в свою очередь, могут снизить прессорный эффект симпатомиметиков и увеличить риск возникновения артериальной гипотензии (одновременное применение допускается в зависимости от достижения терапевтического эффекта).

При одновременном назначении летрозола с циметидином и варфарином клинически значимого взаимодействия не наблюдается.

Клинического опыта по применению летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.

Согласно результатам исследований in vitro летрозол подавляет активность изоферментов CYP2А6 и CYP2С19 (последнего - умеренно). При решении вопроса о значении этих данных для клиники необходимо учитывать, что изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол в концентрациях, в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2С19). Таким образом, клинически значимое взаимодействие с изоферментом CYP2С19 маловероятно. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся преимущественно при участии вышеуказанных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.

Симптомы: чрезмерное повышение АД, тахикардия, тахиаритмии, повышение конечного диастолического объема в левом желудочке с последующим развитием отека легких, приступ стенокардии (особенно у больных с ИБС), неспецифические боли в грудной клетке, сердцебиение, тошнота, рвота, спазм периферических артерий, цианоз, желудочковая экстрасистолия.

Лечение: снизить дозу или на некоторое время прекратить внутривенную инфузию до стабилизации состояния пациента, поскольку допамин обладает коротким периодом полувыведения. В тяжелых случаях следует рассмотреть возможность назначения бета-адреноблокаторов или нитроглицерина.

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола.

Лечение: какие-либо специфические методы лечения передозировки не известны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы посредством гемодиализа.