Дорамитцин ВМ и Майозайм

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к спирамицину микроорганизмами:

• острый и хронический фарингит, вызванный бета-гемолитическим стрептококком А в качестве альтернативы лечению бета-лактамными антибиотиками, особенно в случае противопоказаний к их применению);
• острый синусит (учитывая чувствительность наиболее часто вызывающих эту патологию микроорганизмов, применение препарата Дорамитцин ВМ показано в случае противопоказаний к применению бета-лактамных антибиотиков);
• острый и хронический тонзиллиты, вызванные чувствительными к спирамицину микроорганизмами;
• острый бронхит, вызванный бактериальной инфекцией, развившейся после острого вирусного бронхита;
• обострение хронического бронхита;
• внебольничная пневмония у пациентов без факторов риска неблагоприятного исхода, тяжелых клинических симптомов и клинических признаков пневмококковой этиологии пневмонии;
• пневмония, вызванная атипичными возбудителями (такими как Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp.),или подозрение на нее (вне зависимости от тяжести и наличия или отсутствия факторов риска неблагоприятного исхода);
• инфекции кожи и подкожной клетчатки, включая импетиго, импетигинизацию, эктиму, инфекционный дермогиподермит (особенно рожу), вторичные инфицированные дерматозы, эритразму;
• инфекции полости рта (в т.ч. стоматиты, глосситы);
• негонококковые инфекции половых органов;
• токсоплазмоз, в т.ч. при беременности;
• инфекции костно-мышечной системы и соединительной ткани, включая периодонт.

Профилактика рецидивов ревматизма у пациентов с аллергией на бета-лактамные антибиотики.

Эрадикация Neisseria meningitidis из носоглотки (при противопоказаниях к приему рифампицина) для профилактики (но не лечения) менингококкового менингита:

• у пациентов после проведения лечения и перед выходом из карантина;
• у пациентов, которые были в течение 10 дней до госпитализации в контакте с лицами, выделявшими Neisseria meningitidis со слюной в окружающую среду.

• для долговременной ферментозаместительной терапии (ФЗТ) у пациентов с подтвержденным диагнозом болезнь Помпе (недостаточность КАГ), как взрослым, так и детям всех возрастов.

Для пациентов с поздним началом болезни Помпе доказательства эффективности ограничены.

Принимают внутрь, запивая достаточным количеством воды.

Взрослым с нормальной функцией почек назначают по 1 таблетке (3000000 ME) 2-3 раза/сут (т.е. 600000-9000000 ME/сут). Максимальная суточная доза составляет 9000000 ME.

Для профилактики менингококкового менингита взрослым назначают по 3000000 ME 2 раза/сут в течение 5 дней.

Пациентам с нарушениями функции почек в связи с незначительной почечной экскрецией спирамицина коррекция дозы не требуется.

Лечение препаратом Майозайм должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с пациентами, страдающими болезнью Помпе или другими наследственными метаболическими или нейромышечными заболеваниями.

Рекомендованный режим дозирования алглюкозидазы альфа: 20 мг/кг массы тела один раз каждые 2 недели в виде внутривенной инфузий.

Инфузий следует проводить с постепенным увеличением скорости введения препарата, начиная с 1 мг/кг/ч и постепенно увеличивать дозу на 2 мг/кг/ч каждые 30 минут, в отсутствии связанных с инфузией реакций, до достижения максимальной скорости 7 мг/кг/ч. Специальные рекомендации по препарату Майозайм для каждой возрастной группы (дети, подростки, взрослые или пожилые пациенты) отсутствуют.

Оценка безопасности и эффективности препарата Майозайм у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводилась, и, соответственно, рекомендаций об особом режиме дозирования препарата для таких пациентов нет.

Следует регулярно оценивать реакцию пациента на лечение, основываясь на подробном анализе всех клинических проявлений заболевания.

Инструкция по восстановлению и разведению препарата

Перед внутривенным введением препарат Майозайм следует восстановить водой для инъекций, затем развести 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций в соответствии с правилами надлежащей практики, особенно в отношении асептики.

Вследствие белковой природы препарата, в восстановленном и инфузионном растворах могут образовываться частицы в виде белых нитей и полупрозрачных волокон. Поэтому при введении препарата следует использовать инфузионный аппарат с встроенным фильтром с диаметром пор 0,2 микрона для связывания низкомолекулярного белка, который удаляет видимые частицы и не вызывает значительной потери белка или его активности.

В соответствии с индивидуальным для каждого пациента режимом дозирования необходимое количество флаконов препарата Майозайм извлекают из холодильника и выдерживают при комнатной температуре приблизительно 30 минут. Поскольку Майозайм не содержит консервантов, каждый флакон препарата предназначен только для однократного использования.

Восстановление

Каждый флакон препарата Майозайм 50 мг восстанавливают 10,3 мл воды для инъекций. Воду для инъекций следует добавлять медленно, по капле на стенку флакона с препаратом, осторожно наклоняя и поворачивая флакон, но ни переворачивая и ни встряхивая, избегая попадания воды непосредственно на лиофилизат. Восстановленный объем составляет 10,5 мл с содержанием действующего вещества 5 мг/мл и имеет вид прозрачного бесцветного или слабо-желтого раствора, который может содержать частицы белка в виде тонких белых нитей или прозрачных волокон. Не допускается использование препарата в случае, если при осмотре обнаруживаются посторонние частицы, помимо описанных выше, или цвет раствора изменен. рН восстановленного раствора составляет приблизительно 6,2. После восстановления рекомендуется сразу же развести содержимое флаконов.

Разведение

После восстановления как описано выше, I мл восстановленного раствора препарата Майозайм во флаконе содержит 5 мг алглюкозидазы альфа. Восстановленный объем позволяет точно отобрать 10,0 мл (эквивалентно 50 мг алглюкозидазы альфа) из каждого флакона. Далее этот объем следует развести следующим образом: медленно отбирают восстановленный раствор из каждого флакона до получения объема, соответствующего дозе для пациента. Рекомендуемая конечная концентрация аглюкозидазы альфа в инфузионных емкостях составляет от 0,5 мг/мл до 4 мг/мл. Удаляют воздух из инфузионной емкости. Извлекают эквивалентный объем раствора натрия хлорида для инъекций 0,9%, который будет замещен восстановленным препаратом Майозайм. Медленно вводят восстановленный Майозайм непосредственно в раствор натрия хлорида для инъекций 0,9%. Осторожно переворачивают инфузионную емкость или разминают инфузионный мешок с целью перемешивания разведенного раствора. Следует избегать встряхивания или интенсивного взбалтывания инфузионной емкости.

Готовый инфузионный раствор следует вводить как можно скорее после приготовления.

Любой неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.

• повышенная чувствительность к спирамицину, другим компонентам препарата;
• дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (риск развития острого гемолиза);
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

С осторожностью:

• при обструкции желчных протоков;
• при печеночной недостаточности;
• при одновременном применении с алкалоидами спорыньи, препаратами, вызывающими брадикардию, препаратами, снижающими содержание калия в сыворотке крови;
• при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT(антиаритмические средства IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид), III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), нейролептики группы бензамидов (сультоприд, сульпирид, амисульприд, тиаприд), некоторые фенотиазиновые нейролептики (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, галоперидол, дроперидол, пимозид), галофантрин, пентамидин, моксифлоксацин и другие препараты, такие как бепридил, мизоластин, цизаприд, дифеманил, эритромицин (вводимый в/в), винкамин (вводимый в/в);
• при применении у пациентов с факторами риска, способствующими удлинению интервала QT(нескорректированный электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия); врожденный синдром удлинения интервала QT; заболевания сердца (такие как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); пациенты пожилого возраста; женский пол.

• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью: при повторном введении препарата Майозайм пациентам, у которых развивались нежелательные лекарственные реакции (НЛР) во время инфузий или в течение 2 ч после (инфузионные реакции (ИР)), особенно анафилактические.

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1 %, но <10%); нечасто (≥0.1%, но <1%); редко (≥0.01%, но <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (не может быть оценена исходя из имеющихся данных).

Со стороны ЖКТ: часто - абдоминальная боль, тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит; частота неизвестна - язвенный эзофагит и острый колит. Отмечена также возможность развития острого повреждения слизистой оболочки кишечника у пациентов со СПИД при применении спирамицина в высоких дозах по поводу криптоспоридиоза (всего 2 случая).

Со стороны нервной системы: очень часто - отдельные случаи преходящей парестезии; часто - преходящая дисгевзия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: частота неизвестна - лейкопения, нейтропения; острый гемолиз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна - желудочковая аритмия, желудочковая тахикардия; желудочковая тахикардия типа "пируэт", которая может привести к остановке сердца.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактический шок, васкулит, включая пурпуру Шенлейна-Геноха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - кожная сыпь; частота неизвестна - крапивница, зуд, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - холестатический/смешанный гепатит.

Прочие: частота неизвестна - отклонение функциональных проб печени от нормальных показателей, удлинение интервала QT на ЭКГ.

В таблице ниже представлены нежелательные лекарственные реакции (НЛР) по системам органов, зарегистрированные как минимум у 2-х пациентов в различных клинических исследованиях, разделенные в зависимости от начала болезни Помпе и частоты наблюдений как: очень часто (> 1/10) и часто (> 1/100 до < 1/10), а также в порядке уменьшения серьезности проявлений в группе с одинаковой частотой. В связи с небольшой популяцией пациентов, НЛР, развившиеся у 2-х пациентов, классифицированы как частые.

В каждой группе частоты развития реакции, побочные реакции представлены в порядке снижения уровня значимости.

Явления регистрировались чаще в плацебо-группе

** НЛР, оценка частоты которых невозможна. полученные дополнительно в ностмаркетинговых и неконтролируемых клинических исследованиях, программах расширенного доступа. Небольшое число пациентов (< 1%) в ходе клинических исследований и при коммерческом использовании препарата перенесли анафилактический шок и/или остановку сердца во время инфузии препарата Майозайм, что потребовало проведения реанимационных мер. Реакции обычно развивались вскоре после начала инфузии, в основном, в виде комбинации отеков, респираторных, сердечно-сосудистых, и/или кожных симптомов. У нескольких пациентов с умеренными, тяжелыми или с рецидивирующими ИР. включая одного пациента, перенесшего анафилактическую реакцию, был отмечен положительный результат на наличие специфических IgE антител к препарату Майозайм.

Механизм антибактериального действия спирамицина обусловлен торможением синтеза белка в микробной клетке за счет связывания с 50S-субъединицей рибосомы.

Антибактериальный спектр спирамицина

Чувствительные микроорганизмы: минимальная подавляющая концентрация (МПК) <1 мг/л.

Грамположительные аэробы: Bacillus cereus; Corynebacterium diphtheriae; Entarrrcoccus spp.; Rhodococcus equi; Staphylococcus meti-S (метициллинчувствителъные стафилококки); Staphylococcus meti-R (метициллинрезистентные стафилококки); Streptococcus B; неклассицированный стрептококк; Streptococcus pneumoniae; Streptococcus pyogenes.

Грамотрицательные аэробы: Bordetella pertussis; Branhamella catarrhalis; Campylobacter spp.; Legionella spp; Moraxella spp.

Анаэробы: Actinomyces spp.; Bacteroides spp.; Eubacterium spp.; Mobiluncus spp.; Peptostreptococcus spp.; Porphyromonas spp.; Prevotella spp.; Propionibacterium acnes.

Прочие: Borrelia burgdorferi; Chlamydia spp.; Coxiella spp.; Leptospires spp.; Mycoplasma pneumoniae; Treponema pallidum; Toxoplasma gondii.

Умеренно-чувствительные микроорганизмы: антибиотик умеренно активен in vitro при концентрациях антибиотика в очаге воспаления ≥1 мг/л, но <4 мг/л.

Грамотрицательные аэробы: Neisseria gonorrhoeae.

Анаэробы: Clostridium perfringens.

Прочие: Ureaplasma urealyticum.

Устойчивые микроорганизмы: (МПК >4 мг/л), по крайней мере, 50% штаммов являются устойчивыми.

Грамположительные аэробы: Corynebacterium jeikeium; Nocardia asteroides.

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp.; Enterobacteria spp.; Haemophilus spp.; Pseudomonas spp.

Анаэробы: Fusobacterium spp.

Прочие: Mycoplasma hominis.

У спирамицина не выявлено тератогенного действия, поэтому его могут принимать беременные женщины. Наблюдается уменьшение риска передачи токсоплазмоза плоду во время беременности с 25% до 8% при применении в I триместре, с 54% до 19% при применении во II триместре и с 65% до 44% при применении в III триместре.

Алглюкозидаза альфа представляет собой рекомбинантиую форму человеческой кислой а-глюкозидазы и производится по технологии рекомбинантной ДНК с использованием клеточной культуры яичника китайского хомяка (линия СНО).

Болезнь Помпе - это редкая, прогрессирующая метаболическая миопатия, приводящая к летальному исходу, характеризующаяся дефицитом лизосомальной гидролазы, кислой алглюкозидазы альфа (рчКАГ).

Установлено, что Майозайм восполняет активность лизосомальной рчКАГ, что приводит к стабилизации или восстановлению функции сердечной и скелетных мышц (включая дыхательные мышцы), но благодаря размеру молекулы и гематоэнцефалическому барьеру, проникновение в ЦНС представляется маловероятным.

Результаты клинического исследования пациентов в возрасте до 6 месяцев с инфантильной формой болезни Помпе продемонстрировали продолжительное выживание пациентов, получавших Майозайм в дозе 20 мг/кг или 40 мг/кг. по сравнению с исторической выборкой пациентов, не получавших лечения.

У пациентов, получавших Майозайм, отмечались большая выживаемость и улучшение эхокардиографических индексов кардиомиопатии, что измерялось уменьшением массы левого желудочка (МЛЖ).

Анализ эффективности между группами, получавших Майозайм в дозе 20 мг/кг или 40 мг/кг, не выявил значимых различий, в отношении выживаемости, выживаемости без инвазивной искусственной вентиляции легких, выживаемости без любой искусственной вентиляции легких, уменьшения МЛЖ, нормализации параметров роста и достижения стадий развития двигательной активности. На основе этих результатов рекомендована доза 20 мг/кг. 11одавляющее большинство пациентов с инфантильной формой болезни Помпе, которые получали лечение препаратом Майозайм, демонстрировали улучшение функции сердца, стабилизацию или улучшение параметров роста, с большей вариабельностью эффективности лечения в отношении двигательной и дыхательной функции.

У пациентов с инфантильной формой болезни Помпе с установленным развитием двигательной функции, отмечали ее лучшую сохранность и более низкое содержание гликогена в четырехглавой мышце на исходном уровне. Заслуживает внимания то, что большая доля пациентов с лучшими результатами развития моторики демонстрирует стабильность или улучшение параметров роста (веса), при этом, у подавляющего большинства пациентов, независимо от результатов развития моторики или исходных показателей, наблюдается устранение кардиомиопатии на основании изменений МЛЖ. В целом данные свидетельствуют, что ранняя постановка диагноза и лечение на ранней стадии болезни могут быть критичны для достижения лучшего результата у пациентов, страдающих болезнью Помпе с младенческого возраста.

Клинические исследования пациентов с поздним началом болезни Помпе также продемонстрировали улучшение двигательных и стабилизацию дыхательных функций, однако доказательства эффективности препарата Майозайм в данной группе пациентов пока ограничены.

Всасывание

Абсорбция спирамицина происходит быстро, но неполно, с большой вариабельностью (от 10% до 60%). После приема внутрь в дозе 6000000 ME C_max спирамицина в плазме составляет около 3.3 мкг/мл. Прием пищи не влияет на абсорбцию.

Распределение

Связывание с белками плазмы низкое (приблизительно 10%). Препарат Дорамитцин ВМ хорошо проникает в слюну и ткани (концентрация в легких составляет 20-60 мкг/г, в миндалинах 20-80 мкг/г, в инфицированных носовых пазухах - 75-110 мкг/г, в костях - 5-100 мкг/г). Спустя 10 дней после окончания лечения концентрация спирамицина в селезенке, печени, почках составляет 5-7 мкг/г. V_d примерно 383 л.

Спирамицин проникает и накапливается в фагоцитах (нейтрофилы, моноциты, перитонеальные и альвеолярные макрофаги). У человека концентрации препарата внутри фагоцитов являются достаточно высокими. Этим объясняется эффективность спирамицина в отношении внутриклеточных бактерий.

Проникает через плацентарный барьер (концентрация в крови плода составляет примерно 50% от концентрации в сыворотке крови матери). Концентрации в ткани плаценты в 5 раз выше, чем соответствующие концентрации в сыворотке крови. Выделяется с грудным молоком.

Спирамицин не проникает в спинномозговую жидкость.

Метаболизм и выведение

Спирамицин метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов с неустановленной химической структурой.

T_1/2 из плазмы составляет приблизительно 8 ч.

Выводится главным образом с желчью (концентрация в 15-40 раз выше, чем в сыворотке). Почечная экскреция составляет около 10% от введенной дозы. Количество препарата, выделяющееся через кишечник (с калом), очень незначительно.

Клинические исследования пациентов с инфантильной формой болезни Помпе продемонстрировали, что фармакокинетические свойства препарата Майозайм пропорциональны дозе и не меняются со временем. После первой и шестой инфузии препарата Майозайм, средние C_max находились в интервале от 178,2 до 263,7 мкг/мл в группах 20 мг/кг и 40 мг/кг, соответственно, а средняя площадь под кривой зависимости концентрация в плазме-время (AUC) находилась в интервале от 977.5 до 1.872,5 мкг*ч/мл. Средний плазменный клиренс (CL) составлял 21,4 мл/ч/кг, а средний объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) - 66,2 мл/кг для обеих групп с небольшой индивидуальной вариабельностью в группах 15% и 11%, соответственно. Средний T_1/2 составлял 2.75 часа для обеих групп.

Не было выявлено отличий в фармакокинетических характеристиках алглюкозидазы альфа у пациентов с поздно начавшейся болезнью Помпе по сравнению с пациентами, у которых болезнь возникла в младенческом возрасте.

Препарат Дорамитцин ВМ может назначаться, при необходимости, во время беременности. Большой опыт применения спирамицина во время беременности не выявил у него тератогенных или фетотоксических свойств.

При назначении в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание, поскольку возможно проникновение спирамицина в грудное молоко.

Майозайм не следует применять во время беременности, если нет абсолютных показаний. Потенциальный риск для человека неизвестен. Исследований о применении алглюкозидазы альфа у беременных женщин не проводилось, но исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Клинические данные о влиянии алглюкозидазы альфа на фергильность отсутствуют. Алглюкозидаза альфа может выделяться с грудным молоком. При применении препарата Майозайм рекомендуется прекратить грудное вскармливание, поскольку данные о влиянии алглюкозидазы альфа через грудное молоко на новорожденных отсутствуют.

Противопоказано применение у детей и подростков возрасте до 18 лет.

У пациентов пожилого возраста применять с осторожностью.

Контроль функции печени

Во время лечения препаратом Дорамитцин ВМ у пациентов с заболеваниями печени необходимо периодически контролировать ее функцию.

Дети

У детей препарат Дорамитцин ВМ не применяется, т.к. из-за большого диаметра таблеток их трудно проглатывать, и существует опасность обструкции дыхательных путей.

Тяжелые кожные побочные реакции

При применении препарата Дорамитцин ВМ отмечались случаи тяжелых кожных побочных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез. Пациентов следует предупреждать о признаках и симптомах этих реакций и тщательно наблюдать на предмет развития кожных реакций. При развитии симптомов или признаков синдрома Стивенса- Джонсона, токсического эпидермального некролиза (прогрессирующая кожная сыпь, часто с волдырями или поражением слизистых оболочек) или острого генерализованного экзантематозного пустулеза, терапию препаратом Дорамитцин ВМ следует прекратить. Если в начале лечения у пациента возникнут генерализованная эритема и пустулы, сопровождающиеся высокой температурой тела, следует предположить острый генерализованный экзантематозный пустулез (см. раздел "Побочное действие"); если такая реакция возникнет, то лечение следует прекратить, и в дальнейшем применение спирамицина, как в монотерапии, так и в комбинации, противопоказано.

Удлинение интервала QT

У пациентов, принимающих макролиды, в том числе спирамицин, отмечались случаи удлинения интервала QT. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата Дорамитцин ВМ у пациентов с факторами риска, удлиняющими интервал QT, такими как:

• нескорректированный электролитный дисбаланс (гипокалиемия, гипомагниемия);
• врожденный синдром удлинения интервала QT;
• заболевания сердца (такие как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия);
• одновременное применение с препаратами, удлиняющими интервал QT(такими как антиаритмические препараты класса IA и III, трициклические антидепрессанты, некоторые антибактериальные препараты, некоторые нейролептики) (см. разделы "С осторожностью", Лекарственное взаимодействие").

Пожилые пациенты и женщины могут быть более чувствительны к эффекту удлинения интервала QT(см. раздел "С осторожностью").

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Отсутствуют сведения об отрицательном влиянии препарата Дорамитцин ВМ на способность управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности.

Однако следует принимать во внимание тяжесть состояния пациента, которая может повлиять на внимание и скорость психомоторных реакций. Поэтому решение о возможности управления автомобилем или занятия другими потенциально опасными видами деятельности у конкретного пациента должен принимать лечащий врач.

Меры предосторожности при применении

Из-за возможного развития тяжелых, представляющих угрозу жизни, анафилактических реакций, связанных с инфузией при введении препарата Майозайм, необходимо иметь готовность незамедлительного оказания соответствующей медицинской помощи в соответствии с действующими стандартами, включая реанимационные мероприятия. В случае развития тяжелой анафилактической реакции, инфузию препарата Майозайм следует немедленно прекратить и начать соответствующее лечение.

Следует соблюдать осторожность при повторном введении препарата Майозайм пациентам, у которых развивались НЛР во время инфузий или в течение 2 часов после (ИР). Развитие ИР более вероятно при более высокой скорости инфузий. При легких и кратковременных побочных эффектах специальной медицинской помощи или прекращения инфузий может не требоваться, в большинстве случаев достаточно снижения скорости или временного прекращения инфузий или применения пероральных форм антигистаминов и/или антипиретиков и/или кортикостероидов перед инфузионным введением препарата Майозайм.

Пациентов с болезнью Помпе в тяжелой стадии с нарушениями сердечной и дыхательной функции, имеющих более высокий риск тяжелых осложнений ИР следует тщательно контролировать во время введения препарата Майозайм.

В клиническом исследовании было отмечено, что приблизительно у половины пациентов, получавших Майозайм в младенческом возрасте, развивались ИР, иногда тяжелые с тенденцией к проявлению большего количества симптомов у пациентов, получавших более высокую дозу (40 мг/кг). Пациенты, у которых в младенческом возрасте развиваются высокие титры антител, сильнее подвержены риску более частого возникновения ИР, также как и пациенты с острым заболеванием (например, пневмония, сепсис). До введения препарата Майозайм следует тщательно изучить клиническое состояние пациента и внимательно наблюдать и регистрировать все случаи как ИР, так и отсроченных и, возможных, иммунологических реакций.

В клинических исследованиях, как правило, в течение 3 месяцев лечения у большинства пациентов вырабатывались IgG антитела к рчКАГ. Таким образом, сероконверсия ожидается у большинства пациентов, получающих препарат Майозайм. Наблюдалась тенденция к выработке более высоких титров антител среди пациентов, получающих более высокую дозу (40 мг/кг). По-видимому, корреляция между возникновением ИР и временем образования антител отсутствует. При испытаниях in vitro у ограниченного числа lgG-положительных пациентов установлен положительный результат в отношении ингибирующих эффектов. В виду редкости такого состояния и ограниченности соответствующего опыта на данный момент, влияние образования антител на безопасность и эффективность препарата в настоящее время установлено не полностью. Вероятность неблагоприятного исхода и образования высоких и устойчивых титров антител выше среди ПРИМ-отрицательных пациентов, у которых не было выявлено эндогенного протеина рчКАГ методом вестерн-блоттинга (ПРИМ - перекрестно-реактивный иммунологический материал;) по сравнению с ПРИМ-положительными пациентами. Однако, высокие и устойчивые титры антител также встречаются у некоторых ПРИМ-положительных пациентов. Полагают, что недостаточный клинический эффект и развитие высоких и устойчивых титров антител определяются многими факторами. Титры антител следует регулярно мониторировать.

Пациентам с реакциями гиперчувствительности к рчКАГ показано тестирование на антитела IgE и другие медиаторы анафилаксии, в связи с повышенным риском ИР при повторном назначении препарата Майозайм. Такие пациенты должны находится под тщательным наблюдением, поскольку имеется успешный опыт их ведения при повторном назначении препарата Майозайм в более низкой начальной дозе и при невысокой скорости инфузий. Тяжелые кожные реакции на рчКАГ, включая изъязвления и некроз, возможно иммуно-обусловлены. У нескольких пациентов наблюдался нефротический синдром с высокими титрами IgG антител (>102400) и иммунными комплексами при биопсии почек, проходящий после прекращения ФЗТ. Таким пациентам с высокими титрами IgG антител необходимо периодически проводить исследования мочи.

Во время приема рчКАГ пациенты должны наблюдаться на системные иммуно-обусловленные проявления со стороны кожи и других органов. При их возникновении следует начать лечение, прекратив прием рчКАГ. Перед повторным назначением необходимо оценить соотношение риск/польза, вследствие иммуно-обусловленных реакций, принимая во внимание имеющийся успешный опыт повторного назначения препарата Майозайм пациентам под пристальным наблюдением врача.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или если Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Указание, при необходимости, особенностей действия лекарственного препарата при первом приеме или при его отмене

Никаких особенностей действия лекарственного препарата при первом его приеме или отмене не установлено. При возникновении вопросов по поводу первого приема препарата Майозайм или при его отмене проконсультируйтесь с врачом.

Описание, при необходимости, действий врача (фельдшера), пациента при пропуске приема одной или нескольких доз лекарственного препарата

Если вы пропустили прием одной или нескольких доз препарата Майозайм или при возникновении каких-либо вопросов проконсультируйтесь с врачом.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследований о влиянии па способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами не проводилось. В день проведения внутивенной инфузий следует соблюдать особую осторожность в связи с возможным головокружением.

С препаратами, удлиняющими интервал QT(антиаритмические средства IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид), III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), нейролептики группы бензамидов (сультоприд, сульпирид, амисульприд, тиаприд), некоторые фенотиазиновые нейролептики (тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, галоперидол, дроперидол, пимозид), галофантрин, пентамидин, моксифлоксацин и другие препараты, такие как бепридил, мизоластин, цизаприд, дифеманил, эритромицин (вводимый в/в), винкаин (вводимый в/в)

Спирамицин, как и другие макролиды, следует применять с осторожностью с препаратами, удлиняющими интервал QT, из-за риска развития нарушений ритма, в том числе желудочковой тахикардии типа "пируэт".

С препаратами, вызывающими брадикардию (блокаторы медленных кальциевых каналов (дилтиазем, верапамил), бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанфацин, гликозиды наперстянки, ингибиторы холинэстеразы (донепезил, ривастигмин, такрин, амбенония хлорид, галантамин, пиридостигмин, неостигмин), с препаратами, уменьшающими содержание калия в сыворотке крови (калийвыводящие диуретики, слабительные лекарственные средства стимулирующего характера, амфотерицин В (в/в), глюкокортикостероиды, минералокортикостероиды, тетракозактид)

Усиливается риск развития желудочковых аритмий, в частности желудочковой тахикардии типа "пируэт". Поэтому с осторожностью следует применять спирамицин одновременно с вышеперечисленными лекарственными средствами. Рекомендуется проводить клинический и ЭКГ-контроль, а также контроль содержания электролитов в крови. Перед назначением препарата Дорамитцин ВМ следует устранить гипокалиемию.

С алкалоидами спорыньи

С осторожностью следует применять спирамицин одновременно с алкалоидами спорыньи (из-за риска развития вазоконстрикторного эффекта).

С леводопой

Ингибирование спирамицином всасывания карбидопы со снижением концентрации леводопы в плазме. При одновременном назначении спирамицина необходим клинический контроль и коррекция доз леводопы.

С непрямыми антикоагулянтами

Зарегистрированы многочисленные случаи повышения активности непрямых антикоагулянтов у пациентов, принимающих антибиотики. Вид инфекции или выраженность воспалительной реакции, возраст и общее состояние пациента являются предрасполагающими факторами риска. При подобных обстоятельствах трудно определить, в какой мере сама инфекция или ее лечение играют роль в изменении МНО. Однако при применении некоторых групп антибиотиков этот эффект наблюдается чаще, в частности, при применении фторхинолов, макролидов, циклинов, сульфаметоксазола+триметаприм и некоторых цефалоспоринов

Исследований о взаимодействии алглюкозидазы альфа с другими лекарственными препаратами не проводилось. Поскольку алглюкозидаза альфа представляет собой рекомбинантный человеческий белок, лекарственные взаимодействия посредством цитохрома Р450 маловероятны.

В отсутствие исследований совместимости препарат Майозайм, нельзя смешивать с другими медицинскими препаратами. Следует сообщить врачу о всех препаратах, которые вы принимаете. Майозайм можно применять с другими лекарственными препаратами только в том случае, если это рекомендовано врачом.

Случаи передозировки спирамицина не зарегистрированы.

Симптомы: возможны тошнота, рвота, диарея.

Лечение: при передозировке спирамицина рекомендуется ЭКГ-наблюдение с определением продолжительности интервала QT, особенно при наличии факторов риска (гипокалиемия, врожденное удлинение интервала QT, одновременное применение препаратов, удлиняющих продолжительность интервала QT и вызывающих развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт").

Специфического антидота не существует. При подозрении на передозировку спирамицина рекомендуется симптоматическая терапия.

Случаев передозировки не выявлено. В клинических исследованиях применялись дозы до 40 мг/кг массы тела.