Дорамитцин ВМ и Эписиндан

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к спирамицину микроорганизмами:

• острый и хронический фарингит, вызванный бета-гемолитическим стрептококком А в качестве альтернативы лечению бета-лактамными антибиотиками, особенно в случае противопоказаний к их применению);
• острый синусит (учитывая чувствительность наиболее часто вызывающих эту патологию микроорганизмов, применение препарата Дорамитцин ВМ показано в случае противопоказаний к применению бета-лактамных антибиотиков);
• острый и хронический тонзиллиты, вызванные чувствительными к спирамицину микроорганизмами;
• острый бронхит, вызванный бактериальной инфекцией, развившейся после острого вирусного бронхита;
• обострение хронического бронхита;
• внебольничная пневмония у пациентов без факторов риска неблагоприятного исхода, тяжелых клинических симптомов и клинических признаков пневмококковой этиологии пневмонии;
• пневмония, вызванная атипичными возбудителями (такими как Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp.),или подозрение на нее (вне зависимости от тяжести и наличия или отсутствия факторов риска неблагоприятного исхода);
• инфекции кожи и подкожной клетчатки, включая импетиго, импетигинизацию, эктиму, инфекционный дермогиподермит (особенно рожу), вторичные инфицированные дерматозы, эритразму;
• инфекции полости рта (в т.ч. стоматиты, глосситы);
• негонококковые инфекции половых органов;
• токсоплазмоз, в т.ч. при беременности;
• инфекции костно-мышечной системы и соединительной ткани, включая периодонт.

Профилактика рецидивов ревматизма у пациентов с аллергией на бета-лактамные антибиотики.

Эрадикация Neisseria meningitidis из носоглотки (при противопоказаниях к приему рифампицина) для профилактики (но не лечения) менингококкового менингита:

• у пациентов после проведения лечения и перед выходом из карантина;
• у пациентов, которые были в течение 10 дней до госпитализации в контакте с лицами, выделявшими Neisseria meningitidis со слюной в окружающую среду.

• переходно-клеточный рак мочевого пузыря;
• рак молочной железы;
• рак желудка и пищевода;
• рак головы и шеи;
• первичный гепатоцеллюлярный рак;
• острый лейкоз;
• немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого;
• неходжкинская лимфома;
• болезнь Ходжкина;
• множественная миелома;
• рак яичников;
• рак поджелудочной железы;
• гормонорезистентный рак предстательной железы;
• рак прямой кишки;
• саркома мягких тканей и костей.

Принимают внутрь, запивая достаточным количеством воды.

Взрослым с нормальной функцией почек назначают по 1 таблетке (3000000 ME) 2-3 раза/сут (т.е. 600000-9000000 ME/сут). Максимальная суточная доза составляет 9000000 ME.

Для профилактики менингококкового менингита взрослым назначают по 3000000 ME 2 раза/сут в течение 5 дней.

Пациентам с нарушениями функции почек в связи с незначительной почечной экскрецией спирамицина коррекция дозы не требуется.

Внутривенно, внутрипузырно или внутриартериально.

Эписиндан может применяться как в монотерапии, так и в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, в связи с чем, при выборе доз и режима введения препарата следует руководствоваться данными специальной литературы.

Внутривенное введение

В качестве монотерапии рекомендованная стандартная доза на цикл для взрослых составляет 60-90 мг/м² каждые три-четыре недели. Общая доза препарата в расчете на цикл может вводиться как одномоментно, так и разделенной на несколько введений, в течение 23 дней подряд.

Если эпирубицин применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами рекомендованная доза на цикл должна быть соответственно снижена.

В отдельных случаях могут использоваться высокие дозы эпирубицина 90-120 мг/м² однократно с интервалом в 3-4 недели.

Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).

Нарушение функции почек:

У пациентов с выраженным нарушением функции почек (уровень креатинина в сьторотке крови> 5 мг/ДЛ) следует применять более низкие дозы Эписиндана

Нарушение функции печени:

Если уровень билирубина в сыворотке крови составляет 1,2-3 мг/дл или значение АСТ в 2-4 раза превышает верхнюю границу нормы, вводимая доза Эписиндана должна быть снижена на 50% от рекомендованной.

Если уровень билирубина в сыворотке крови превышает 3 мг/ДЛ или значение АСТ более, чем в 4 раза превышает верхнюю границу нормы, то вводимая доза должна быть снижена на 75% от рекомендованной.

Другие специальные группы:

Рекомендуется назначение более низких доз или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга. У пациентов пожилого возраста при проведении начальной терапии можно применять стандартные дозы и режимы.

Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации Эписиндан рекомендуется вводить через трубку системы для внутривенной инфузии, во время инфузии 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Продолжительность инфузии должна составлять от 3 до 20 минут, в зависимости от дозы препарата и объема инфузионного раствора.

Введение в мочевой пузырь

Для профилактики рецидива после трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря рекомендуется однократная инстилляция 80-100 мг сразу после трансуретральной резекции или проведение восьми еженедельных инстилляций по 50 мг Эписиндана (в 25-50 мл 0,9% раствора натрия хлорида), начиная через 2-7 дней после трансуретральной резекции. В случае развития местной токсичности (химический цистит) дозу следует снизить до 30 мг. Возможно проведение 4 еженедельных инстилляций по 50 мг и затем 11 ежемесячных инстилляций в той же дозе.

Инстилляцию Эписиндана проводят с помощью катетера, при этом препарат должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1 ч. Для обеспечения равномерного воздействия препарата на слизистую мочевого пузыря пациенту во время инстилляции следует поворачиваться с боку на бок. Во избежание чрезмерного разбавления препарата мочой, пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует воздержаться от приема жидкости в течение 12 часов до инстилляции. В конце инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.

Внутриартериальное введение

Больным с гепатоцеллюлярным раком препарат можно вводить в виде инфузии в главную печеночную артерию в дозе 60-90 мг/м² с интервалом от 3 недель до 3 месяцев или в дозе 40-60 мг/м² с интервалом в 4 недели.

• повышенная чувствительность к спирамицину, другим компонентам препарата;
• дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск развития острого гемолиза);
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью:

• при обструкции желчных протоков;
• при печеночной недостаточности;
• при одновременном применении с алкалоидами спорыньи, препаратами, вызывающими брадикардию, препаратами, снижающими содержание калия в сыворотке крови;
• при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT(антиаритмические средства IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид), III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), нейролептики группы бензамидов (сультоприд, сульпирид, амисульприд, тиаприд), некоторые фенотиазиновые нейролептики (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, галоперидол, дроперидол, пимозид), галофантрин, пентамидин, моксифлоксацин и другие препараты, такие как бепридил, мизоластин, цизаприд, дифеманил, эритромицин (вводимый в/в), винкамин (вводимый в/в);
• при применении у пациентов с факторами риска, способствующими удлинению интервала QT(нескорректированный электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия); врожденный синдром удлинения интервала QT; заболевания сердца (такие как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); пациенты пожилого возраста; женский пол.

• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к эпирубицину или другим компонентам препарата, а также
• к другим антрациклинам и антрацендионам.

Для в/в введения:

• стойкая миелосупрессия;
• тяжелые нарушения функции печени;
• тяжелая сердечная недостаточность;
• тяжелые аритмии;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• предшествующая терапия эпирубицином и/или другими антрациклинами и антрацендионами в максимальных суммарных дозах.

Для введения в мочевой пузырь:

• инфекции мочевыводящих путей;
• воспаление мочевого пузыря;
• гематурия;
• инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с факторами риска развития кардиотоксичности; пациентам, ранее получавшим интенсивную химиотерапию, пациентам с опухолевой инфильтрацией костного мозга, а также пациентам с нарушением функции печени и почек (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами; применение в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией).

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1 %, но <10%); нечасто (≥0.1%, но <1%); редко (≥0.01%, но <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (не может быть оценена исходя из имеющихся данных).

Со стороны ЖКТ: часто - абдоминальная боль, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит; частота неизвестна - язвенный эзофагит и острый колит. Отмечена также возможность развития острого повреждения слизистой оболочки кишечника у пациентов со СПИД при применении спирамицина в высоких дозах по поводу криптоспоридиоза (всего 2 случая).

Со стороны нервной системы: очень часто - отдельные случаи преходящей парестезии; часто - преходящая дисгевзия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: частота неизвестна - лейкопения, нейтропения; острый гемолиз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - желудочковая аритмия, желудочковая тахикардия; желудочковая тахикардия типа "пируэт", которая может привести к остановке сердца.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактический шок, васкулит, включая пурпуру Шенлейна-Геноха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; частота неизвестна - крапивница, зуд, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - холестатический/смешанный гепатит.

Прочие: частота неизвестна - отклонение функциональных проб печени от нормальных показателей, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявлениями ранней (острой) кардиотоксичности эпирубицина являются в основном синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST - Т). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию), брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Эти эффекты не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, редко бывают клинически значимыми, и обычно не требуют отмены терапии препаратом. Поздняя (отсроченная) кардиотоксичность проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа. Также могут отмечаться подострые явления, такие как перикардит/миокардит. Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии является опасная для жизни ЗСН, которая представляет собой токсичность, ограничивающую кумулятивную дозу препарата.

Кроме того, могут наблюдаться тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом), приливы жара к лицу.

Со стороны системы пищеварения: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, боли или ощущение жжения в области живота, эрозии желудка, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, диарея, колит; повышение уровней общего билирубина и трансаминаз в сыворотке крови. Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения эпирубицина. Возможно появление гиперурикемии вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток.

Со стороны органов зрения: конъюнктивит, кератит.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, сыпь, зуд, внезапные покраснения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, гиперчувствительность раздраженной кожи (анамнестическая реакция на облучение), крапивница.

Со стороны эндокринной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии).

Местные реакции: Нередко выявляется эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если эпирубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжелое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

При внутриартериальном введении в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться изъязвления желудка и двенадцатиперстной кишки (возможно за счет рефлюкса препарата в желудочную артерию) и сужение желчевыводящих путей вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита, а также распространенный некроз перфузируемой ткани.

Внутрипузырное применение эпирубицина может привести к появлению симптомов химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и констрикции мочевого пузыря.

Прочие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, присоединение вторичных инфекций, анафилаксия, дегидратация, развитие острого лимфолейкоза или миелолейкоза.

Механизм антибактериального действия спирамицина обусловлен торможением синтеза белка в микробной клетке за счет связывания с 50S-субъединицей рибосомы.

Антибактериальный спектр спирамицина

Чувствительные микроорганизмы: минимальная подавляющая концентрация (МПК) <1 мг/л.

Грамположительные аэробы: Bacillus cereus; Corynebacterium diphtheriae; Entarrrcoccus spp.; Rhodococcus equi; Staphylococcus meti-S (метициллинчувствителъные стафилококки); Staphylococcus meti-R (метициллинрезистентные стафилококки); Streptococcus B; неклассицированный стрептококк; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes.

Грамотрицательные аэробы: Bordetella pertussis; Branhamella catarrhalis; Campylobacter spp.; Legionella spp; Moraxella spp.

Анаэробы: Actinomyces spp.; Bacteroides spp.; Eubacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Porphyromonas spp.; Prevotella spp.; Propionibacterium acnes.

Прочие: Borrelia burgdorferi; Chlamydia spp.; Coxiella spp.; Leptospires spp.; Mycoplasma pneumoniae; Treponema pallidum; Toxoplasma gondii.

Умеренно-чувствительные микроорганизмы: антибиотик умеренно активен in vitro при концентрациях антибиотика в очаге воспаления ≥1 мг/л, но <4 мг/л.

Грамотрицательные аэробы: Neisseria gonorrhoeae.

Анаэробы: Clostridium perfringens.

Прочие: Ureaplasma urealyticum.

Устойчивые микроорганизмы: (МПК >4 мг/л), по крайней мере, 50% штаммов являются устойчивыми.

Грамположительные аэробы: Corynebacterium jeikeium; Nocardia asteroides.

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp.; Enterobacteria spp.; Haemophilus spp.; Pseudomonas spp.

Анаэробы: Fusobacterium spp.

Прочие: Mycoplasma hominis.

У спирамицина не выявлено тератогенного действия, поэтому его могут принимать беременные женщины. Наблюдается уменьшение риска передачи токсоплазмоза плоду во время беременности с 25% до 8% при применении в I триместре, с 54% до 19% при применении во II триместре и с 65% до 44% при применении в III триместре.

Противоопухолевый препарат, полусинтетический антрациклиновый антибиотик. Известно, что антрациклины нарушают различные биохимические процессы и биологические функции клеток эукариотов, но точные механизмы цитотоксического и/или антипролиферативного действия эпирубицина полностью не установлены.

Эпирубицин образует комплекс с ДНК посредством интеркаляции колец между парами нуклеотидных оснований и ингибирует синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и белков. Интеркаляция инициирует расщепление ДНК под действием топоизомеразы II, что определяет цитотоксический эффект. Эпирубицин также ингибирует активность ДНК-хеликазы и благодаря этому предупреждает ферментативное расщепление двуспиральной ДНК и нарушает репликацию и транскрипцию. Эпирубицин также принимает участие в реакциях окисления/восстановления, вызывая образование цитотоксических свободных радикалов. Полагают, что антипролиферативное и цитотксическое действие эпирубицина является результатом этих и других возможных механизмов.

Всасывание

Абсорбция спирамицина происходит быстро, но неполно, с большой вариабельностью (от 10% до 60%). После приема внутрь в дозе 6000000 ME C_max спирамицина в плазме составляет около 3.3 мкг/мл. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Распределение

Связывание с белками плазмы низкое (приблизительно 10%). Препарат Дорамитцин ВМ хорошо проникает в слюну и ткани (концентрация в легких составляет 20-60 мкг/г, в миндалинах 20-80 мкг/г, в инфицированных носовых пазухах - 75-110 мкг/г, в костях - 5-100 мкг/г). Спустя 10 дней после окончания лечения концентрация спирамицина в селезенке, печени, почках составляет 5-7 мкг/г. V_d примерно 383 л.

Спирамицин проникает и накапливается в фагоцитах (нейтрофилы, моноциты, перитонеальные и альвеолярные макрофаги). У человека концентрации препарата внутри фагоцитов являются достаточно высокими. Этим объясняется эффективность спирамицина в отношении внутриклеточных бактерий.

Проникает через плацентарный барьер (концентрация в крови плода составляет примерно 50% от концентрации в сыворотке крови матери). Концентрации в ткани плаценты в 5 раз выше, чем соответствующие концентрации в сыворотке крови. Выделяется с грудным молоком.

Спирамицин не проникает в спинномозговую жидкость.

Метаболизм и выведение

Спирамицин метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов с неустановленной химической структурой.

T_1/2 из плазмы составляет приблизительно 8 ч.

Выводится главным образом с желчью (концентрация в 15-40 раз выше, чем в сыворотке). Почечная экскреция составляет около 10% от введенной дозы. Количество препарата, выделяющееся через кишечник (с калом), очень незначительно.

После внутривенного введения эпирубицин быстро распределяется в тканях, на что указывает очень короткий период полувыведения. При этом эпирубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер в определяемых количествах.

Эпирубицин подвергается интенсивному метаболизму, главным образом в печени. Основными идентифицированными метаболитами являются эпирубицинол (13-ОН эпирубицин), который обладает определенной степенью противоопухолевой активности, и глюкурониды эпирубицина и эпирубицинола. 4'-0-глюкуронирование отличает эпирубицин от Доксорубицина и может обуславливать его меньшую токсичность.

У пациентов с нормальной функцией печени и почек уровни эпирубицина в плазме после внутривенного введения (60-150 мг/м²) снижаются три-экспоненциальным образом с медленной конечной фазой длительностью от 30 до 40 часов. Конечный период полувыведения эпирубицинола подобен таковому у эпирубицина. Эпирубицин выводится главным образом через печень: около 38% введенной дозы обнаруживается в течение 24 часов в желчи в форме эпирубицина (около 19%), эпирубицинола и других метаболитов. Только 9-12% дозы выводится с мочой, также в виде неизмененного препарата и метаболитов. Через 72 приблизительно 43% препарата определяется в желчи и приблизительно 16% в моче.

Препарат Дорамитцин ВМ может назначаться, при необходимости, во время беременности. Большой опыт применения спирамицина во время беременности не выявил у него тератогенных или фетотоксических свойств.

При назначении в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание, поскольку возможно проникновение спирамицина в грудное молоко.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщины и мужчины, получающие терапию Эписинданом, должны использовать надежные методы контрацепции.

Противопоказано применение у детей и подростков возрасте до 18 лет.

У пациентов пожилого возраста применять с осторожностью.

Контроль функции печени

Во время лечения препаратом Дорамитцин ВМ у пациентов с заболеваниями печени необходимо периодически контролировать ее функцию.

Дети

У детей препарат Дорамитцин ВМ не применяется, т.к. из-за большого диаметра таблеток их трудно проглатывать, и существует опасность обструкции дыхательных путей.

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении препарата Дорамитцин ВМ отмечались случаи тяжелых кожных побочных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез. Пациентов следует предупреждать о признаках и симптомах этих реакций и тщательно наблюдать на предмет развития кожных реакций. При развитии симптомов или признаков синдрома Стивенса- Джонсона, токсического эпидермального некролиза (прогрессирующая кожная сыпь, часто с волдырями или поражением слизистых оболочек) или острого генерализованного экзантематозного пустулеза, терапию препаратом Дорамитцин ВМ следует прекратить. Если в начале лечения у пациента возникнут генерализованная эритема и пустулы, сопровождающиеся высокой температурой тела, следует предположить острый генерализованный экзантематозный пустулез (см. раздел "Побочное действие"); если такая реакция возникнет, то лечение следует прекратить, и в дальнейшем применение спирамицина, как в монотерапии, так и в комбинации, противопоказано.

Удлинение интервала QT

У пациентов, принимающих макролиды, в том числе спирамицин, отмечались случаи удлинения интервала QT. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата Дорамитцин ВМ у пациентов с факторами риска, удлиняющими интервал QT, такими как:

• нескорректированный электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия);
• врожденный синдром удлинения интервала QT;
• заболевания сердца (такие как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия);
• одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT(такими как антиаритмические препараты класса IA и III, трициклические антидепрессанты, некоторые антибактериальные препараты, некоторые нейролептики) (см. разделы "С осторожностью", Лекарственное взаимодействие").

Пожилые пациенты и женщины могут быть более чувствительны к эффекту удлинения интервала QT(см. раздел "С осторожностью").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют сведения об отрицательном влиянии препарата Дорамитцин ВМ на способность управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Однако следует принимать во внимание тяжесть состояния пациента, которая может повлиять на внимание и скорость психомоторных реакций. Поэтому решение о возможности управления автомобилем или занятия другими потенциально опасными видами деятельности у конкретного пациента должен принимать лечащий врач.

Эписиндан следует применять только под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.

До начала лечения пациент должен восстановиться от острых токсических эффектов предыдущей цитотоксической терапии (таких как стоматит, нейтропения, тромбоцитопения и системные инфекции).

При применении высоких доз эпирубицина (≥90 мг/м² каждые 3-4 недели) нежелательные явления в целом были сходны с таковыми при применении стандартных доз <90 мг/м² каждые 3-4 недели), однако степень выраженности нейтропении и стоматитa/мукозита может быть увеличена. Из-за возможных клинических осложнений в результате миелосупрессии, больные, получающие эпирубицин в высоких дозах, должны находиться под тщательным наблюдением.

При терапии антрациклинами существует риск развития кардиотоксичности - ранней (т.е. острой) или поздней (отсроченной). Отсроченная кардиотоксичность обычно развивается на поздних стадиях курса терапии или в течение 2-3 месяцев после ее прекращения, однако, возможно развитие более отсроченных побочных эффектов (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).

До начала и во время терапии препаратом необходимо контролировать функцию сердца, чтобы свести к минимуму риск его тяжелого поражения. Для этого следует регулярно определять фракцию выброса левого желудочка и немедленно прекратить лечение при появлении первых признаков ухудшения функции сердца. К адекватным методам количественного анализа функции сердца (измерения фракции выброса) относятся радиоизотопная ангиография (МUGA) и эхокардиография. До начала лечения рекомендуется оценить функцию сердца с помощью ЭКГ, радиоизотопного исследования или эхокардиографии, особенно у пациентов с факторами риска повышенной кардиотоксичности (явное или скрытое заболевание сердечно-сосудистой системы, предшествующую или сопутствующую лучевую терапию в области средостения/перикарда, предшествующую терапию с применением других антрациклинов или антрацендионов и сопутствующую терапию препаратами, снижающими сократительную способность сердца). Фракцию выброса левого желудочка следует измерять в динамике, особенно при увеличении кумулятивных доз антрациклина. При этом целесообразно постоянно использовать один и тот же метод.

Риск развития застойной сердечной недостаточности быстро возрастает при увеличении суммарной кумулятивной дозы эпирубицина более 900 мг/м²; в таких дозах препарат следует применять крайне осторожно. Однако следует учитывать, что кардиотоксичность может развиться и при применении более низких кумулятивных доз эпирубицина независимо от наличия факторов риска.

В процессе лечения Эписинданом, особенно при применении высоких доз, необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение содержания лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови, печеночных функциональных тестов (в частности уровень билирубина и АСТ) и сывороточного уровня креатинина (больным с уровнем креатинина более 5 мг/ДЛ необходимо снизить дозу эпирубицина).

У больных, получавших антрациклины, включая эпирубицин, описаны случаи развития вторичного лейкоза с прелейкемической фазой или без нее. Вторичный лейкоз чаше встречается при применении этих препаратов в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, вызывающими повреждение ДНК, лучевой терапией, а также у пациентов, получавших ранее интенсивную цитотоксическую терапию или антрациклины в высоких дозах. Вторичные лейкозы могут иметь латентный период длительностью 1-3 года.

При появлении первых признаков экстравазации эпирубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.

При применении эпирубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем, пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина. Такие мероприятия как гидратация, ощелачивание и профилактика с помощью аллопуринола для предотвращения гиперурикемии позволяют свести к минимуму риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли.

При введении эпирубицина в мочевой пузырь особое внимание следует уделять состояниям, создающим препятствия для катетеризации (например, обструкция уретры, обусловленной массивными опухолями мочевого пузыря).

При работе с Эписинданом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1 % хлора). При попадании препарата на кожу - немедленно про извести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором бикарбоната натрия; если попал в глаза - оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 минут.

С препаратами, удлиняющими интервал QT(антиаритмические средства IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид), III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), нейролептики группы бензамидов (сультоприд, сульпирид, амисульприд, тиаприд), некоторые фенотиазиновые нейролептики (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, галоперидол, дроперидол, пимозид), галофантрин, пентамидин, моксифлоксацин и другие препараты, такие как бепридил, мизоластин, цизаприд, дифеманил, эритромицин (вводимый в/в), винкаин (вводимый в/в)

Спирамицин, как и другие макролиды, следует применять с осторожностью с препаратами, удлиняющими интервал QT, из-за риска развития нарушений ритма, в том числе желудочковой тахикардии типа "пируэт".

С препаратами, вызывающими брадикардию (блокаторы медленных кальциевых каналов (дилтиазем, верапамил), бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанфацин, гликозиды наперстянки, ингибиторы холинэстеразы (донепезил, ривастигмин, такрин, амбенония хлорид, галантамин, пиридостигмин, неостигмин), с препаратами, уменьшающими содержание калия в сыворотке крови (калийвыводящие диуретики, слабительные лекарственные средства стимулирующего характера, амфотерицин В (в/в), глюкокортикостероиды, минералокортикостероиды, тетракозактид)

Усиливается риск развития желудочковых аритмий, в частности желудочковой тахикардии типа "пируэт". Поэтому с осторожностью следует применять спирамицин одновременно с вышеперечисленными лекарственными средствами. Рекомендуется проводить клинический и ЭКГ-контроль, а также контроль содержания электролитов в крови. Перед назначением препарата Дорамитцин ВМ следует устранить гипокалиемию.

С алкалоидами спорыньи

С осторожностью следует применять спирамицин одновременно с алкалоидами спорыньи (из-за риска развития вазоконстрикторного эффекта).

С леводопой

Ингибирование спирамицином всасывания карбидопы со снижением концентрации леводопы в плазме. При одновременном назначении спирамицина необходим клинический контроль и коррекция доз леводопы.

С непрямыми антикоагулянтами

Зарегистрированы многочисленные случаи повышения активности непрямых антикоагулянтов у пациентов, принимающих антибиотики. Вид инфекции или выраженность воспалительной реакции, возраст и общее состояние пациента являются предрасполагающими факторами риска. При подобных обстоятельствах трудно определить, в какой мере сама инфекция или ее лечение играют роль в изменении МНО. Однако при применении некоторых групп антибиотиков этот эффект наблюдается чаще, в частности, при применении фторхинолов, макролидов, циклинов, сульфаметоксазола+триметаприм и некоторых цефалоспоринов

Эпирубицин, в основном, применяют в комбинации с другими цитотоксическими средствами. В связи с этим возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении системы кроветворения и пищеварительной системы.

При применении эпирубицина в комбинации с другими потенциально кардиотоксическими химиотерапевтическими средствами, а также с сердечно-сосудистыми препаратами (например, блокаторами кальциевых каналов) необходимо контролировать функцию сердца.

Эпирубицин активно метаболизируется в печени. Изменения функции печени, вызванные сопутствующей терапией, могут отразиться на метаболизме, фармакокинетике, терапевтической эффективности и/или токсичности эпирубицина.

Циметидин вызывает увеличение AUC эпирубицина на 50%, поэтому его следует отменить до начала лечения эпирубицином.

Фармацевтическое взаимодействие

Эпирубицин нельзя смешивать с другими препаратами. Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку это может привести к гидролизу эпирубицина. Из-за химической несовместимости эпирубицин нельзя смешивать с гепарином (при смешивании образуется осадок)

Случаи передозировки спирамицина не зарегистрированы.

Симптомы: возможны тошнота, рвота, диарея.

Лечение: при передозировке спирамицина рекомендуется ЭКГ-наблюдение с определением продолжительности интервала QT, особенно при наличии факторов риска (гипокалиемия, врожденное удлинение интервала QT, одновременное применение препаратов, удлиняющих продолжительность интервала QT и вызывающих развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт").

Специфического антидота не существует. При подозрении на передозировку спирамицина рекомендуется симптоматическая терапия.

Острая передозировка эпирубицина может привести к тяжелой миелосупрессии (преимущественно к лейкопении и тромбоцитопении), к токсическим эффектам со стороны желудочно-кишечного тракта (в основном мукозит), вызвать острые осложнения со стороны сердца.

Антидот к эпирубицину не известен. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая терапия.