Дорзопт Плюс и Прогинова

Повышенное внутриглазное давление при открытоугольной глаукоме и псевдоэксфолиативной глаукоме при недостаточной эффективности монотерапии.

Приливы, повышенное потоотделение, нарушения сна, депрессия, нервозность, раздражительность, головные боли, головокружения при прекращении менструации в период климакса, после оперативного удаления яичников или их облучения; гиперестезия мочевого пузыря, дегенеративные изменения кожи и слизистой оболочки, остеопороз в климактерическом периоде.

Применяют преимущественно в составе комбинированных препаратов.

Для местного применения. Закапывать по 1 капле в конъюнктивальный мешок глаза (или обоих глаз) 2 раза/сут.

В случае если препарат, содержащий данную комбинацию, назначается в качестве замены другого офтальмологического препарата для лечения глаукомы, последний необходимо отменить за 1 день до начала терапии препаратом, содержащим данную комбинацию.

В случае совместного применения с другими местными офтальмологическими препаратами введение препарата, содержащего данную комбинацию, следует проводить с интервалом 10 мин.

При носослезной окклюзии (закрывании век) на 2 мин после закапывания препарата, содержащего данную комбинацию, происходит снижение его системной абсорбции, что может привести к усилению местного действия.

Длительность лечения устанавливает врач в зависимости от клинического состояния пациента.

Внутрь. Рекомендуемая суточная доза составляет 1-2 мг. Схема лечения зависит от показаний.

Гиперреактивность дыхательных путей; бронхиальная астма (в т.ч. в анамнезе); тяжелая ХОБЛ; синусовая брадикардия; СССУ; синоатриальная блокада; AV-блокада II-III степени; тяжелая сердечная недостаточность; кардиогенный шок; почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин); гиперхлоремический ацидоз; дистрофические процессы в роговице; беременность; лактация (грудное вскармливание); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства.

С осторожностью

Сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, включая сердечную недостаточность, AV-блокаду I степени; ХОБЛ легкой и средней степени тяжести; тяжелые нарушения периферического кровообращения (тяжелые формы болезни Рейно или синдрома Рейно); печеночная недостаточность; сахарный диабет; уролитиаз (в т.ч. в анамнезе); гипертиреоз; нарушения со стороны роговицы; пациенты пожилого возраста.

Повышенная чувствительность к эстрадиола валерату; беременность, период грудного вскармливания; диагностированный рак молочной железы (РМЖ) - в анамнезе или подозреваемый, диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые опухоли (например, рак эндометрия), нелеченая гиперплазия эндометрия; наличие венозного тромбоза или тромбоэмболии (ВТЭ) в настоящее время или в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), наличие факторов высокого риска развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий, диагностированная врожденная или приобретенная предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам (например, дефицит протеина С, протеина S, антитромбина III), артериальный тромбоз или тромбоэмболия (АТЭ), в т.ч. инфаркт миокарда, инсульт, цереброваскулярные нарушения или продромальные состояния (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, стенокардия); острые заболевания печени или заболевания печени тяжелой степени в анамнезе (если показатели функции печени не нормализовались), выраженная гипертриглицеридемия, порфирия; детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью

Лейомиома (фибромиома матки) или эндометриоз; факторы риска развития тромбозов и тромбоэмболий; факторы риска эстрогензависимых опухолей, в т.ч. наличие в семейном анамнезе РМЖ у родственников первой линии (мать, сестры); артериальная гипертензия; доброкачественные опухоли печени (например, аденома печени); сахарный диабет с диабетической ангиопатией или без нее; гипертриглицеридемия в анамнезе; желчекаменная болезнь; холестатическая желтуха или холестатический зуд в анамнезе во время предшествующей беременности; врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора); наследственный ангионевротический отек; хроническая сердечная или почечная недостаточность; мигрень или сильная головная боль; системная красная волчанка; гиперплазия эндометрия в анамнезе; эпилепсия; бронхиальная астма; отосклероз.

При наличии (в т.ч. в анамнезе) вышеперечисленных заболеваний/состояний или факторов риска эстрадиола валерат следует применять под тщательным наблюдением врача.

Известны следующие возможные нежелательные реакции действующих компонентов комбинации.

Дорзоламид

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, астения/усталость, парестезии.

Со стороны органа зрения: воспаление века, слезотечение, раздражение и шелушение века, иридоциклит, точечный кератит, транзиторная миопия (проходящая после отмены препарата).

Аллергические реакции: ангионевротический отек, бронхоспазм, крапивница, зуд, сыпь.

Со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение.

Тимолол (местное применение)

Нарушения психики: депрессия.

Со стороны иммунной системы: анафилаксия, ангионевротический отек, крапивница, локальная или генерализованная сыпь.

Со стороны нервной системы: звон в ушах, парестезии, головная боль, астения, усталость, головокружение, бессонница, ночные кошмары, снижение памяти, нарастание симптомов миастении.

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм (преимущественно у пациентов с предшествующей бронхообструктивной патологией), кашель, боль в груди.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, блефарит, кератит, снижение чувствительности роговицы, синдром сухого глаза; расстройства зрения, включающие изменения преломляющей способности глаза (в ряде случаев из-за отмены миотиков), диплопия, птоз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия, остановка сердца, снижение АД, обморок, синдром Рейно, снижение температуры рук и ног.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, диспепсия, сухость во рту, раздражение глотки, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, псориазоподобная сыпь или обострение псориаза.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: хромота, системная красная волчанка.

Со стороны половой системы: снижение либидо, болезнь Пейрони.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: отеки.

В пострегистрационный период при применении комбинации дорзоламид+тимолол отмечались следующие нежелательные реакции: одышка, дыхательная недостаточность, брадикардия, AV-блокада, отслойка хориоидальной оболочки глаза, тошнота, контактный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Зарегистрированы случаи отека и необратимого разрушения роговицы у пациентов с хроническими дефектами роговицы и/или перенесших внутриглазную хирургическую операцию.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая полипы и кисты): рак молочной железы, рак эндометрия.

Со стороны органа зрения: нарушения зрения, непереносимость контактных линз.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, обострение наследственного ангионевротического отека.

Со стороны обмена веществ: увеличение или снижение массы тела, нарушение толерантности к углеводам, повышенный аппетит, порфирия.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, инсульт, мигрень, хорея.

Со стороны психики: снижение настроения, симптомы депрессии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: учащенное сердцебиение, повышение АД, тромбофлебит, венозная тромбоэмболия, инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в животе, рвота, вздутие живота, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: заболевания желчного пузыря, в т.ч. холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, зуд, узловатая эритема, экзема, крапивница, выпадение волос, гирсутизм, акне, полиморфная эритема, геморрагическая сыпь, хлоазма.

Со стороны костно-мышечной системы: мышечные судороги, боль в нижних конечностях.

Со стороны половой системы и молочной железы: гиперплазия эндометрия, меноррагия, аномальные кровотечения, дисменорея, изменение характера выделений из влагалища, симптомокомплекс предменструального синдрома (ПМС), увеличение размера миомы матки, кандидозный вагинит; чувство напряжения, боль в молочных железах, выделения из молочных желез, увеличение молочных желез; снижение или увеличение либидо.

Общие реакции: периферические отеки, повышенная утомляемость, носовое кровотечение.

Комбинированное противоглаукомное средство.

Дорзоламид - селективный ингибитор карбоангидразы II типа. Ингибирование карбоангидразы цилиарного тела приводит к снижению секреции внутриглазной жидкости, предположительно за счет уменьшения образования ионов гидрокарбоната, что в свою очередь приводит к замедлению транспорта натрия и внутриглазной жидкости.

Тимолол - неселективный бета-адреноблокатор. Хотя точный механизм действия тимолола в снижении внутриглазного давления до сих пор не установлен, ряд исследований показали преимущественное снижение образования внутриглазной жидкости, а также незначительное усиление ее оттока.

Совместное действие этих веществ в составе комбинированного лекарственного средства приводит к более выраженному снижению внутриглазного давления.

Снижение внутриглазного давления наступает через 20 мин после инстилляции, достигает максимума через 2 ч и продолжается не менее 24 ч.

Эстроген, средство для заместительной терапии. Эстрадиола валерат оказывает специфическое эстрогенное действие: вызывает пролиферацию эндометрия, стимулирует развитие матки и вторичных женских половых признаков при их недоразвитии, смягчает и устраняет общие расстройства, возникающие в организме женщины на почве недостаточной функции половых желез в климактерическом периоде или после гинекологических операций.

Эстрадиола валерат поддерживает баланс между остеобластами и остеокластами, снижает резорбцию костной ткани и способствует ее образованию.

Дорзоламид проникает внутрь глаза преимущественно через роговицу (в меньшей степени через склеру или лимб). При местном применении дорзоламид проникает в системный кровоток. При длительном применении дорзоламид накапливается в эритроцитах в результате селективного связывания с карбоангидразой II типа, поддерживая чрезвычайно низкие концентрации свободного препарата в плазме. Связывание с белками плазмы - около 33%.

В результате метаболизма трансформируется в N-дезэтилированный метаболит, менее активный в отношении карбоангидразы II, но способный блокировать карбоангидразу I типа. Метаболит также накапливается в эритроцитах, где связывается главным образом с карбоангидразой I типа. Выводится почками в неизмененном виде и в виде метаболитов. После прекращения применения препарата дорзоламид нелинейно вымывается из эритроцитов, что сначала приводит к быстрому снижению его концентрации, затем выведение замедляется. T_1/2 составляет около 4 мес.

При приеме дорзоламида внутрь с целью моделирования максимального системного воздействия во время его местного применения, равновесного состояния удалось достичь через 13 недель. При этом в плазме крови практически не было обнаружено свободного дорзоламида или его метаболитов. Ингибирование карбоангидразы эритроцитов было недостаточным для того, чтобы достичь фармакологического действия на функцию почек и дыхания. Схожие фармакологические результаты наблюдались при длительном местном применении дорзоламида. Тем не менее, у некоторых пожилых пациентов с почечной недостаточностью (КК 30-60 мл/мин) были выявлены более высокие концентрации метаболита в эритроцитах, однако это не имело клинического значения.

При местном применении тимолол проникает в системный кровоток. Концентрация тимолола в плазме изучалась у 6 пациентов при местном применении тимолола в форме глазных капель 0.5% 2 раза/сут. Средняя C_max после применения утром составила 0.46 нг/мл, после применения днем - 0.35 нг/мл.

После приема внутрь эстрадиола валерат быстро и полностью всасывается из ЖКТ. C_max эстрадиола в плазме крови достигаются через 0.5 - 3 ч. Абсолютная биодоступность эстрадиола составляет 3-5% от пероральной дозы эстрадиола валерата. Связывание с белками плазмы составляет 50%. Быстро метаболизируется в печени с образованием эстриола и эстрона. Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень и в некоторой степени - энтерогепатической рециркуляции. Эстрадиол и его метаболиты выводятся через почки (в основном в виде сульфатов, глюкуронидов) и через кишечник в соотношении 9:1. В течение 5 дней выводится 78-96% принятой дозы. T_1/2 составляет около 27 ч.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет.

Компоненты комбинированного лекарственного средства могут проникать в системный кровоток. Поскольку тимолол является бета-адреноблокатором, нежелательные реакции, развивающиеся при системном применении бета-адреноблокаторов, могут отмечаться при местном применении данной комбинации.

Перед началом применения необходимо обеспечить адекватный контроль состояния сердечно-сосудистой системы.

Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая сердечную недостаточность, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков ухудшения этих заболеваний (контроль ЧСС и АД).

Зарегистрированы сообщения о случаях сердечной недостаточности с летальным исходом на фоне применения тимолола в виде глазных капель.

При появлении первых признаков или симптомов сердечной недостаточности применение данного лекарственного средства необходимо прекратить.

Пациентам с блокадой сердца I степени следует назначать бета-адреноблокаторы с осторожностью вследствие их способности замедлять проведение импульса.

Зарегистрированы сообщения о случаях бронхоспазма с летальным исходом у пациентов с бронхиальной астмой на фоне применения тимолола в виде глазных капель.

У пациентов с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести т применять с осторожностью и только в случае, если предполагаемая польза от лечения превышает потенциальный риск.

Препарат необходимо применять с осторожностью у пациентов с тяжелыми нарушениями периферического кровообращения (тяжелые формы болезни или синдрома Рейно).

С осторожностью применять у пациентов со спонтанной гипогликемией или у пациентов с сахарным диабетом (особенно с лабильным течением) на фоне применения инсулина или пероральных гипогликемических препаратов, поскольку бета-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Бета-адреноблокаторы могут маскировать некоторые клинические признаки гипертиреоза (например, тахикардию). При подозрении на развитие гипертиреоза пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо избегать резкой отмены бета-адреноблокаторов из-за риска развития тиреотоксического криза.

Дорзоламид является сульфаниламидом. Нежелательные реакции, выявленные при системном применении сульфаниламидов, могут отмечаться при местном применении (синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз). При появлении признаков серьезных реакций гиперчувствительности применения лекарственного средства необходимо прекратить.

При лечении бета-адреноблокаторами пациентов с атопией или тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе возможно усиление ответа при повторном контакте с этими аллергенами. В этой группе пациентов применение эпинефрина в стандартной терапевтической дозе для купирования аллергических реакций может оказаться неэффективным.

При применении у пациентов, принимающих системные бета-адреноблокаторы, необходимо учитывать возможное взаимное усиление фармакологического действия препаратов как в отношении известных системных эффектов бета-адреноблокаторов, так и в отношении снижения внутриглазного давления. Совместное применение с другими бета-адреноблокаторами не рекомендуется.

При необходимости отмены местного применения тимолола, как и в случае отмены системных бета-адреноблокаторов, прекращение терапии у пациентов с ИБС необходимо проводить постепенно.

Применяемые в офтальмологии бета-адреноблокаторы могут вызвать сухость слизистой глаза. У пациентов с нарушениями со стороны роговицы препарат следует применять с осторожностью. У пациентов с низким количеством эндотелиальных клеток имеется повышенный риск развития отека роговицы.

Применение системных ингибиторов карбоангидразы может приводить к нарушению кислотно-щелочного равновесия и сопровождаться уролитиазом, особенно у пациентов с мочекаменной болезнью в анамнезе.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период применения необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Эстрадиола валерат применяют преимущественно в составе комбинированных препаратов.

ЗГТ с целью лечения симптомов дефицита эстрогенов в постменопаузе необходимо проводить только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни женщины. Не менее 1 раза в год следует проводить тщательную оценку соотношения пользы-риска терапии ЗГТ.

Имеются ограниченные данные в отношении рисков, связанных с ЗГТ при лечении преждевременной менопаузы. Ввиду низкого уровня абсолютного риска у молодых женщин соотношение польза-риск у них может быть более благоприятным, чем для женщин более старшего возраста.

Перед началом или возобновлением ЗГТ после ее прерывания необходимо собрать подробный индивидуальный и семейный анамнез, провести общий и гинекологический осмотр (включая обследование молочных желез и органов малого таза). В период терапии рекомендуется проводить периодические медицинские осмотры, частота и характер которых определяется индивидуально.

Терапию эстрадиола валератом следует немедленно прекратить при возникновении следующих состояний: желтуха или ухудшение функции печени, значительное повышение АД, возникновение головной боли по типу мигрени, при наступлении беременности.

У женщин с сохраненной маткой риск возникновения гиперплазии и рака эндометрия повышается при ЗГТ в виде монотерапии эстрогеном в течение длительного времени.

В течение первых месяцев применения эстрадиола валерата возможны кровянистые выделения или "прорывное" кровотечение. При появлении кровянистых выделений/кровотечений из влагалища через несколько месяцев после начала приема эстрадиола валерата или их сохранении после прекращения ЗГТ необходимо проведение соответствующего обследования для исключения злокачественных новообразований эндометрия (включая биопсию эндометрия). Пациентка должна быть информирована о необходимости сообщить лечащему врачу в случае появления или продолжающегося кровотечения из половых путей.

Стимуляция эстрогеном может привести к предраковой или злокачественной трансформации в остаточных очагах эндометриоза. В связи с чем, при наличии диагностированных остаточных очагов эндометриоза у женщин с гистерэктомией по поводу эндометриоза требуется добавление прогестагена при ЗГТ в виде монотерапии эстрогеном.

При проведении ЗГТ увеличивается риск РМЖ у женщин, получающих комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном, а также, возможно, получающих ЗГТ только эстрогеном. Риск развития РМЖ зависит от длительности ЗГТ.

Применение половых гормонов может повлиять на результаты определенных лабораторных исследований, включая показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрацию белков (носителей) в плазме крови, например, фракции ГСПГ, и фракции липидов/липопротеинов, параметры коагуляции и фибринолиза, показатели метаболизма глюкозы.

Существует возможность усиления гипотензивного эффекта и/или развития выраженной брадикардии при совместном применении офтальмологического раствора тимолола и блокаторов медленных кальциевых каналов, симпатолитиков, бета-адреноблокаторов, антиаритмических средств (включая амиодарон), сердечных гликозидов, парасимпатомиметиков, опиоидных анальгетиков и ингибиторов МАО.

При совместном применении тимолола и ингибиторов изофермента CYP2D6 (например, хинидин или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) сообщалось о потенцированном эффекте системной блокады β-адренорецепторов (например, снижение ЧСС, депрессия).

Системные бета-адреноблокаторы могут усиливать действие гипогликемических препаратов.

Системные бета-адреноблокаторы могут усилить выраженность артериальной гипертензии, являющейся эффектом отмены клонидина.

Имеются единичные данные о развитии мидриаза при совместном применении тимолола и адреналина.

Существует вероятность усиления, известных системных эффектов ингибирования карбоангидразы при комбинированном применении местных и системных ингибиторов карбоангидразы.

Метаболизм эстрогенов (и прогестагенов) может увеличиваться при одновременном применении лекарственных средств, индуцирующих микросомальные ферменты печени (в частности, изоферменты системы цитохрома Р450), такими как противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), антибактериальные и противовирусные препараты (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) и, возможно, также фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин. топирамат и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).

Повышенный метаболизм эстрогенов (и прогестагенов) может привести к снижению их клинического эффекта и изменению профиля маточных кровотечений.

Индукция микросомальных ферментов печени может наблюдаться уже через несколько дней совместного применения, максимальная индукция ферментов обычно наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения совместного применения препарата-индуктора и эстрогена (и прогестагена) индукция микросомальных ферментов печени может сохраняться еще в течение 4 недель.

При совместном применении с половыми гормонами многие ингибиторы протеазы ВИЧ или вируса гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут как увеличивать, так и уменьшать концентрацию эстрогена или прогестагена в плазме крови.

Сильные и умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые препараты (например, флуконазол, итраконазол, кетоконазол, вориконазол), верапамил, макролиды (например, кларитромицин, эритромицин), дилтиазем, а также грейпфрутовый сок может повысить концентрации в плазме крови прогестагена или эстрогена, или обоих гормонов.