Дорипрекс и Мерексид

• внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с ИВЛ;
• осложненные интраабдоминальные инфекции;
• осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложненный и неосложненный пиелонефрит, в т.ч. с сопутствующей бактериемией.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами, в т.ч. при полимикробных инфекциях (в качестве монотерапии или комбинации с другими антибактериальными, противовирусными и противогрибковыми лекарственными средствами):

• инфекции нижних дыхательных путей (в т.ч. пневмонии, включая госпитальную);
• инфекции мочевыводящих путей (в т.ч. пиелонефрит, пиелит);
• инфекции кожи и мягких тканей (в т.ч. рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы);
• интраабдоминальные инфекции (осложненный аппендицит, перитонит, пельвиоперитонит);
• септицемия;
• инфекции органов малого таза (в т.ч. эндометрит);
• бактериальный менингит;
• подозрение на бактериальную инфекцию у взрослых с фебрильной нейтропенией (эмпирическое лечение в виде монотерапии или в комбинации с противовирусными или противогрибковыми средствами).

Препарат вводят в/в.

Рекомендуемый способ применения и дозы дорипенема для взрослых:

*для лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией рекомендуются инфузии в течение 1 ч. При наличии риска инфицирования менее чувствительными микроорганизмами рекомендуются инфузии в течение 4 ч.

**длительность терапии включает возможный переход на соответствующую пероральную терапию после, как минимум, 3-дневной парентеральной терапии, вызвавшей клиническое улучшение (при переходе на пероральную терапию можно назначать фторхинолоны, пенициллины широкого спектра действия в комбинации с клавулановой кислотой, а также антибиотики любой фармакотерапевтической группы).

¹ у пациентов с сопутствующей бактериемией длительность терапии может достигать 14 дней.

У пациентов с нарушениями функции почек при КК >50 мл/мин коррекции дозы не требуется. У пациентов с умеренным нарушением функции почек (КК от ≥30 до ≤50 мл/мин) препарат вводят в дозе 250 мг каждые 8 ч. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК от >10 до <30 мл/мин) препарат вводят в дозе 250 мг каждые 12 ч.

Дорипенем удаляется из крови при гемодиализе; в настоящее время нет достаточной информации для формулирования рекомендаций для пациентов, находящихся на диализе.

У пациентов пожилого возраста, функция почек которых соответствует их возрасту, коррекции дозы не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью нет необходимости в коррекции дозы.

Правила приготовления и введения раствора

Для приготовления раствора для инфузий, содержащего 500 мг дорипенема, порошок дорипенема растворяют в 10 мл стерильной воды д/и или 0.9% раствора хлорида натрия (физиологический раствор). Визуально проверяют суспензию на наличие в ней механических включений (данная готовая суспензия не используется для прямого введения). Готовую суспензию при помощи шприцевой инъекции и добавляют в инфузионный пакет, содержащий 100 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы, и аккуратно перемешивают до полного растворения.

Для приготовления раствора для инфузий, содержащего 250 мг дорипенема, для пациентов с умеренным или тяжелым нарушениями функции почек, порошок дорипенема растворяют в 10 мл стерильной воды д/и или 0.9% раствора хлорида натрия (физиологический раствор). Визуально проверяют суспензию на наличие в ней механических включений (данная готовая суспензия не используется для прямого введения). Готовую суспензию добавляют в инфузионный пакет шприцевой инъекцией, содержащий 100 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы, и аккуратно перемешивают до полного растворения. Отбирают 55 мл раствора из инфузионного пакета и выбрасывают (в оставшемся объеме раствора содержится 250 мг дорипенема).

Инфузионные растворы препарата Дорипрекс варьируют от прозрачного и бесцветного до прозрачного и слегка желтоватого раствора. Возможные различия в цветности раствора не влияют на качество продукта. Инфузионный раствор перед введением визуально проверяют на отсутствие механических включений и при обнаружении последних отбраковывают.

Внутривенно.

В/в болюсно: в разведении стерильной водой для инъекций 10 мл на 500 мг, 15 мг на 1000 мг в течение не менее 5 мин.

В/в инфузионно: в течение 15-30 мин, в разведении до 50-200 мл совместимой инфузионной жидкостью.

Меропенем совместим со следующими жидкостями: 0.9% раствор натрия хлорида; 5-10% раствор декстрозы (глюкозы); 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.02% раствором натрия гидрокарбоната; 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.225% раствором натрия хлорида; 5% раствор декстрозы (глюкозы) с 0.15% раствором калия хлорида; 2.5 и 10% раствор маннитола.

Меропенем не должен смешиваться или добавляться к другим лекарственным препаратам. Доза и длительность терапии устанавливаются в зависимости от тяжести инфекции и состояния пациента.

Рекомендуются следующие дозы:

Взрослые:

При пневмонии, инфекциях мочевыводящих путей, инфекциях органов малого таза, инфекциях кожи и мягких тканей - в/в по 500 мг каждые 8 ч.

При госпитальной пневмонии, перитоните, септицемии, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с нейтропенией - в/в по 1000 мг 3 раза/сут.

При менингите - по 2000 мг каждые 8 ч.

При нарушении функции почек дозу корректируют в зависимости от клиренса креатинина:

Меропенем выводится при гемодиализе. Для восстановления эффективной плазменной концентрации по завершении процедуры гемодиализа необходимо вводить рекомендованную для соответствующей патологии разовую дозу меропенема.

Дети:

• в возрасте от 3 мес до 12 лет (или с массой тела менее 50 кг) разовая доза для в/в введения - 10-20 мг/кг 3 раза/сут;
• детям с массой тела более 50 кг применяют дозы для взрослых;
• при менингите - 40 мг/кг каждые 8 ч.

Опыт применения у детей с нарушениями функции почек отсутствует.

• возраст до 18 лет;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата;
• повышенная чувствительность к другим препаратам группы карбапенемов, а также к бета-лактамным антибиотикам.

• детский возраст до 3 месяцев (отсутствуют данные об эффективности и переносимости);
• повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.

С осторожностью:

• одновременное назначение с нефротоксичными препаратами;
• пациентам с колитами.

Самыми частыми нежелательными эффектами были головная боль (10%), диарея (9%) и тошнота (8%).

Определение частоты нежелательных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (≥1/100 000, <1/10 000).

Со стороны ЦНС: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - флебит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диарея, повышение активности печеночных ферментов; иногда - колит, вызванный Clostridium difficile.

Дерматологические реакции: часто - зуд, сыпь.

Аллергические реакции: иногда - анафилактический шок.

Прочие: часто - кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз.

В период пострегистрационного применения

Со стороны системы кроветворения: иногда - нейтропения, тромбоцитопения.

Аллергические реакции: очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Невозможно установить относительную частоту этих реакций в связи с тем, что врачи при сообщении о данных побочных эффектах не указывали число пациентов, получавших дорипенем.

Аллергические реакции: кожная сыпь (в т.ч. эритематозные высыпания), зуд кожи, мультиформная экссудативная эритема, злокачественная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), крапивница, ангионевротический отек, анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, парестезии, ажитация, нарушение сознания, эпилептиформные припадки, судороги.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, отеки, нарушение функции почек (гиперкреатининемия, повышение концентрации мочевины в плазме), гематурия.

Со стороны пищеварительной системы: боли в эпигастральной области, тошнота, рвота, диарея, запор, анорексия, желтуха, кандидоз слизистой оболочки полости рта, псевдомембранозный колит.

Лабораторные показатели: тромбоцитоз, эозинофилия, тромбоцитопения, снижение гемоглобина, гематокрита, лейкопения, укорочение протромбинового и частичного тромбопластинового времени, лейкоцитоз, гипокалиемия; гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, ACT, ЩФ, ЛДГ.

Местные реакции: воспаление, флебит, тромбофлебит, болезненность в месте введения.

Прочие: положительная прямая или непрямая пробы Кумбса, анемия, гиперволемия, вагинальный кандидоз.

Причинно-следственная связь с приемом меропенема не установлена: обморок, галлюцинации, депрессия, тревожность, повышенная возбудимость, бессонница, холестатический гепатит, сердечная недостаточность, остановка сердца, тахикардия, брадикардия, инфаркт миокарда, снижение или повышение АД, тромбоэмболия легочной артерии, одышка.

Синтетический антибиотик из группы карбапенемов широкого спектра действия, близкий по структуре к другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем in vitro активен в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2-4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa.

Дорипенем оказывает бактерицидное действие за счет нарушения биосинтеза клеточной стенки бактерий. Он инактивирует большое число важных пенициллин-связывающих белков (ПСБ), что приводит к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ Staphylococcus aureus. В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, который участвует в поддержании формы бактериальной клетки.

Опыты in vitro показали, что дорипенем уменьшает активность других антибиотиков незначительно, другие антибиотики не уменьшают активность дорипенема. Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.

Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают инактивацию препарата мутантными или приобретенными (ПСБ) ферментами, гидролизующими карбапенемы, снижение проницаемости наружной мембраны и активный выброс дорипенема из бактериальных клеток. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, которые продуцируют грамположительные и грамотрицательными бактерии; исключение составляют относительно редкие β-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем.

Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать в разных географических регионах и в разное время, поэтому очень важно наличие информации о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случаях необходимости следует обратиться за консультацией к микробиологам, если структура местной резистентности такова, что целесообразность применения конкретного препарата, по крайней мере, при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.

Препарат активен в отношении аэробных грамположительных бактерий: Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus haemolyticus (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, резистентные к пенициллину или цефтриаксону), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину); аэробных грамотрицательных бактерий: Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, или резистентные к ампициллину штаммы, которые не вырабатывают β-лактамазы), Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксацину и штаммы, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра), Klebsiella pneumonia* (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa* (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Salmonella spp., Serratia marcescens (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Shigella spp.; анаэробных бактерий: Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wadsworthia, Clostridium spp., Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Porphyromonas spp., Prevotella spp., Suterella wadsworthia.

К препарату устойчивы аэробные грамположительные бактерии: стафилококки, резистентные к метициллину, Enterococcus faecium; аэробные грамотрицательные бактерии: Stenotrophomonas maltophila; приобретенную резистентность могут иметь и Burkholderia cepacia.

*виды, в отношении которых дорипенем был активен в клинических исследованиях.

Антибиотик класса карбапенемов для парентерального применения. Устойчив к дегидропептидазе-1 (ДГП-1), не требует дополнительного введения ингибитора ДГП-1. Действует бактерицидно (подавляет синтез клеточной стенки бактерий), легко проникает через клеточную стенку бактерий, устойчив к действию большинства бета-лактамаз, обладает высоким аффинитетом к белкам, связывающим пенициллин. Минимальная бактерицидная концентрация (МБК) и минимальная ингибирующая концентрация (МИК) практически не различаются. Взаимодействует с рецепторами - специфическими пенициллинсвязывающими белками на поверхности цитоплазматической мембраны, тормозит синтез пептидогликанового слоя клеточной стенки (вследствие структурного сходства), подавляет транспептидазу, способствует высвобождению аутолитических ферментов клеточной стенки, что в итоге вызывает ее повреждение и гибель бактерий. Тесты in vitro показывают синергидное действие меропенема с различными антибиотиками. Тесты in vitro и in vivo показывают пост-антибиотический эффект меропенема.

Спектр антибактериальной активности меропенема включает в себя большинство клинически значимых грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных штаммов бактерий.

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis (включая ванкомицин-устойчивые штаммы), Staphylococcus aureus (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие (метициллин-чувствительные)); Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (только пенициллин-чувствительные); Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. группы viridans.

Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli, Haemophilus influenzae (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллнназопродуцирующие), Klebsiella pneumoniae, Neisseria meningitidis, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis.

Анаэробные бактерии: Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Peptostreptococcus spp.

Меропенем эффективен in vitro в отношении нижеуказанных микроорганизмов:

Грамположительные аэробы: Staphylococcus epidermidis (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллнназопродуцирующие (метициллин-чувствительные)).

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Campylobacter jejuni, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Haemophilus influenzae (ампициллин-устойчивые, пенициллиназонепродуцирующие штаммы), Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis (пенициллиназонепродуцирующие и пенициллиназопродуцирующие), Morganella morganii, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia enterocolitica.

Анаэробные бактерии: Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides urealyticus, Bacteroides vulgatus. Clostridium difficile, Clostridium perfringens, Eubacterium lentum, Fusobacterium spp., Prevotella bivia, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Porphyromonas asaccharolytica, Propionibacterium acnes.

Распределение

C_max и AUC изменяются линейно в диапазоне доз от 500 мг до 1 г при в/в инфузии в течение 1 или 4 ч. Средние концентрации в плазме (мг/л) дорипенема после одной 1-часовой и 4-часовой в/в инфузии 500 мг и одной 4-часовой инфузии 1 г показаны ниже в таблице.

Средние концентрации дорипенема в плазме после введения одной дозы:

У пациентов с нормальной функцией почек не обнаружено признаков кумуляции дорипенема после многократных в/в инфузий 500 мг или 1 г каждые 8 ч на протяжении 7 – 10 дней.

Связывание дорипенема с белками плазмы в среднем составляет 8.1% и не зависит от его концентрации в плазме крови. V_d равен приблизительно 16.8 л, что близко к объему внеклеточной жидкости у человека (18.2 л). Дорипенем хорошо проникает в ткани матки, предстательной железы, желчного пузыря и мочу, а также ретроперитонеальную жидкость, достигая там концентраций, превышающих МИК.

Метаболизм

Активное вещество биотрансформируется в микробиологически неактивный метаболит преимущественно под действием дегидропептидазы-I.

In vitro наблюдался метаболизм дорипенема под действием изоферментов системы CYP450 и других ферментов, как в присутствии, так и в отсутствии НАДФ.

Выведение

Дорипенем выводится в основном почками в неизмененном виде. У здоровых молодых взрослых конечный T_1/2 дорипенема составляет около 1 ч, а клиренс из плазмы равен примерно 15.9 л/ч. Средний почечный клиренс составляет 10.3 л/ч. Величина этого показателя, наряду со значимым снижением элиминации дорипенема при его введении одновременно с пробенецидом свидетельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и почечной секреции. У здоровых молодых взрослых после однократного приема дорипенема в дозе 500 мг 71% дозы обнаружено в моче в виде неизмененного дорипенема и 15% - в виде метаболита с раскрытым циклом соответственно. После введения здоровым взрослым молодого возраста одной дозы (500 мг) радиоактивно меченного дорипенема в кале было обнаружено менее 1% общей радиоактивности.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

После введения дорипенема в дозе 500 мг однократно пациентам с нарушениями функции почек AUC увеличивается по сравнению с AUC у здоровых людей с нормальной функцией почек (КК ≥80 мл/мин):

Дозу дорипенема следует снижать у пациентов с умеренно выраженным и тяжелым нарушением функции почек.

В настоящее время нет данных о фармакокинетике дорипенема у пациентов с нарушениями функции печени. Дорипенем практически не подвергается метаболизму в печени, поэтому предполагается, что заболевания печени не оказывают влияния на его фармакокинетику.

По сравнению со взрослыми молодого возраста, у пациентов пожилого возраста AUC дорипенема была увеличена на 49%. Эти изменения объясняют главным образом возрастными изменениями КК. У пожилых пациентов с нормальной (для их возраста) функцией почек дозу дорипенема снижать не нужно.

У женщин AUC дорипенема была на 13% больше, чем у мужчин. Мужчинам и женщинам рекомендуется вводить одинаковые дозы дорипенема.

При применении данного препарата среди разнообразных расовых групп не наблюдалось значительного расхождения в клиренсе дорипенема, поэтому корректировать дозу не рекомендуется.

При в/в введении 250 мг в течение 30 мин C_max составляет около 11 мкг/мл, для дозы 500 мг около 23 мкг/мл, для дозы 1000 мг около 49 мкг/мл. Абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для C_max и AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») нет. При увеличении дозы с 250 мг до 2000 мг плазменный клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин. При в/в болюсном введении в течение 5 мин 500 мг C_max около 52 мкг/мл, 1000 мг - около 112 мкг/мл. Связь с белками плазмы - 2%.

Через 6 ч после в/в введения 500 мг концентрация меропенема в плазме крови снижается до значений 1 мкг/мл и менее.

При введении 500 мг каждые 8 ч и 1000 мг каждые 6 ч пациентам с нормальной функцией почек кумуляции меропенема в моче и плазме крови не наблюдается. У пациентов с нормальной функцией почек T_1/2 составляет примерно 1 ч.

Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в том числе в цереброспинальную жидкость больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, достаточных для обеспечения бактерицидного действия в отношении большинства бактерий. В незначительных количествах проникает в грудное молоко. Меропенем подвергается незначительному метаболизму в печени с образованием единственного неактивного метаболита.

Выводится почками - 70% в неизмененном виде в течение 12 ч. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения 500 мг.

У пациентов с почечной недостаточностью клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Таким пациентам требуется коррекция дозы. У пожилых пациентов снижение клиренса меропенема коррелирует со снижением КК, связанным с возрастом. T_1/2 - 1.5 ч. Выводится при гемодиализе. У пациентов с заболеваниями печени фармакокинетика меропенема не изменяется.

Исследования у детей показали, что фармакокинетика меропенема у детей и у взрослых сходная. T_1/2 меропенема у детей до 2 лет составляет приблизительно 1.5-2.3 ч, в диапазоне доз 10-40 мг/кг наблюдается линейная зависимость фармакокинетических параметров.

Данные, касающиеся применения дорипенема у небольшого числа беременных женщин, свидетельствуют о том, что препарат не оказывает негативного влияния на беременность, а также на здоровье плода и новорожденного. Необходима осторожность при лечении препаратом Дорипрекс беременных женщин.

При необходимости применения препарата Дорипрекс в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Применение препарата во время беременности возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Противопоказание: детский возраст до 3 месяцев (отсутствуют данные об эффективности и переносимости).

Опыта применения препарата у детей с нейтропенией, с первичным или вторичным иммунодефицитом нет.

У пациентов, получающих бета-лактамные антибиотики, могут возникать серьезные, иногда с летальным исходом, реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции). Перед началом лечения дорипенемом пациента необходимо подробно расспросить о том, были ли у него ранее реакции гиперчувствительности на другие карбапенемы или на бета-лактамные антибиотики. В случае возникновения реакции гиперчувствительности на дорипенем его необходимо сразу же отменить и провести соответствующее лечение. Серьезные реакции гиперчувствительности (анафилактический шок) требуют проведения неотложной терапии, включающей введение ГКС и прессорных аминов (адреналина), а также проведение других мер, включающих оксигенотерапию, в/в введение жидкостей, а также при необходимости - введение антигистаминных препаратов и поддержание проходимости дыхательных путей.

Псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, может возникать при лечении почти всеми антибактериальными препаратами и варьировать от легкого до угрожающего жизни. Именно поэтому необходимо помнить об этом осложнении, если у пациента, получающего дорипенем, возникает диарея.

Следует избегать длительного применения дорипенема для предотвращения избыточного размножения резистентных к нему микроорганизмов.

Перед применением препарата рекомендуется провести бактериологическое исследование. При этом необходимо отобрать соответствующие образцы для проведения бактериологического исследования с целью выделения возбудителей, их идентификации и определения их чувствительности к дорипенему. При отсутствии таких данных эмпирический выбор препаратов следует проводить на основании местных эпидемиологических данных и местной структуры чувствительности микроорганизмов.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Исследования по оценке влияния дорипенема на указанные функции не проводились. Предполагается, что дорипенем, скорее всего, не влияет на способности к вождению автомобиля и работе с механизмами.

Пациенты, имеющие в анамнезе гиперчувствительность к карбапенемам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут проявлять гиперчувствительность к меропенему.

Лечение больных с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем активности печеночных трансаминаз и концентрации билирубина.

В процессе лечения возможно развитие устойчивости возбудителей, в связи с чем, длительное лечение проводят под постоянным контролем распространения резистентных штаммов.

У лиц с жалобами со стороны ЖКТ, особенно у пациентов с колитами, необходимо учитывать возможность развития псевдомембранозного колита (токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками), первым симптомом которого может служить развитие диареи на фоне лечения.

При монотерапии известной или подозреваемой инфекции нижних дыхательных путей тяжелого течения, вызываемой Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя к меропенему.

Опыта применения препарата у детей с нейтропенией, с первичным или вторичным иммунодефицитом нет.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Пробенецид конкурирует с дорипенемом за секрецию почечными канальцами и снижает почечный клиренс дорипенема. Пробенецид увеличивает AUC дорипенема на 75% и T_1/2 из плазмы - на 53%. Поэтому не рекомендуется одновременно применять пробенeцид и Дорипекс .

Дорипенем не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р450, и поэтому, скорее всего, не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются данной ферментной системой. По результатам исследований in vitro, дорипенем не обладает способностью индуцировать активность ферментов.

У здоровых добровольцев дорипенем снижал концентрацию вальпроевой кислоты в плазме до субтерапевтического уровня (значение AUC уменьшалось на 63%), что также согласуется с результатами, полученными для других карбапенемов. Фармакокинетика дорипенема при этом не изменялась. При одновременном применении дорипенема и вальпроевой кислоты или вальпроата семинатрия следует проводить мониторинг концентрации последних и рассмотреть возможность назначения другого лечения.

Фармацевтическая совместимость

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением стерильной воды д/и, 0.9% раствора хлорида натрия для инъекций (физиологический раствор) или 5% раствора глюкозы.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, замедляют выведение и увеличивают концентрацию меропенема в плазме.

Меропенем может снижать концентрацию вальпроевой кислоты в плазме.

Случаев передозировки дорипенема не описано. В случае передозировки следует прекратить введение препарата и проводить симптоматическую терапию до полного выведения дорипенема почками. При этом следует контролировать клиническое состояние пациента.

Дорипенем удаляется из организма с помощью гемодиализа, однако в настоящее время не описано ни одного случая применения гемодиализа при передозировке дорипенема.

В случае передозировки, возможной преимущественно при лечении пациентов с нарушенной функцией почек, проводят симптоматическое лечение. Возможно проведение гемодиализа.