Дорзопт Плюс и Ноксафил

Повышенное внутриглазное давление при открытоугольной глаукоме и псевдоэксфолиативной глаукоме при недостаточной эффективности монотерапии.

Лечение инвазивных грибковых инфекций, рефрактерных* к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств: инвазивный кандидоз, кандидоз пищевода, инвазивный аспергиллез, зигомикоз (мукормикоз), криптококкоз, фузариоз, хромомикоз, мицетома, кокцидиоидоз.

Лечение орофарингеального кандидоза - терапия первой линии у пациентов с заболеванием тяжелой степени или со сниженным иммунитетом, у которых не ожидается существенного эффекта от применения препаратов местного действия.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при снижении иммунитета и повышенном риске развития таких инфекций у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии; у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммуносупрессоров.

* Рефрактерностью считается прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения состояния пациента после лечения в течение 7 дней (при кандидемии - в течение 3 дней, при кандидозе пищевода - в течение 14 дней, при других формах инвазивного кандидоза-7 дней).

Для местного применения. Закапывать по 1 капле в конъюнктивальный мешок глаза (или обоих глаз) 2 раза/сут.

В случае если препарат, содержащий данную комбинацию, назначается в качестве замены другого офтальмологического препарата для лечения глаукомы, последний необходимо отменить за 1 день до начала терапии препаратом, содержащим данную комбинацию.

В случае совместного применения с другими местными офтальмологическими препаратами введение препарата, содержащего данную комбинацию, следует проводить с интервалом 10 мин.

При носослезной окклюзии (закрывании век) на 2 мин после закапывания препарата, содержащего данную комбинацию, происходит снижение его системной абсорбции, что может привести к усилению местного действия.

Длительность лечения устанавливает врач в зависимости от клинического состояния пациента.

Для лечения инвазивных грибковых инфекций назначают по 400 мг 2 раза/сут. Пациентам, которые не могут принимать препарат с едой или пищевыми добавками, рекомендуется назначать по 200 мг 4 раза/сут. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента, выраженности иммунодефицита и эффективности проводимого лечения.

Для лечения орофарингеального кандидоза в первый день лечения назначают 200 мг 1 раз/сут (вводная доза), затем по 100 мг 1 раз/сут в течение последующих 13 дней.

Для лечения орофарингеального кандидоза, рефрактерного к итраконазолу и/или флуконазолу назначают по 400 мг 2 раза/сут. Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента и эффективности проводимого лечения.

Увеличение дозы позаконазола свыше 800 мг/сут не приводит к повышению эффективности лечения.

Для профилактики инвазивных грибковых инфекций назначают по 200 мг 3 раза/сут. Продолжительность профилактического лечения зависит от длительности нейтропении у гематологических больных или выраженности иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток. Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до уровня более 500/мкл.

При нарушении функции почек коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетические данные по применению позаконазола при нарушении функции печени ограничены, поэтому рекомендации по коррекции дозы у данной группы пациентов не разработаны. У небольшого числа пациентов со сниженной функцией печени наблюдалось увеличение T_1/2 позаконазола.

Препарат следует принимать во время еды. Пациентам, которые не могут совмещать прием препарата с обычной пищей, для улучшения абсорбции позаконазола следует принимать препарат одновременно с приемом жидких нутрицевтиков.

Гиперреактивность дыхательных путей; бронхиальная астма (в т.ч. в анамнезе); тяжелая ХОБЛ; синусовая брадикардия; СССУ; синоатриальная блокада; AV-блокада II-III степени; тяжелая сердечная недостаточность; кардиогенный шок; почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин); гиперхлоремический ацидоз; дистрофические процессы в роговице; беременность; лактация (грудное вскармливание); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства.

С осторожностью

Сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, включая сердечную недостаточность, AV-блокаду I степени; ХОБЛ легкой и средней степени тяжести; тяжелые нарушения периферического кровообращения (тяжелые формы болезни Рейно или синдрома Рейно); печеночная недостаточность; сахарный диабет; уролитиаз (в т.ч. в анамнезе); гипертиреоз; нарушения со стороны роговицы; пациенты пожилого возраста.

Совместное применение с алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в крови и развития эрготизма); совместное применение с субстратами CYP3A4 - терфенадином, астемизолом, цизапридом, пимозидом, галофантрином или хинидином (в связи с риском повышения концентрации активных веществ в крови, последующего удлинения интервала QT_c и, в редких случаях, развития желудочковой аритмии типа "пируэт"); совместное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы - симвастатином, ловастатином и аторвастатином (в связи с риском повышения концентраций данных препаратов в крови и развития рабдомиолиза); повышенная чувствительность к позаконазолу.

С осторожностью применяют при повышенной чувствительности к другим азольным соединениям в анамнезе, при тяжелом нарушении функции печени, врожденном или приобретенном удлинении интервала QT_c, при кардиомиопатии (особенно в сочетании с сердечной недостаточностью), при синусовой брадикардии, при диагностированной симптоматической аритмии, совместном приеме с препаратами, удлиняющими интервал QT_c (кроме перечисленных выше), в связи с повышенным риском развития нарушений сердечного ритма.

Известны следующие возможные нежелательные реакции действующих компонентов комбинации.

Дорзоламид

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, астения/усталость, парестезии.

Со стороны органа зрения: воспаление века, слезотечение, раздражение и шелушение века, иридоциклит, точечный кератит, транзиторная миопия (проходящая после отмены препарата).

Аллергические реакции: ангионевротический отек, бронхоспазм, крапивница, зуд, сыпь.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.

Тимолол (местное применение)

Нарушения психики: депрессия.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница, локальная или генерализованная сыпь.

Со стороны нервной системы: звон в ушах, парестезии, головная боль, астения, усталость, головокружение, бессонница, ночные кошмары, снижение памяти, нарастание симптомов миастении.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (преимущественно у пациентов с предшествующей бронхообструктивной патологией), кашель, боль в груди.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, блефарит, кератит, снижение чувствительности роговицы, синдром сухого глаза; расстройства зрения, включающие изменения преломляющей способности глаза (в ряде случаев из-за отмены миотиков), диплопия, птоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, остановка сердца, снижение АД, обморок, синдром Рейно, снижение температуры рук и ног.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, диспепсия, сухость во рту, раздражение глотки, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, псориазоподобная сыпь или обострение псориаза.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: хромота, системная красная волчанка.

Со стороны половой системы: снижение либидо, болезнь Пейрони.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: отеки.

В пострегистрационный период при применении комбинации дорзоламид+тимолол отмечались следующие нежелательные реакции: одышка, дыхательная недостаточность, брадикардия, AV-блокада, отслойка хориоидальной оболочки глаза, тошнота, контактный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Зарегистрированы случаи отека и необратимого разрушения роговицы у пациентов с хроническими дефектами роговицы и/или перенесших внутриглазную хирургическую операцию.

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения; иногда - тромбоцитопения, лейкопения, анемия, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, панцитопения, кровотечения (неуточненные).

Со стороны свертывающей системы крови: редко - нарушения свертывания крови (неуточненные).

Со стороны эндокринной системы: редко - надпочечниковая недостаточность, снижение уровня гонадотропинов.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - парестезии, головокружение, сонливость, головная боль; иногда - судороги, невропатия, гипестезия, тремор; редко - обморок, энцефалопатия, периферическая невропатия, психоз, депрессия.

Со стороны органов чувств: иногда - нечеткость зрения; редко - диплопия, скотома (дефект поля зрения), нарушения слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - удлинение интервала QTc/QT, изменения на ЭКГ, пальпитация, повышение или понижение АД; редко - желудочковая аритмия типа "пируэт", внезапная смерть, желудочковая тахикардия, остановка сердца и дыхания, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен (неуточненный).

Со стороны дыхательной системы: редко - легочная гипертензия, интерстициальная пневмония, пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - рвота, тошнота, боль в животе, диарея, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, вздутие живота, анорексия, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, ГГТ, увеличение содержания билирубина в крови; иногда - панкреатит, повреждение гепатоцитов, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости; редко - желудочно-кишечное кровотечение, непроходимость кишечника, печеночная недостаточность, холестатический гепатит, холестаз, гепатоспленомегалия, болезненность печени, астериксис (печеночный тремор).

Дерматологические реакции: часто - кожная сыпь; иногда - алопеция; редко - везикулярная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - боль в спине.

Со стороны мочевыделительной системы: иногда - острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, повышение содержания сывороточного креатинина; редко - интерстициальный нефрит, почечно-канальцевый ацидоз.

Со стороны половой системы: иногда - нарушения менструального цикла; редко - болезненность молочных желез.

Прочие: часто - лихорадка, астения, утомление; иногда - отеки, слабость, боль, озноб, недомогание; редко - отек языка, отек лица.

Аллергические реакции: иногда - анафилактические реакции; редко - синдром Стивенса-Джонсона, реакции повышенной чувствительности.

Со стороны лабораторных показателей: часто - нарушение электролитного баланса; иногда - гипергликемия.

Комбинированное противоглаукомное средство.

Дорзоламид - селективный ингибитор карбоангидразы II типа. Ингибирование карбоангидразы цилиарного тела приводит к снижению секреции внутриглазной жидкости, предположительно за счет уменьшения образования ионов гидрокарбоната, что в свою очередь приводит к замедлению транспорта натрия и внутриглазной жидкости.

Тимолол - неселективный бета-адреноблокатор. Хотя точный механизм действия тимолола в снижении внутриглазного давления до сих пор не установлен, ряд исследований показали преимущественное снижение образования внутриглазной жидкости, а также незначительное усиление ее оттока.

Совместное действие этих веществ в составе комбинированного лекарственного средства приводит к более выраженному снижению внутриглазного давления.

Снижение внутриглазного давления наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч.

Противогрибковое средство с широким спектром противогрибковой активности. Ингибирует фермент ланостерол14α-деметилазу (СYР51), который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола, основного компонента цитоплазматической мембраны грибов.

Активен в отношении возбудителей дрожжевых и плесневых микозов, включая штаммы, резистентные к флуконазолу, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину В.

Активен в отношении грибов рода Candida (С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis, С. lusitaniae), грибов рода Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus, A. ochraceus), Absida spp., Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp, Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp, Rhizopus spp.

В экспериментальных исследованиях in vitro показана также активность позаконазола в отношении следующих микроорганизмов: рода Candida (С. dubliniensis, С. famata, С. guilliermondii, С. lusitaniae, С. kefyr, С. rugosa, С. tropicalis, С. zeylanoides, С. inconspicua, С. lipolytica, С. norvegensis, С. pseudotropicalis), Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowia lipolytica, Pichia spp., Trichosporon spp., Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Paracoccidioides brasiliensis, Pcedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis, Absida spp., Apophysomyces spp, Bipolaris spp., Curvularia spp., Microsporum spp, Paecilomyces spp., Penicillium spp., Trichophyton spp. Однако в клинических исследованиях эффективность и безопасность позаконазола при лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, не изучены.

В лабораторных условиях не удалось получить штаммов Candida albicans, устойчивых к позаконазолу. Спонтанно мутировавшие лабораторные штаммы Aspergillus fumigatus, показавшие снижение чувствительности к позаконазолу, встречались с частотой от 1×10⁸ до 1×10⁹. Клинические изоляты Candida albicans и Aspergillus fumigatus со сниженной чувствительностью к позаконазолу встречаются редко. В этих редких случаях не установлено отчетливой зависимости между сниженной чувствительностью к позаконазолу и его клинической неэффективностью. Известны случаи клинической эффективности позаконазола при микозах, обусловленных устойчивыми к азольным антимикотикам или амфотерицину В возбудителями, против которых позаконазол был активен in vitro. Критерии клинического значения чувствительности in vitro каких-либо грибов к позаконазолу не установлены.

Дорзоламид проникает внутрь глаза преимущественно через роговицу (в меньшей степени через склеру или лимб). При местном применении дорзоламид проникает в системный кровоток. При длительном применении дорзоламид накапливается в эритроцитах в результате селективного связывания с карбоангидразой II типа, поддерживая чрезвычайно низкие концентрации свободного препарата в плазме. Связывание с белками плазмы - около 33%.

В результате метаболизма трансформируется в N-дезэтилированный метаболит, менее активный в отношении карбоангидразы II, но способный блокировать карбоангидразу I типа. Метаболит также накапливается в эритроцитах, где связывается главным образом с карбоангидразой I типа. Выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. После прекращения применения препарата дорзоламид нелинейно вымывается из эритроцитов, что сначала приводит к быстрому снижению его концентрации, затем выведение замедляется. T_1/2 составляет около 4 мес.

При приеме дорзоламида внутрь с целью моделирования максимального системного воздействия во время его местного применения, равновесного состояния удалось достичь через 13 недель. При этом в плазме крови практически не было обнаружено свободного дорзоламида или его метаболитов. Ингибирование карбоангидразы эритроцитов было недостаточным для того, чтобы достичь фармакологического действия на функцию почек и дыхания. Схожие фармакологические результаты наблюдались при длительном местном применении дорзоламида. Тем не менее, у некоторых пожилых пациентов с почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) были выявлены более высокие концентрации метаболита в эритроцитах, однако это не имело клинического значения.

При местном применении тимолол проникает в системный кровоток. Концентрация тимолола в плазме изучалась у 6 пациентов при местном применении тимолола в форме глазных капель 0.5% 2 раза/сут. Средняя C_max после применения утром составила 0.46 нг/мл, после применения днем - 0.35 нг/мл.

Всасывание

После приема внутрь продолжительность абсорбции позаконазола составляет 3-5 ч. Позаконазол отличается линейной фармакокинетикой при однократном или многократном приеме в дозах до 800 мг. При дозах более 800 мг/сут увеличения фармакокинетических показателей не происходит. Изменение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию позаконазола. По сравнению с приемом натощак, AUC позаконазола при приеме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 г жира) увеличивается примерно в 2.6 раза, а при приеме с жирной пищей (примерно 50 г жира) - в 4 раза.

Разделение суточной дозы на два приема (по 400 мг) приводит к увеличению фармакокинетических показателей на 184% по сравнению с однократным приемом 800 мг.

Распределение

Позаконазол отличается высоким V_d (1774 л), что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбуминами) - более 98%. Равновесное состояние достигается через 7-10 сут многократного приема.

Метаболизм

Позаконазол не образует активных циркулирующих метаболитов, и маловероятно, что его концентрация изменяется под действием ингибиторов изоферментов CYP450. Из числа циркулирующих метаболитов основную массу составляют глюкуронидные конъюгаты позаконазола и небольшая доля метаболитов, окисляющихся при участии изоферментов CYP450.

Выведение

Позаконазол медленно выводится из организма, средний T_1/2 составляет 35 ч (20-66 ч), а общий клиренс 32 л/ч. Выводится преимущественно через кишечник (77%), при этом 66% приходится на неизмененное вещество. Почечный клиренс составляет примерно 14% (исходное вещество составляет менее 0.2%). Экскреция почками и через кишечник в виде метаболитов составляет примерно 17% от введенной дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После применения позаконазола в суточной дозе 800 мг, разделенной на несколько приемов, концентрация в плазме у пациентов в возрасте 8-17 лет была сравнима с этим показателем у пациентов в возрасте 18-64 лет (в среднем, 776 нг/мл и 817 нг/мл соответственно). Фармакокинетических данных для детей младше 8 лет не имеется.

У пожилых людей отмечено увеличение C_max на 26% и AUC на 29% по сравнению с людьми в возрасте 18-45 лет. Однако в клинических исследованиях показатели безопасности позаконазола у людей молодого и пожилого возраста были сходными. Поэтому коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.

Фармакокинетика позаконазола не зависит от пола.

Отмечено небольшое (на 16%) снижение AUC и C_max позаконазола у лиц негроидной расы по сравнению с европеоидами. Коррекции дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

При однократном применении позаконазола почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывала влияния на фармакокинетику препарата, поэтому коррекции дозы у этой категории пациентов не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени AUC позаконазола сильно варьировала (коэффициент вариации 96%) по сравнению с другими пациентами с почечной недостаточностью (коэффициент вариации <40%). Однако, поскольку почечный клиренс позаконазола незначителен, маловероятно, что тяжелая почечная недостаточность влияет на фармакокинетику препарата, поэтому коррекции дозы не требуется и в этом случае.

У больных с печеночной недостаточностью отмечено увеличение T_1/2 (26.6, 35.3 и 46.1 ч для печеночной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени по классификации Чайлд-Пью соответственно), по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Ввиду ограниченности фармакокинетических данных рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не разработаны.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Информации о безопасности применения позаконазола при беременности и период лактации недостаточно. Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

В экспериментальных исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на плод. Позаконазол экскретируется с молоком у лактирующих крыс.

Компоненты комбинированного лекарственного средства могут проникать в системный кровоток. Поскольку тимолол является бета-адреноблокатором, нежелательные реакции, развивающиеся при системном применении бета-адреноблокаторов, могут отмечаться при местном применении данной комбинации.

Перед началом применения необходимо обеспечить адекватный контроль состояния сердечно-сосудистой системы.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая сердечную недостаточность, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков ухудшения этих заболеваний (контроль ЧСС и АД).

Зарегистрированы сообщения о случаях сердечной недостаточности с летальным исходом на фоне применения тимолола в виде глазных капель.

При появлении первых признаков или симптомов сердечной недостаточности применение данного лекарственного средства необходимо прекратить.

Пациентам с блокадой сердца I степени следует назначать бета-адреноблокаторы с осторожностью вследствие их способности замедлять проведение импульса.

Зарегистрированы сообщения о случаях бронхоспазма с летальным исходом у пациентов с бронхиальной астмой на фоне применения тимолола в виде глазных капель.

У пациентов с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести т применять с осторожностью и только в случае, если предполагаемая польза от лечения превышает потенциальный риск.

Препарат необходимо применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми нарушениями периферического кровообращения (тяжелые формы болезни или синдрома Рейно).

С осторожностью применять у пациентов со спонтанной гипогликемией или у пациентов с сахарным диабетом (особенно с лабильным течением) на фоне применения инсулина или пероральных гипогликемических препаратов, поскольку бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать некоторые клинические признаки гипертиреоза (например, тахикардию). При подозрении на развитие гипертиреоза пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо избегать резкой отмены бета-адреноблокаторов из-за риска развития тиреотоксического криза.

Дорзоламид является сульфаниламидом. Нежелательные реакции, выявленные при системном применении сульфаниламидов, могут отмечаться при местном применении (синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз). При появлении признаков серьезных реакций гиперчувствительности применения лекарственного средства необходимо прекратить.

При лечении бета-адреноблокаторами пациентов с атопией или тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе возможно усиление ответа при повторном контакте с этими аллергенами. В этой группе пациентов применение эпинефрина в стандартной терапевтической дозе для купирования аллергических реакций может оказаться неэффективным.

При применении у пациентов, принимающих системные бета-адреноблокаторы, необходимо учитывать возможное взаимное усиление фармакологического действия препаратов как в отношении известных системных эффектов бета-адреноблокаторов, так и в отношении снижения внутриглазного давления. Совместное применение с другими бета-адреноблокаторами не рекомендуется.

При необходимости отмены местного применения тимолола, как и в случае отмены системных бета-адреноблокаторов, прекращение терапии у пациентов с ИБС необходимо проводить постепенно.

Применяемые в офтальмологии бета-адреноблокаторы могут вызвать сухость слизистой глаза. У пациентов с нарушениями со стороны роговицы препарат следует применять с осторожностью. У пациентов с низким количеством эндотелиальных клеток имеется повышенный риск развития отека роговицы.

Применение системных ингибиторов карбоангидразы может приводить к нарушению кислотно-щелочного равновесия и сопровождаться уролитиазом, особенно у пациентов с мочекаменной болезнью в анамнезе.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лечение можно начинать, не дожидаясь получения результатов микробиологического исследования, однако после их получения следует произвести адекватную коррекцию противогрибковой терапии.

Информации о перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями нет, однако следует соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

В клинических исследованиях были зарегистрированы сообщения об изменении функции печени (например, от слабого до умеренного повышения активности АЛТ, ACT, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови) во время лечения позаконазолом. Эти реакции наблюдали, главным образом, у пациентов с тяжелыми фоновыми заболеваниями (например, онкогематологическими) и они не были основанием для прекращения терапии. Повышение показателей функциональных печеночных тестов было обратимым и завершалось после прекращения терапии, а в некоторых случаях наблюдали нормализацию функциональных показателей до прекращения терапии.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. У таких пациентов удлинение T_1/2 позаконазола может привести к усилению его действия. Пациенты, у которых на фоне терапии позаконазолом отмечено нарушение функции печени по данным лабораторного исследования, должны находиться под клиническим наблюдением для предотвращения развития более серьезного повреждения печени. Наблюдение должно включать лабораторный контроль функции печени (в частности, определение уровня АЛТ, ACT, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, магния и кальция, и при необходимости, производить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии позаконазолом.

Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с выраженной дисфункцией ЖКТ, которая может привести к снижению концентрации позаконазола в крови (например, при выраженной диарее или рвоте), ограничены. Таких пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления возможной активизации грибковой инфекции.

Использование в педиатрии.

Эффективность и безопасность применения позаконазола у детей в возрасте до 13 лет не установлены.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Данных о влиянии позаконазола на способность управлять автомобилем и другими механизмами не имеется.

Существует возможность усиления гипотензивного эффекта и/или развития выраженной брадикардии при совместном применении офтальмологического раствора тимолола и блокаторов медленных кальциевых каналов, симпатолитиков, бета-адреноблокаторов, антиаритмических средств (включая амиодарон), сердечных гликозидов, парасимпатомиметиков, опиоидных анальгетиков и ингибиторов МАО.

При совместном применении тимолола и ингибиторов изофермента CYP2D6 (например, хинидин или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) сообщалось о потенцированном эффекте системной блокады β-адренорецепторов (например, снижение ЧСС, депрессия).

Системные бета-адреноблокаторы могут усиливать действие гипогликемических препаратов.

Системные бета-адреноблокаторы могут усилить выраженность артериальной гипертензии, являющейся эффектом отмены клонидина.

Имеются единичные данные о развитии мидриаза при совместном применении тимолола и адреналина.

Существует вероятность усиления, известных системных эффектов ингибирования карбоангидразы при комбинированном применении местных и системных ингибиторов карбоангидразы.

Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения р-гликопротеином in vitro. Таким образом, ингибиторы (в т.ч. верапамил, циклоспорин, хинидин, кларитромицин, эритромицин и др.) или индукторы (в т.ч. рифампицин, рифабутин, некоторые противосудорожные средства.) этого метаболического пути могут повышать или снижать, соответственно, концентрацию позаконазола в плазме.

Эфавиренз (400 мг 1 раз/сут) уменьшает C_max и AUC позаконазола на 45% и 50% соответственно, в связи с чем следует избегать совместного применения этих препаратов.

Рифабутин (300 мг 1 раз/сут) уменьшает C_max и AUC позаконазола на 57% и 51 % соответственно. Позаконазол увеличивает C_max и AUC рифабутина на 31 % и 72% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина или сходных индукторов (например, рифампицина), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента. При совместном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и наличие побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией рифабутина (например, увеита).

Фенитоин (200 мг 1 раз/сут) уменьшает C_max и AUC позаконазола на 41 % и 50% соответственно. Следует избегать совместного применения позаконазола и фенитоина или сходных индукторов (например, карбамазепина, фенобарбитала, примидона), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента.

Возможно уменьшение C_max и AUC позаконазола на 39%, при одновременном применении позаконазола с циметидином (400 мг 2 раза/сут). Это обусловлено уменьшением абсорбции, вероятно в связи со снижению кислотности желудочного сока. Влияние других антагонистов Н₂-рецепторов или ингибиторов протонной помпы, способных снижать кислотность желудочного сока в течение нескольких часов, на концентрацию позаконазола в плазме не изучено, однако из-за вероятного снижения биодоступности позаконазола следует, по возможности, избегать его совместного применения с этими препаратами.

Позаконазол является ингибитором CYP3A4 и, если пациент уже принимает препараты, метаболизирующиеся при участии этого изофермента, то позаконазол следует применять только в том случае, когда преимущества совместной терапии не превышают риска для данного пациента.

Введение позаконазола в дозе 200 мг 1 раз/сут повышает содержание мидазолама - субстрата CYP3A4 - на 83% после его в/в введения. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении позаконазола и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, вводимых в/в, при этом может потребоваться снижение дозы последних. Влияние позаконазола на концентрацию субстратов CYP3A4 в плазме при их пероральном введении не изучено, но можно ожидать, что оно будет намного более выражено, чем при в/в введении субстратов. Если позаконазол применяют с пероральными субстратами CYP3A4, которые при повышении концентрации в плазме могут вызывать серьезные нежелательные явления, то следует тщательно контролировать их концентрации в крови и отслеживать возможное развитие нежелательных явлений, при необходимости, снижая их дозы.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4.

Совместное применение терфенадина, астемизола, цизаприда, пимозида, галофантрина или хинидина с позаконазолом противопоказано, т.к. может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме, с последующим удлинением интервала QT и, в редких случаях, развитием желудочковой аритмии типа "пируэт".

Позаконазол может существенно повышать концентрацию в крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатин ловастатин и аторвастатин), которые метаболизируются изоферментом CYP3A4. Во время лечения позаконазолом прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы должен быть прекращен, поскольку повышение концентрации этих веществ в крови ассоциируется с развитием рабдомиолиза.

При совместном применении с позаконазолом рекомендуется часто контролировать наличие побочных и токсических реакций, связанных с действием блокаторов кальциевых каналов (например, дилтиазем, верапамил, нифедипин, низолдипин), и, при необходимости, корректировать дозу этих препаратов,

Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, можно ожидать, что позаконазол повышает их концентрации в крови. У здоровых добровольцев применение позаконазола (400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней) повышает C_max и AUC атазанавира (300 мг 1 раз/сут в течение 7 дней) в среднем в 2.6 раза и в 3.7 раза соответственно. Применение позаконазола у здоровых добровольцев (400 мг 2 раза/сут в течение 7 дней) повышает C_max и AUC атазанавира в меньшей степени при совместном назначении с ритонавиром (300 мг атазанавира и 100 мг ритонавира 1 раз/сут в течение 7 дней) - в среднем в 1.5 раза и в 2.5 раза соответственно. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы являются субстратами изофермента СYРЗА4. Можно ожидать, что позаконазол увеличивает их концентрации. Пациенты, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов спорыньи (эрготамина и дигидроэрготамина), что может привести к отравлению - эрготизму (совместное применение противопоказано).

Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина), что может вызвать нейротоксические реакции (следует избегать совместного применения). При необходимости совместного применения этих препаратов рекомендуется корректировать дозу алкалоида барвинка.

У пациентов, перенесших пересадку сердца и принимающих стабильную дозу циклоспорина, позаконазол повышает концентрацию циклоспорина в крови, что требует снижения дозы. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития серьезных побочных эффектов, вызванных повышением концентрации циклоспорина в крови, включая нефротоксические реакции и один случай развития фатальной лейкоэнцефалопатии. Рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, адаптируя, при необходимости, дозу циклоспорина.

Позаконазол повышает C_max и AUC такролимуса (разовая доза - 0.05 мг/кг массы тела) на 121% и 358% соответственно. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, потребовавшие госпитализации и/или прекращения приема позаконазола. При назначении позаконазола пациентам, принимающим такролимус, дозу последнего следует уменьшить (например, до 1/3 от текущей дозы). После начала совместного применения препаратов и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать его дозу.

У здоровых добровольцев применение позаконазола (400 мг 2 раза/сут в течение 16 дней) повышает C_max и AUC сиролимуса (2 мг 1 раз/сут) в среднем в 6.7 раза и 8.9 раз соответственно.

При одновременном назначении с сиролимусом, доза последнего должна быть уменьшена (например, до 1/10 от принимаемой дозы). При этом необходимо часто мониторировать концентрацию сиролимуса в крови. Рекомендуется контролировать уровень сиролимуса в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, корректируя, при необходимости, дозу сиролимуса.

Клинические исследования показали отсутствие клинически значимого взаимодействия зидовудина, ламивудина, ритонавира и индинавира с позаконазолом, в связи с чем при совместном применении коррекции их режима дозирования не требуется.

Известно, что введение азолов сопровождается повышением содержания дигоксина. Поэтому позаконазол может также повышать концентрацию дигоксина в крови, в связи с чем, следует контролировать его уровень при совместном введении с позаконазолом и по окончании сочетанной терапии.

У некоторых здоровых добровольцев при совместном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и позаконазол.

При исследовании комбинаций позаконазола с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не было или почти не было выявлено антагонизма противогрибковых препаратов, в некоторых случаях отмечали аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.